缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述[1]
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缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述
摘要:本文主要概述了缓释,控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义,从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释,控释制剂的临床测评及应用。
一.缓释,控释制剂的基本概念
1.1缓释,控释制剂的定义:
缓释制剂系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂,其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂,其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。
广义:控释制剂包括控制释药速度、方向和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义:在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂
1.2缓释,控释制剂的基本特点
优点
(1)降低给药频率
(2)方便给药,提高患者的顺应性
(3)吸收完全,提高药物疗效
(4)减少血药浓度波动
(5)降低毒副作用
(6)降低药物对胃肠道的刺激
(7)全程治疗费用降低
(8)适于儿童及吞咽困难的老年患者
缺点
(1)在临床应用中对剂量调节的灵活性降低,如果遇到某种特殊情况,往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格,可缓解这种缺点,如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。
(2)缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计,当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案。
(3)制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
(4)制备工艺稍有不慎,药物的释放速度就难以符合设计要求,甚至出现药物的突释现象,产生毒性反应。
(5)缓控释制剂的释药速率相对较慢,因此药物起效也相对较慢。
每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域; B:可能发生中毒区域
二.缓释,控释制剂的类型
骨架型(基质型)缓、控释制剂 膜控型(包衣型)缓、控释制剂 渗透泵控释制剂
胃内滞留片 脉冲式给药系统
控释试剂
缓释试剂
普通试剂
Higuchi 方程
L C ADK dt dM ∆= L
C
AD dt dM ∆= 2
/1t k
Q H
=其他:植入型缓、控释制剂
2.1 缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中,则形成骨架型缓、控释制剂;药物被包裹在高分子聚合物膜内,则形成贮库型缓、控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。
2.1.1溶出原理
药物的释放受溶出速度的限制,溶出速度慢的药物显示缓释性质。据Noyes -Whitney 溶出速度公式,通过减小药物的溶解度,增大药物的粒径,以降低药物的溶出速度,达到长效作用。
具体方法有下列几种:
1.制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐显著延长。 2.与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐,例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐,其药效比母体药显著延长。
3.控制粒子大小 药物的表面积减小,溶出速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗(大部分超过10μm ),故其作用可长达30余小时;含晶粒较小(不超过2 μm )的半慢性胰岛素锌,作用时间则为12~14小时。 利用扩散原理达到缓控释作用的方法
2.1.2扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种: 1.水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick’s 第一定律:
式中,dM /dt —释放速度;A —面积;D —扩散系数;K —药物在膜与囊心之间的分配系数;L —包衣层厚度;△C —膜内外药物的浓度差。若A 、L 、D 、K 与△C 保持恒定,则释放速度就是常数,系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变,就是非零级过程。 2.含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质,其中甲基纤维素起致孔作用。释放速率:
式中,各项参数的意义同前,与上式比较,少了K ,这类药物制剂的释放接近零级过程。 3.骨架型的药物扩散
骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程:
式中,Q —单位面积在t 时间的释放量;D —扩散系数;P —骨架中的孔隙率;S —药物在释放介质中的溶解度;λ—骨架中的弯曲因素;A —单位体积骨架中
的药物含量。
水不溶性包衣膜
含水性孔道的包衣膜
骨架型的药物扩散
以上公式基于以下假设:
药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state);
A>>S,即存在过量的溶质;
理想的漏槽状态(sink condition);
药物颗粒比骨架小得多;
D保持恒定,药物与骨架材料没有相互作用。
膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药,其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多。
骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放,药物首先接触介质,溶解,然后从骨架中扩散出来,显然,骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易,可用于释放大分子量的药物。
三.缓释、控释药物制剂剂型及临床应用
目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛。如首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂;一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂;头孢类抗生素缓释制剂;一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。各种类型的缓控释制剂,如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。
3.1 缓释、控释片剂:将丙戊酸钠以1∶2mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中,然后加入适量聚乙二醇6 000(PEG6 000)和滑石粉,喷雾干燥,得丙戊酸钠微囊,将微囊与8%羟丙基甲基纤维素(HPMC)、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀,直接压片,制成丙戊酸钠缓释片,每片含主药250mg,经体外释药测定,结果表明,丙戊酸钠缓释片与普通制剂对比,释药的速率缓慢,且无突释作用,24h释放完全。临床上作为广谱抗癫痫药。药物进入体内后速释部分能迅速的溶解吸收并达到血药浓度,而缓释部分逐级释放,使药物作用平稳而持久。临床用于治疗高血压。而缓释片可更好的发挥降糖药效,提高生物利用度,减少服药次数,减轻不良反应,达到药物持久而平和释放的目的。
3.2 缓释、控释胶囊剂:制备的双氯酚酸钠胃漂浮型胶囊是一种理想的缓释胶囊,能延缓释放时间,减少其不良反应的发生。临床用于抗炎、镇痛。临床上作为非甾体类剂抗炎、镇