药物工艺路线
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药物工艺路线
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
O
CH 3
Ca 2＋ ●H2O
C COO -
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 ຫໍສະໝຸດ Baidu化合物，可采用此种方法进行设计。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
O
CH 3
Ca 2＋ ●H2O
C COO -
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 ຫໍສະໝຸດ Baidu化合物，可采用此种方法进行设计。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。