帕瑞昔布的临床药学

途径
给药间隔
每日总量
80mg
33
（九）溶液的配制及静脉通路的选择
配制溶液 氯化钠溶液9mg/ml（0.9%） 葡萄糖注射液50g/L（5％） 氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和 葡萄糖50g/L（5％）注射液 静脉通路
● ●
● ●
●
●
●
乳酸林格氏液
×
不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。 不得将帕瑞昔布溶液注入其它药物的静脉通路。帕瑞昔布溶液注射 前后应用相容溶液充分冲洗静脉通路。
29
（五）特耐围术镇痛的优势
1.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂 2.具有选择性COX-2抑制剂的安全性优势
3.注射用剂型更加适合围术期镇痛临床需求
4.双重镇痛机理：抗炎、镇痛。 5.双重镇痛作用：中枢、外周。
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（六）适 应 症
用于手术后疼痛的短期治疗
在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患 者的整体风险。
水溶性
22
合成前药的创新 脂溶性药变成水溶性制剂，再代谢成脂溶性
塞来昔布 罗非昔布 依托考昔
磺酰胺 甲基砜
甲基砜
脂溶性
脂溶性
脂溶性
帕瑞昔布钠
丙酰基 水溶性
23
术后疼痛：外周及中枢敏化是疼痛基础
疼痛 选择性COX-2 抑制剂 抑制COX-2过量表达 降低术后痛觉超敏
调制 传入
背角
脊根神经节
选择性COX-2 抑制剂 抑制外周炎症
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（十）禁忌症
１、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反 应，如皮肤粘膜眼综合征（StevensJohnson综合征）、中毒性表皮坏死松懈症， 多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏 者。 ２、支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管 神经性水肿、荨麻疹以及服用阿司匹林或 非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂）后出现其 它过敏反应的患者。
磺酰基以氢键的形式与COX-2的513位 精氨酸和90位的组氨酸相结合
四、非选择性的COX抑制剂的作用机理
COX-1
NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基 与疏水 「通道」 结合 C-端 活性 片断
COX-2
NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基 与疏水 「通道」 结合 C-端 活性 片断
15
4、先水溶再脂溶分步转运，达到双重镇痛的目的。
５、伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进
行，包括细胞色素P450（CYP）2C9与CYP3A4同工
酶代谢以及葡萄糖醛化（约20﹪）。
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二、消除药理学
1.帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地 消除 昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。 2.伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5﹪的伐地 昔布通过尿液以原型形式排泄。 3.伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。
31
（七）药品规格及性状
规 辅 格： 20mg；40mg （以帕瑞昔布计） 料： 磷酸氢二钠七水合物， 磷酸和/或氢氧化钠（调节pH值） 性 状： 白色或类白色冻干块状物
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（八）特耐的推荐用法
特耐：注射用帕瑞昔布钠
剂量
起始剂量 维持用量 40mg 20mg 或40mg 静注或肌注 可直接进行快速静 脉推注，或通过已 有静脉通路给药， 肌肉注射应选择深 部肌肉缓慢推注 间隔6～12小 时（视需求而 定）
化学结构中较大的磺酰侧链阻碍 塞来昔布 进 入 COX-1 的 通 道
腔小
化学结构 没有可以 与 120 位 精氨酸 结合的 羧基
Kurumbailet al, 1996
8
（二）昔布类的化学特征
一、现有昔布类都由三环磺酰组成，A、B环 为苯基，C环为杂环，三个芳环大体成平 面三角形排布。
9
二、A环的对位连接磺酰基团，按磺酰基的不 同可分为两小类：
外周神经元
阿片类药物与阿 片受体结合产生 镇痛作用
外周伤害感受器
损伤
充分的双重镇痛作用
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（四）NSAIDs类药物的心血管安全性
25
FitzGerald假说:血栓形成与抗血栓平衡 是否正确？
血小板 COX-1
花生四烯酸
内皮细胞 COX-2
血管收缩
TxA2
X
促进血小板聚集
止血
PGI2
血栓形成
血管舒张
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３、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。 ４、严重肝功能损伤。 ５、充血性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ）. ６、冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛。 ７、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管 和/或脑血管疾病。
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（十一）注意事项
1. 由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有
限，建议临床连续使用不超过三天。 2. 除冠状动脉搭桥术外，帕瑞昔布未在心 血管血管再造术中进行研究。除冠状动脉 搭桥术以外，帕瑞昔布还在ASA（美国麻醉 协会）分级Ⅰ-Ⅲ级的其它手术类型患者中 进行研究。
H3C
O
砜类
甲基是氨基的生物电子等排体
11
三环磺酰类药物的化学结构
塞来昔布 罗非昔布 依托考昔
磺酰胺 甲基砜
甲基砜
脂溶性
脂溶性
脂溶性
帕瑞昔布钠
丙酰基 水溶性
12
三、帕瑞昔布的化学结构
3
2 1
5-甲基异恶唑
Na+
丙酰基
伐地昔布
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（三）帕瑞昔布的药动学特征
一、代谢药理学
帕瑞昔布钠 (水溶性前体)
523 位 有 结 构 较 大 的 异 亮氨 酸 (isoleucine)将 亲 水 的 「 侧袋 」 「 封闭」 N-端 在 120 位 置 的 精 氨 酸 (Arginine)
疏 水「 通道 」
在 120 位 置 的 精 氨 酸 ( Arginine)
523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 「侧袋」 可以 形成
1、氨磺酰类（磺胺类）包括塞来昔布、伐 地昔布和帕瑞昔布等。 2、甲磺酰类（砜类）包括罗非昔布、依托 昔布等。 3、C杂环为五元或六元杂环、A、B环在C环 上以临位相联，呈顺式构型。
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COX-2 抑制剂的化学结构
氨磺酰类
H3C
甲磺酰类
O
塞来昔布
CF3 N N
罗非昔布
O
O S H2N O
O S
磺胺类药物
静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半
衰期（t1/2）约为8小时。
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４、肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注 帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消 除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途 径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者 中也未发现伐地昔布清除率的改变。 ５、肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔 布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。目前 尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研 究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。
帕瑞昔布的临床药学
（一）选择性COX-2抑制剂的作用机理
2
一、两种前列腺素合成酶
COX-2
COX-1
C-端 活性 片段 C-端 活性 片段
在120位置 上的精氨酸 在120位置 上的精氨酸
N-端
N-端 3
二、两种环氧酶的结构
COX-1
C-端 活性 片断
COX-2
C-端 活性 片断
疏 水「 通道 」
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（十二）儿童用药，老年用药
１.没有在儿童或青少年中的使用经验，故不 推荐使用。 ２.老年患者（≥65岁）应用帕瑞昔布一般不 需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老 年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的 一半且每日最高剂量应减至40mg。
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（十三）药物相互作用
阿司匹林抑制血小板聚集 作用或出血时间 肝素的药效学特性(活化部 分凝血活酶时间) 静注的丙泊酚或咪达唑仑 的药代动力学及药效学特性 静注芬太尼或阿芬太尼的 药代动力学
NSAID 的羧 基端 与 120 位 精氨酸 结合
NSAID 的羧 基端 与 120 位 精氨酸 结合
N-端
以盐桥的 形式
N-端 6 Kurumbail et al, 1996
五、选择性的COX抑制剂的作用机理
化 学 结 构 具 有 「 亲 水 端 」 可 以 和 COX-2 亲 水 的 「 侧 袋 」结 合
1、
COX-2
Celecoxib 结 构 中的苯基与疏水 的「通道」结合
C-端 活性 片断
亲水的 「侧袋」
Arg 120
N-端
Celecoxib 亲 水 的 磺胺 基与「侧袋」内 的 513 位 精 氨 酸 、 90 位组氨酸形成氢键 7 Kurumbail et al, 1996
2、
ห้องสมุดไป่ตู้COX-1
C-端 活性 片断
N-端
亲 水的 「侧 袋」
Kurumbail et al, 1996 4
腔小
腔大
三、两种不同的NSAID
塞来昔布的化学结构
CH3 CH3 CF3
N
N
布洛芬的化学结构
OH
CH3 O CH3
S NH2
选择性的COX-2抑制剂
O
O
非选择性的COX抑制剂 羧基以盐桥的形式与COX-１、 5 COX-2 120位精氨酸相结合（静电 吸引力）
正常血管内皮细胞不表达 COX-2 动脉粥样硬化脂质细胞表 达COX-2 COX-2可产生PGI2 ，但主 要是PGE2 (使斑块失去稳 定性)
Schönbeck U et al. Am J Pathol. 1999;155:1281-1291
非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 不增加心血管不良事件发生率