药物工艺路线
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物工艺路线
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
（－）分子对（＋）分子的关系
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药物工艺路线
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种 类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一 个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－ 分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
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药物工艺路线
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混 合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
点
解
度
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
药物工艺路线
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的 分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时， 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形 成在计量学意义上的真正的化合物。
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药物工艺路线
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
药物合成工艺路线的设计和选择
Zn/HCl
OCH3 OCH3
药 米
H3CO N
N
库
H3CO 5'-Methoxylaudanosine
氯
母核的 铵
Cl
构建 的
O Mivacurium chloride
合
成
分子对称法的局限
绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称 因素
具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用 分子对称法
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物；
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
原料药工艺路线的设计方法_概述说明以及解释
原料药工艺路线的设计方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述在药物制造过程中，原料药工艺路线的设计是一个非常重要的环节。
原料药的工艺路线决定着药物的生产效率、质量稳定性和成本控制能力等关键因素。
因此，设计出高效、可靠的原料药工艺路线对于保证产品质量、增加生产效益具有重要意义。
本文旨在对原料药工艺路线设计方法进行概述和解释，详细介绍该领域的相关理论和实践经验，并通过案例研究深入了解不同场景下的原料药工艺路线设计过程。
1.2 文章结构本文共包括五个主要部分。
首先是引言部分，简要说明本文研究的背景和目的。
其次是对原料药工艺路线设计方法进行概述，包括定义、重要性以及目标和要求等方面内容。
接下来是详细介绍设计方法的步骤与流程，包括数据收集与分析、工艺路径探索与筛选以及参数优化与方案比较等环节。
然后通过实例分析与案例研究展示不同案例下的原料药工艺路线设计过程。
最后是结论与展望部分，总结主要观点和发现，并对未来的研究方向和发展趋势进行展望。
1.3 目的本文的目的是通过对原料药工艺路线设计方法的概述和解释，帮助读者了解该领域的基本概念和理论，并提供实用的设计方法和步骤，以指导工程技术人员在实际工作中进行原料药工艺路线设计。
同时，通过案例分析，使读者能够更加深入地理解不同场景下的工艺路线设计思路和方法，提高其在实践中应用设计方法的能力。
最终，希望本文能为原料药生产领域的相关研究和实践提供有价值的参考。
以上就是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写完成。
2. 原料药工艺路线设计方法的概述2.1 定义和背景原料药工艺路线设计是指在制药领域中，根据特定的原料和工艺条件，确定合理的生产过程和操作步骤，以实现高效、可行、经济和可持续的原料药生产。
原料药作为制药产品的主要组成部分，其制备过程涉及到许多关键环节，如反应条件、溶剂选择、分离纯化等。
因此，设计一个合适的工艺路线对于保证原料药质量和提高生产效率至关重要。
2.2 设计方法的重要性原料药工艺路线设计是制药过程中最关键且复杂的一步。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
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02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
药物工艺路线(1)
止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid) Diels－Alder 反应
药物工艺路线(1)
姜黄素（Curcumin)
香兰醛
乙酰丙酮
Claisen-Schmidt反应
药物工艺路线(1)
4.模拟类推法
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种 化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不 完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似 化合物的合成方法。故也称文献归纳法。
药物工艺路线(1)
药物工艺路线(1)
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合
成等。
药物工艺路线(1)
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
药物工艺路线(1)
药物手性对映体有四种情况：
1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬 （异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少 见。
2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙 氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为 镇咳药，这种情况也比较少见。
制药工艺流程
制药工艺流程
《制药工艺流程》
制药工艺流程是指将原料药物经过一系列物理、化学和生物技术加工制成药品的过程。
这一过程包括原料的筛选、提取、分离、纯化、合成、制剂、包装等多个环节。
下面我们将介绍一般制药工艺流程的主要步骤。
1. 原料准备：首先是从原料库中选取优质的药品原料，这些原料可能是植物、动物或者化学合成的物质，需要进行初步的清洗和消毒。
2. 原料处理：如果原料需要处理，比如剥离、粉碎、切片等，将根据需要进行相应的加工处理。
3. 提取和分离：对于天然产物，需要进行提取和分离过程，以获取所需的有效成分。
这可能涉及溶剂提取、蒸馏、结晶等技术。
4. 纯化：原料提取后，需要进行纯化步骤，目的是分离出纯净的活性成分，去除杂质和不需要的物质。
5. 合成：如果是化学合成的药品，需要进行合成反应，并通过控制温度、压力、PH值等条件，保证反应物尽可能转化为产物。
6. 制剂：将纯化的活性成分和其他辅料按照一定的配方混合加
工成固体、液体或半固体制剂，比如片剂、颗粒、口服液等。
7. 包装：最后将制剂包装成最终的成品，通常会进行包装装备选择、灭菌、质量检验和包装材料选择等环节。
以上描述的是一般药品的工艺流程，对于不同类型的药品会有一些区别，但总体来说，都涉及到原料处理、提取和分离、纯化、合成、制剂、包装等环节。
制药工艺流程是制药生产的核心环节，影响着药品的质量和安全性，需要严格、细致地进行控制和监管。
化学制药工艺学
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
化学制药工艺学知识点总结
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
药物工艺路线的设计和选择
【中间体】
中间体 intermediate 又称有机中间体。用煤焦油 或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树 脂、助剂、增塑剂等的中间产物。
中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物 ，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产 ，节约成本。药品生产需要大量的特殊化学品， 这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随 着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业 将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间 体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为 国际化工界的一大产业。
异丁基苯甲醛
异丁基甲苯
OH O
勇于开始，才能找到成
功的路
Br
O O
O
4.模拟类推法 O
N+
O
联想
杜鹃素---二氢黄酮
O
黄连素—巴马汀
模拟类似化合物的合成
环丙沙星—诺氟沙星勇功于的方开路始法，也才称能找文到献成归纳法。
类比
O
相关反应的了解
N+ O
O
O
H 3C H3
布洛芬
酮基布洛芬
四、药物工艺路线的设计
有机合成设计相关要素
一.基本骨架
1.碳链增长
2.缩短碳链
3.构成环架
勇于开始，才能找到成
二. 功能基（官能团）功的的运路用
三. 立体化学
合成路线设计
一.方法
二.结构剖析
三.切断及策略
四.各类化合物的合成
药物结构的剖析
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，
二、药物生产工艺路线的设计 和选择程序
1、对类似化合物进行国内外文献研究 2、优选一条或几条技术先进、操作性强、
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
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THANKS
新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 的化合物，可采用此种方法进行设计。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
药物工艺路线
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。