骨代谢疾病诊治进展

矛盾
早前认为甲状腺激素水平升高引起甲状腺
功能亢进性骨质疏松的主要原因？ 1甲状腺激素受体敲除的小鼠仅表现为生长板 和骨形态异常，骨重建功能并没有受到影 响。 2骨折发生的风险度，骨密度以及骨重建标志 物与血清中TSH水平高度相关，但与甲状腺 激素水平不相关。
结论
TSH对骨重建过程中的骨形成和骨吸收都起
软骨发育不全综合症
定义
是属于骨-软骨发育不全
发病的分子机制分型
胶原蛋白病 成纤维细胞生长因子
综合征。包括软骨不发育 症、软骨发育低下病、致 死性软骨发育不良症和颅 缝早闭等类型。这些疾病 均是因FGFR基因突变所致 的一组代谢性骨病，也称 为FGF过敏性综合征。
（FGF）及受体（FGFR） 病
骨代谢调控的垂体-骨轴机制
垂体激素包括TSH、FSH、ACTH和催产素
等，相继被 发现对骨代谢具有直接作。这 一发现打破了垂体激素是通过作用于靶内 分泌腺间接对骨代谢进行调节的传统观念 ，从而提出了骨代谢调控的垂体-骨轴新概 念。 Zaidi骨研究组做出了贡献。 1Low TSH triggers bone loss: fact or fiction?(（ 2006年，Thyroid) 2Proresorptiveactions of FSH and bone loss. ( 2007,Ann NY Acad Sci)
软骨寡聚体基质蛋白病 甲状旁腺受体病 硫酸盐转运体病 类固醇病 转录因子病 胱氨酸蛋白酶突变
组织蛋白酶K突变
CHD的临床表现
软骨发育不全 矮小
骨结构和骨矿化的各种异常
FGF与骨代谢
FGF是上皮细胞、神经外胚层和间充质来源的细胞
分化和功能调节的主要生长因子。 FGF家族由至少23种结构与功能不同的类似物组成 。（FGF1，。。，FGF23，FGFR1至FGFR4） 在骨的发育过程中，FGF通过其受体在骨的发育构 朔和重建中根据不同时期发挥着有序的调节作用 。 由于FGF主要与软骨细胞的发育和软骨内成骨有关 ，因而FGFR基因的突变主要引起软骨发育不良症 和先天性骨畸形综合征。
骨的X线发现。
分子的病因诊断和鉴别则
十分困难。
治疗
试用生长激素治疗软骨不发育症 每周使用0.137mg/kg生长激素治疗2.6年，
可使身高增加0.7个标准差，身高增高速度 为每年1.1-2.6CM，但长期疗效未明。
如糖尿病、骨质疏松、骨坏死等。
骨细胞凋亡以及成骨细胞的骨形成能力减
弱被认为是糖皮质激素诱发骨丢失的主要 原因。
骨坏死的原因包括成骨细胞和骨细胞凋亡、 脂肪代谢紊乱发生脂肪栓塞、骨质疏松骨 小塌陷引起局部缺血等
现象
ACTH腺瘤患者虽然糖皮质激素过量分泌，
但股骨头坏死并不多。 原发性肾上腺皮质醇增多症的患者ACTH分 泌受抑制，与垂体高ACTH水平引起的继发 性皮质醇增多症的患者相比，骨丢失更严 重。
经典生理功能是通过外周作用促进分娩期 的子宫收缩与哺乳期的排乳。
研究表明，人的成骨细胞和破骨细胞表面
均在催产素受体，通过受体催产素直接调 节骨代谢。 Zaidi小组发现妊娠后期孕妇体内催产素水 平的升高参与调节母体的骨重建。
促肾上腺皮质激素与糖皮质激素 引起的骨坏死
大量使用糖皮质激素后会产生很多并发症，
2006年，Sun等用FSH受体敲除的小鼠 模型研究了FSH对骨骼的作用
FSH水平的升高才是引起绝经后骨质疏松的
真正原因。 FSH是直接作用于破骨细胞上Gi2a耦合的 FSHR，激活MEK/Erk,NF-kB和Akt信号通路， 从而刺激破骨细胞的形成和功能。
催产素与妊娠哺乳期骨代谢
催产素是一种重要的垂体后叶激素，它的
ACTH能够促进成骨细胞的成熟与存活，并
刺激血管内皮生长因子（VEGF）的生成来 维持骨重建坏境中良好的血管网络，起到 预防糖皮质激素引起骨坏死作。
软骨发育不全综合症
诊断干骺端发育异常
李森航，男，2011年5月出生，身高97cm， 第一胎，37+W，剖宫产，BW3.6KG，生后良

好。 16个月会走，学走路时发现“O”型腿，多方 就诊。曾用过维生素D3 ，每次30IU，罗盖全 一天一粒，半年。 智力，运动发育正常 父159CM，母165CM 查体面容正常，牙（-），肋外翻，“O”型腿 X线显示干骨双 膝双髋内翻，双股骨及胫骨内 侧骨质质增厚，片内长骨干骺端增宽，临时钙 化带略致密。片内诸骨骺略显大。
负调控作用。
TSH与甲状腺功能亢进性骨质疏松 症
TSHR 骨密度 补充T 骨密度 TRAP 染色破 骨细胞 CFU-F ALP染 色 CFUOB VonKossa 染色 ++ ++ + rhTSH
-/-/+ +/+
显著下 降 下降
+
未改变
++ ++ +
++ ++ +
抑制 OC 下调 OB
CFU= colony forming unit
FSH与绝经后骨质疏松症
绝经后雌激素水平降低被认为是骨质疏松
发病的主要原因。
矛盾
两种雌激素受体敲除小鼠仅表现为轻微的
骨量减少，仅敲除一种受体骨量正常。
去除卵巢的大鼠进一步切除垂体后，则对
由于卵巢切除引起的骨丢失响应迟钝。 妇女围绝经期已发生显著骨丢失，FSH水平 在该期已升高，而雌激素水平还未降低。 FSH而非雌激素含量与绝经后妇女的骨转换 标志物水平相关。 雌激素治疗过程中，血清FSH水平的降低与 骨量增加紧密相关。
致死性软骨发育不良症
“三叶草”样头颅，前额突出，四肢短小，多数出生后夭折，存活者少。
颅缝早闭
软骨发育不全综合症
实验室检查与特殊检查
CHD属于体质性骨病的范
诊断与鉴别诊断
临床诊断主要依赖骨和软
畴，一般无骨代谢的生化 异常发生，血钙、血磷、 血ALP及其他骨代谢生化 标志物均正常。 X线检查 FGFR3基因突变检查
骨代谢疾病诊治进展
内容
骨代谢调控的垂体-骨轴机制
促甲状腺激素（TSH） 卵泡刺激素（FSH）
促肾上腺皮质激素（ACTH）
催产素
软骨发育不全综合症
甲状腺功能亢进性骨质疏松症
甲状腺功能亢进性骨质疏松症
下丘脑-垂体-靶腺轴机制
下丘脑分泌促激素释放激素作于垂体前叶
（腺垂体），促进腺垂体分泌TSH、FSH、 ACTH等促激素，促激素又通过作用于各自 的靶内分沁腺如甲状腺、卵巢、肾上腺皮 质，分别调节甲状腺素、雌激素、肾上腺 皮质激素的合成与分泌，这些靶腺分泌的 激素进一步作用于成骨细胞或破骨细胞， 从而对骨重建过程进行调节。
FGF/FGFR对骨的作用一览表
Hale Waihona Puke Baidu
临床表型和分类
软骨不发育症
此型最常见，为杂合子FGFR3基因穿膜区的点突变所致。
软骨发育低下病
此型属常染色体显性遗传，主要是FGFR3基因的第1620号核苷酸C被A替代 ，导致受体蛋白突变。患者身体矮小，其父母可分别表现为软骨不发育 症和软骨发育低下症，头颅和面部相称，但椎体后缘仍有扇形凹陷。躯 干大致正常，手臂短、顶耻距大于耻跟距。腰椎前突多见，部分病人伴 膝内翻或肘外展受限。