1.糖适平作用机制特点解析

人
巴西
13.4
美国
24.1
印度
63
4650亿 2011年糖尿病的
全球医疗花费
美元
中国 0
92.3
20
40
60
80
100
IDF，中国2型糖尿病防治指南（2013年版）
第5页
糖尿病流行病学：我国糖尿病患病率逐年提高，至 2008年已达到9.7%
12% 10%
8% 6% 4% 2% 0%
诊断标准
调查人数 年龄
0.122
现于30min左右，至2h分泌量已明 显降低，至实验3h时，各药物组浓
0.100
度的分泌降至基础的约1.1－1.3
0.050
倍。
0.000 0
• 格列齐特促胰岛素分泌相与格列喹
50
100
150
200
酮很相似。
格列喹酮 注：葡萄糖浓度5mmol/L
格列齐特
格列本脲
空白
• 格列本脲刺激后呈明显的单峰分
不同糖耐量人群UAE中位数（μg/min） 不同糖耐量人群MAU患病率(%)
糖对UAE的影响更大
不同糖耐量人群UAE水平
10 8.5
n=2934 8
6.51
6.93
6
5.26
5.56
4
2
不同糖耐量人群MAU患病率
25
20.7
20
n=2934
15
10 5.6
5
11.7
13.1
5.8
0
NGT组
I-IFG组
物可激活GPI-PLC，有助于肌肉、脂肪细胞摄取转运葡萄糖。
调节PPAR应答基因的表达 •直接与过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)γ 结合并使之激活，调节PPAR 应答基因的表达，从而发挥胰岛素
增敏作用。
增加胰岛素受体 •增加胰岛素受体，促进胰岛素和受体结合，强化胰岛素受体后作用。
常宝成. 糖尿病天地·临床刊 2010年8月 第4卷 第8期 第 20 页
观察组
用糖适平治疗，开 始剂量1590mg/d，根据血 糖调整剂量，最大 为270mg/d
T2DM: 2型糖尿病
冯继明等,新药与临床，1994,13(1) 第 12 页
基础研究1： 糖适平通过关闭K+通道，促进胰岛素的分泌
• 研究结果显示：药物在接触胰岛β细胞后短时间内关闭KATP通道，快速促胰岛素分泌， 以满足患者餐后急剧增加的对胰岛素的需要
• 治疗后空腹和餐后2h血糖明显下降, 而同期胰岛素上升却不明显，提示糖适平除促泌之 外的作用
空腹
餐后1H 39
29
餐后2H 25
21
4 2.5
-1.8血糖-3.2
胰岛素
血糖
-4.7 -5.7 治疗1M
胰岛素
治疗3M
血糖
-4.1 -6
胰岛素
试验方案
试验方法 非对照研究
样本
25例T2DM患者
给药时间 3个月
11例，2.5mg/早， 2.5mg/晚
T2DM: 2型糖尿病
康怡、陆菊明Βιβλιοθήκη Baidu，中国糖尿病杂志,; 2002，4（2）
第 18 页
目录 糖尿病背景分析
糖适平作用机制及特点
• 促泌增敏，双重降糖 • 保护肾脏，循证之选 • 快速起效，原研经典
• 促泌 • 增敏
第 19 页
糖适平的多重增敏作用
增敏作
用主要 磺
• 根据国际糖尿病联盟（IDF）统计 • 中国已成为糖尿病患者人数最多的国家
3.7亿 2011年全球糖尿
病患者人数已达
人
各国糖尿病患者数（百万）
巴基斯坦
6.6
日本
7.1
5.5亿 估计2030年全球
糖尿病患者数量
人
埃及 印度尼西亚
墨西哥
7.5 7.6
10.6
俄罗斯
12.7
460万 2011年全球死于
糖尿病人数
基础研究2：糖适平促进细胞分泌胰岛素具有短 效，强效，双相分泌的特点
促胰岛素分泌速率
• 本研究发现格列喹酮刺激HIT-T15
0.300 0.250
0.234 0.208
细胞胰岛素，呈双相分泌，第1峰 出现于刺激后5~10min，第2峰出
0.200 0.150
0.169 0.156 0.135
0.125
对促胰岛素分泌的影响
30.0
26.8
27.3
20.0
10.0 2.2
0.0 0
1.0
50
100
150
时间/min
T2DM: 2型糖尿病
格列喹酮
格列吡嗪
0.9 200
试验方案
试验方法 随机对照
样本
95例T2DM患者
给药时间 分组
6个月
格列喹酮 格列吡嗪（迪沙）
Chinese General Practice. 2003, 6(11):954 第 15 页
泌，至实验2h结束时，其分泌速率
仍有1.5倍以上增长
刘述益、李秀钧等，中国糖尿病杂志. 2009,17(7), 498-501 第 14 页
临床研究1：糖适平可促进胰岛素快速分泌，避免 胰岛素分泌延后导致的不良反应
• 糖适平在服药后的1小时内具有明显的促胰岛素分泌作用 • 糖适平对餐后血糖具有更佳的控制效果，同时避免胰岛素分泌延后造成高胰岛素血症
第7页
糖尿病可引起多种并发症，以神经、眼部和肾脏 并发症最为常见
• 一项包含了24496名糖尿病住院患者的回顾性研究显示，我国住院糖尿病患者 的糖尿病慢性并发症总患病率为73.2%
80.00% 60.00% 40.00% 20.00%
0.00%
60.30% 神经病变
糖尿病住院患者并发症患病率
34.30%
调节糖原和脂质合成关键酶的活性 •在肌肉和脂肪组织，胰岛素介导糖原和脂肪的合成，这两个反应的关键酶分别是糖原合成酶和3 －磷酸－甘
油乙酰转移酶，它们均是由磷酸化状态调节的，磺脲类药物能调节去磷酸化过程，使之活化
糖基化- 磷脂酰肌醇- 特异性磷脂酶（GPI-PLC）的作用 •磷脂酰肌醇（GPI）位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，调节肌肉和脂肪细胞的葡萄糖代谢。磺脲类药
中国2型糖尿病防治指南（2013年版） 第 6 页
2型糖尿病发病机制中， 胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗是两个关键环节
2型糖尿病定义：由于胰岛素依赖性组织对胰岛素生物学效应 减弱（即胰岛素抵抗）以及胰岛B细胞缺陷而形成的以空腹及 餐后高血糖为主要特征的代谢综合征
胰岛素抵抗 2型糖尿病 胰岛素分泌障碍
Beck-Nielson H et al. J Clin Invest 1994;94 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45
糖适平
作用机制特点解析
1
目录
糖尿病背景分析
糖适平作用机制及特点 • 促泌增敏，双重降糖 • 保护肾脏，循证之选 • 快速起效，原研经典
第2页
糖尿病的定义与分类
糖尿病的定义
• 糖尿病是一组以高血糖为特征的 代谢性疾病。高血糖则是由于胰 岛素分泌缺陷或其生物作用受 损，或两者兼有引起。
• 糖尿病时长期存在的高血糖，导 致各种组织，特别是眼、肾、心 脏、血管、神经的慢性损害、功 能障碍。
33.60%
31.90%
15.90%
12.20%
5.00%
眼部并发症 肾脏并发症
高血压 心血管并发症 脑血管并发症 下肢血管病
中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组，中国糖尿病杂志. 2003,11（4）
第8页
肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现
• 在糖代谢异常早期，肾脏损害已经出现，且与空腹血糖的升高相比，餐后高血
试验方法 样本
给药时间 分组
试验方案
随机对照
新诊断的T2DM患者45 例（５例脱落）
1个月
格列喹酮（GLQ）16例 格列齐特（GLC）13例 格列本脲（GLB）11例
T2DM: 2型糖尿病, OGTT-IRT: 口服葡萄糖耐量-胰岛素释放试验 张丹丹，陆菊明，母义明等.中国糖尿病杂志，2012,20(1)
I-IFG组
I-IGT组
IGT/IFG组 新诊断T2DM组
陆菊明等.中华内科杂志. 2004;43 (3) 第9页
目录 糖尿病背景分析
糖适平作用机制及特点
• 促泌增敏，双重降糖 • 保护肾脏，循证之选 • 快速起效，原研经典
• 促泌 • 增敏
第 10 页
糖适平作用机制：促泌，增敏，双管齐下
1. 促进胰岛β细胞释放胰岛素
0.67%
1980
兰州标 准 30万 全人群
我国糖尿病患病率
1.04%
2.28%
4.50%
1986
WHO 1985 10万 25~64
1994
WHO 1985 21万 25~64
2002
（城市） WHO 1999
10万
≥18
9.70%
2008
WHO 1999 4.6万 ≥20
• 2007~2008年，中华医学会糖 尿病学分会（CDS）在我国部 分地区开展的糖尿病流行病学 调查显示，在20岁以上的人群 中，糖尿病患病率为9.7％，糖 尿病前期的比例为15.5％，糖 尿病患者中仅有40%获得诊断
注: *P<0.01, vs. NGT组
I-IGT组
IGT/IFG组 新诊断T2DM组
0
NGT组
UAE:尿蛋白排泄率, MAU:微量白蛋白尿; T2DM:2型糖尿病, NGT:糖耐量正常, I-IFG:单纯空腹血糖受损 , I-IGT:单纯糖耐量低减 , IGT/ IFG:糖耐量低减合并空腹血糖受损
是加强
脲 类
胰岛素 机
增 敏
介导的 肌肉、 脂肪组
制
织对葡 格
萄糖的 列
摄取和
喹 酮
利用
特 有
机
制
葡萄糖转运子4（GLUT4）转运及去磷酸化作用 •GLUT4 的主要功能是在肌肉和脂肪组织中转运葡萄糖，磺脲类药物可以通过诱导GLUT4 去磷酸化，抑制其
向细胞内的移位，提高了其在细胞膜上的浓度，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取
在妊娠期间诊断的糖尿病
第3页
糖尿病的症状及危害
糖尿病症状
多饮
多尿
多食
消瘦
急性并发症
• 酮症酸中毒 • 高血糖高渗综
合征 • 乳酸性酸中毒
慢性并发症
• 糖尿病肾病 • 视网膜病变 • 神经病变 • 下肢血管病变 • 糖尿病足
中国2型糖尿病防治指南（2013年版） 第 4 页
糖尿病流行病学：2011年，全球已有3.7亿糖尿病 患者，中国的患者数目居于世界首位
明促分泌能力越强，餐后血糖控制越好。
T2DM: 2型糖尿病, OGTT: 口服葡萄糖耐量试验
张丹丹，陆菊明，母义明等.中国糖尿病杂志，2012,20(1)
第 16 页
临床研究2：糖适平可有效促进患者胰岛素分泌
• 各组治疗后120min胰岛素水平均较治疗前显著升高，糖适平可有效促进胰岛素分泌
服药前（虚线）后（实线）患者胰岛素水平变化
基础研究1：糖适平可通过增强PPAR基因表达改 善胰岛素抵抗
• 糖适平可有效增加PPAR受体、脂连素和葡萄糖转运子-4表达，改善胰岛素抵抗 • 作用显著优于瑞格列奈
Fraction current I/Ic
药物对HIT-T15细胞的影响
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
-3
-2
-1
0
1
2
药物浓度（1g，μmol/L）
格列喹酮
格列本脲
格列齐特
试验方案
试验方法 细胞实验
样本
HIT-T15细胞（仓鼠 beta胰岛细胞）
分组
格列喹酮 格列齐特 格列本脲
刘述益、李秀钧等；《格列喹酮对HIT-T15细胞KATP通道的关闭作用研究》 第 13 页
第 17 页
临床研究3：服用糖适平治疗后，糖负荷后30min 和60min,胰岛素分泌速率达到两个峰值
干预前后胰岛素分泌速率情况
试验方法
样本
用药时间
格列喹酮 组 格列齐特 组
格列本脲 组
试验设计
随机对照
T2DM患者40例
1个月
16例，60mg/早， 30mg/晚 13例，80mg/早， 80mg/晚
WHO:世界卫生组织
WHO(1999)糖尿病病因学分型体系
分型 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类 型糖尿病
妊娠糖尿病
特征
由于β细胞的破坏，导致绝对的胰岛 素缺乏
在胰岛素抵抗的基础上的进行性胰岛 素分泌不足
β细胞功能基因缺陷，胰岛素作用基 因缺陷，胰腺外分泌疾病（如囊性纤 维化病）及药物或化学品所致糖尿病 （如用于治疗AIDS或器官移植后的药 物）
2. 增加组织对胰岛素的敏感性
胰岛素 受体数目
IR
胰岛素 抵抗
与胰岛β细胞膜上的特异性磺脲类药物受体结合， 通过降低β细胞膜K+通透性而致膜去极化，由此而 激活Ca2+通道及内流以增加胰岛素释放
增加胰岛素受体,强化胰岛素受体后作用， 从而改善胰岛素受体后抵抗和增加组织对 胰岛素的敏感性
第 11 页
糖适平除促进胰岛素分泌外，还可提高胰岛素敏感 性，实现促泌与增敏“双效合一”
ΔI60/ΔG60 *
8.57
4.34
5.09 4.24
格列喹酮
格列齐特 治疗前 治疗后
4.79 3.16
格列本脲
试验方法 样本
给药时间 分组
试验方案
随机对照
新诊断的T2DM患者45 例（５例脱落）
1个月
格列喹酮（GLQ）16例 格列齐特（GLC）13例 格列本脲（GLB）11例
注：*P<0.01,ΔI/ΔG比值可代表药物的促胰岛素分泌能力，比值越大，说
临床研究2：从促进胰岛素早相分泌的能力来看， 糖适平优于格列本脲和格列齐特
• 格列喹酮组ΔI60/ΔG60较格列齐特及格列本脲组比值升高（Ｐ均＜0.01），说明格列喹酮 在OGTT-60min时的促分泌能力及血糖控制水平优于其他两种药物。
10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00