2-2 生物转化
药物体内生物转化活性变化1
活性物质生物转化的类型生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为第一相反应。
结合反应称为第二相反应。
一般来说，激素样活性物质先进行第一相反应进行转化，如果活性的改变未能达到目的，或极性依然较弱，则启动第二相反应，但有些活性物质可直接进行第二相反应。
一、第一相反应：氧化、还原与水解1.氧化反应肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如加单氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。
注意：微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，它是由细胞内质网的碎片形成的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。
(1)加单氧酶系: 此酶系存在于微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。
该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。
由于一个氧分子发挥了两种功能，故将加单氧酶系又叫做混合功能氧化酶。
又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶。
反应通式如下：RH + O2 + NADPH + H+→ R-OH + NADP+ + H2O例如苯巴比妥（一种具安眠活性的药物）的苯环羟化后，极性增加，催眠作用消失（图10-2-1）。
图10-2-1 苯巴比妥羟化灭活加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1,25-(OH)2-D3，类固醇激素(肾上腺皮质激素、性激素)和胆汁酸的合成都需要羟化过程。
应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质，如多环芳烃经羟化后就具有了致癌活性，还需通过其他生物转化形式进行转化灭活。
因此，生物转化是转化而不是解毒！(2)胺氧化酶系: 此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化活性物质胺类的氧化脱氢，生成相应醛类。
反应通式如下：R-CH2-NH2 + O2 + H2O → R-CHO + NH3 + H2O22H2O2→ 2H2O + O2胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，胺类物质具有生物活性。
第二相生物转化的名词解释
第二相生物转化的名词解释随着科学技术的不断进步，在生物领域中出现了许多新的概念和术语，其中之一就是第二相生物转化。
本文将对这一术语进行解释，并透过深入探讨，带领读者逐渐了解其内涵和在生物研究中的重要性。
1. 背景介绍第二相生物转化是一种生物学现象，指的是在某些生物过程中，第二个生物体通过吸收和转化第一生物体排放的物质来生存和生长。
这种转化过程通常发生在一个相对封闭的生态系统中。
第二相生物转化可以发生在各种不同生物群体之间，例如微生物与植物、植物与动物以及动物与动物等。
2. 生物转化的机制在第二相生物转化中，第二个生物体利用第一生物体排放的物质进行能量和物质转化。
这种转化通常涉及到生物体的新陈代谢和生长过程。
2.1 能量转化第一生物体通过新陈代谢过程产生的有机物，如废物、代谢产物以及分泌物，成为第二生物体获取能量的重要来源。
第二生物体通过吸收这些有机物，将其转化为自身所需的能量，从而满足自己的生存和生长需求。
2.2 物质转化第一生物体排放的有机物不仅包含能量，还包含了一些必需的物质元素，如氮、磷和硫等。
第二生物体通过吸收和转化这些物质元素，进行自身的合成和生长。
这种物质转化还可以提高生物系统中元素的循环利用效率，减少环境中的浪费。
3. 第二相生物转化的应用第二相生物转化在各种领域有着广泛的应用。
以下是一些典型的应用案例：3.1 环境修复第二相生物转化可以帮助修复受污染的环境。
通过将能够吸收并转化有害物质的生物引入到受污染区域，可以促进有毒物质的降解和转化，从而改善环境质量。
3.2 微生物合成第二相生物转化在微生物合成领域也有着重要应用。
例如，利用某些微生物可以将废弃物中的有机物转化为有用的化合物，如生物燃料或生物基材料。
3.3 生态学研究第二相生物转化对于生态学研究也有很大的影响。
通过研究生物转化过程，可以更好地理解生态系统内各种生物群体之间的相互关系、能量流动和物质循环。
4. 发展前景与挑战尽管第二相生物转化在许多领域有着广泛应用的潜力，但目前仍然存在一些挑战。
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
环境毒理学第六版总结
第一章绪论1、毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。
2、环境毒理学：是利用毒理学方法研究环境污染物，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对生物有机体，尤其是对人体健康有害影响及其作用规律的一门科学。
3、环境毒理学的研究任务：（1）判明环境污染物和其它有害因素对人体的危害及其作用机理；（2）探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标；（3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。
4、环境毒理学的主要内容：（1）概念、基础理论（2）环境污染物及其转化产物对机体作用的一般规律，包括生物转运和转化过程、剂量与作用关系等；（3）环境污染物毒性评定方法；（4）重要污染物和有害物理因素的危害及作用机理。
5、环境毒理学的实际应用（1）环境毒理学在环境监测中的应用：现场环境生物监测、环境样品生物测试（2）环境毒理学在环境风险评价各方面的应用：建设项目环境风险评价、化学品环境风险评价（3）环境毒理学在环境健康危险度评价各阶段的应用：危害鉴定、剂量反应评定、暴露评价、危险描述6、环境毒理学研究方法：（1）体内实验（整体实验）：利用整体动物进行的实验，多用于检测外援化学物质的一般毒性；（2）体外实验：多用于对机体急性毒性的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究；（3）流行病学调查：观察有毒有害因素及不利环境因子对人群健康的影响对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料。
第二章污染物在环境中的迁移和转化1、污染物的迁移和转化:污染物从污染源释放出后，在环境中发生的各种变化过程称为污染物的迁移和转化。
2、迁移和转化的相互联系：污染物在环境中的迁移和转化过程往往是相互依赖和伴随进行的一个复杂的连续过程。
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化精品资料
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1、简单扩散（simple diffusion）
也称脂溶扩散，化学物从浓度较高的一侧 向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩 散转运。
此过程的必需条件是：外源化学物在膜两 侧具有浓度梯度、化学物具脂溶性、以非 电离状态存在。
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简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
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1.经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬 作用。
•由于胃液酸度极高(pH 约等于2.0)，弱
有机酸类物质多以未解离状态存在，所
以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃
中离解度较高而不易吸收。
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2.易化扩散（facilitated diffusion）
也称载体扩散，为某些脂溶性低、分子呈极性的化 学物借助生物膜上的某些载体顺浓度/电荷梯度进行 跨膜转移的过程。
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易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
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毒物动力学研究意义
①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒
效应强度和性质之间的关系；
③探讨中毒机制。
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第一节 外源化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运
生物膜（biomembrane）：是细胞 质膜和细胞器膜的总称。
2-2 生物转化
第二节生物转化一、生物转化的概念外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。
所形成的衍生物即代谢物。
外来化合物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。
但有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。
所以，不应把代谢转化只看作解毒过程，而是代谢过程对外来化合物的毒性有二重性。
二、生物转化的反应类型(一) 氧化氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。
微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立的细胞器。
内质网可分为粗面和滑面二种，因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更强。
1.微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。
在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。
混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，现在已经知道的主要有细胞色素P-450氧化酶，也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶Ⅱ－细胞色素P-450还原酶。
此外，还含有微粒体FDA－单加氧酶，此酶特点是不含有细胞色素P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素P-450参与单加氧酶反应。
在FAD单加氧酶催化的外来化合物氧化过程中，同样需要NADPH和氧分子。
许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。
羟化物将进一步分解，形成各种产物，因此氧化反应可能有下列各种类型：(1)脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化，是脂肪族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，并形成羟基。
(2) 芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。
在微粒体混合功能氧化酶活力测定中，可利用这一反应，即以苯胺为底物经MFO羟化后，形成对氨基酚，测定其含量，用以表示苯胺羟化酶活力。
生物转化的类型和机制
第一节 生物转化的定义与研究内容 第二节 生物转化的基本类型 一、还原反应 二、氧化反应 三、水解反应 四、转移和裂合反应 第三节 参与药物制备过程重要反应酶类的作用机制 一、脂肪酶 二、环氧化物水解酶 三、糖苷化酶
1
第一节 生物转化的定义与研究内容
▪ 生物转化的含义更强调的是： ▪ 用微生物或酶来进行药物合成（或其他有
▪ 氧化反应是向有机化合物分子中引入功能 基团的重要反应之一。
▪ 生物催化的氧化反应主要由三大类酶：单 加氧酶、双加氧酶和氧化酶，它们所催化 的反应如图所示。
11
二、氧化反应
▪ 单加氧酶和双加氧酶直接在底物分子中加氧，而氧化 酶是催化底物脱氢，脱下的氢再与氧结合生成水或过 氧化氢。
▪ 脱氢酶与氧化酶相似，也是催化底物脱氢，但它催化 脱下的氢与氧化态NAD(P)+结合，而不是与氧结合， 这是两者的主要区别。氧化反应表面上看是加氧或脱 氢，其本质是电子的得失。
16
环氧化反应
▪ 手性环氧化合物是一种重要的手性合成前体， 可与多种亲核试剂反应产生重要的中间体。
▪ 单加氧酶催化的烯烃环氧化反应可用于制备小 分子环氧化合物，其中有些产物是传统的化学 方法所不能制备的。
▪ 另外，由单加氧酶催化的硫醚的氧化反应也是 非常重要的，已经发现了很多能够催化这类反 应的微生物。
酶法制备L--氨基酸的三种方法
32
工业上常用的酰胺水解酶有：
▪ 酰胺酶（amidase）又称氨基肽酶，其能催化消旋 体氨基酸酰胺选择性水解生成L-氨基酸；
▪ 氨基酰化酶（acylase），其能选择性地催化L-N-酰 基氨基酸水解，如这类酶能够催化消旋体N-乙酰色 氨酸和N-乙酰苯丙氨酸水解拆分制备L-苯丙氨酸和 L-色氨酸；
培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017
而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。
当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。
在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。
药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。
通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。
因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。
在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。
因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
环境毒理学期末重点总结复习
第一章绪论1、环境毒理学定义：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中己存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。
，2、外来化学物质：是存在于人类生活环境和外界中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。
3、环境毒理学的研究对象？环境毒理学的主要任务?①研究对象：环境污染物②主要任务：Ⅰ、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害及其作用机理。
Ⅱ、探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。
Ⅲ、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反响〔效应〕关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。
环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的开展。
4、环境毒理学的特点根据人体接触环境化学物的方式、条件及其后果,环境毒理学具有以下特点:(1)研究的对象比拟广泛,是整个居民人群,特别重视老幼、病弱等敏感人群;(2)它不仅研究环境毒物对居民偶然的急性危害,而且更注意研究其低浓度、长时间反复作用下对居民健康可能产生的慢性危害,包括致突变、致癌、致畸等对肌体本身及其后代的潜在影响;(3)研究有毒化学物及其在环境中的降解产物的毒性及通过不同途径对人体产生的综合影响。
5、环境毒理学的研究方法？答：体外实验：1〕器官水平〔包括器官灌流和组织培养，根本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究〕；2〕细胞水平〔应用的细胞包括已建株的细胞系〔株〕和原代细胞〔可用不同的器官进行制备〕、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨〕；3〕亚细胞水平〔研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢〕；4〕分子水平〔如研究毒物对生物体内酶的影响〕。
体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。
缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。
体内试验：1〕急性毒性试验〔指一次染毒或24h内重复染毒的毒性实验研究〕；2〕亚性毒性试验〔称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异〕；人群调查：3〕慢性毒性试验〔一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验〕6、环境毒理学的实际应用?毒理学是研究化学物质对生物体毒作用性质和机理、对机体发生这些毒作用的严重程度和频率进行定量评价的科学。
食品毒理-生物转化
COOH
酰基辅酶A合成酶
CoA-SH ATP 苯甲酸
COS-CoA
CONHCH2COOH
N-乙酰转移酶
H2NCH2COOH CoA-SH
苯甲酰辅酶A
马尿酸
五、甲基化作用
由S-腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供给甲基。 内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、
糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义 。
N
H N
一、氧化作用
1．细胞色素P－450酶系： 微粒体细胞色素P－450酶系又称为微粒体
混合功能氧化酶（ MFO )或单加氧酶。 血红素蛋白类（细胞色素P – 450、细胞色素b5 ) 黄素蛋白类(NADPH－细胞色素P－450还原酶、
NADH－细胞色素b5还原酶）
磷脂类。
P-450酶氨基酸序列相似性>40%是属于同 一家族，如＞59%则属于同一亚族。
Br 溴苯
Br
[O]
谷胱甘肽转移酶
+ GSH
系列酶
O
溴苯环氧化物
Br
H S C C COOH
H2 NHCOCH3
溴苯硫醚氨酸结合物
第四节 终毒物和生物活化
一、终毒物
外源化学物直接与内源性靶分子反应并 造成机体损害时的化学形态。
外源化学物本身/生物活化/代谢过程激发 了内源性毒物的产生
经过代谢活化生成的终毒物可分为四类： ①生成亲电子剂：常见的有苯并（a)芘和2-乙酰氨基
Ⅰ相反应的代谢产物和其他含有羟 基（-OH）、氨基（-NH2）、羧基（COOH ） 、 环 氧 或 卤 素 官 能 团 的 外 源 化学物与内源代谢物发生结合反应， 称为Ⅱ相反应或结合反应。
类型：葡萄糖醛酸结合反应、硫酸结合反应、 乙酰化结合反应、氨基酸结合反应、甲基结 合反应和谷胱甘肽结合反应。
二章外源化学物的生物转化2
H3C N
N OH
+ + CH3+
H2O
N2
R-O-CH3[R-O-CH2OH] ROH +HCHO
R-S-CH3[R-S-CH2OH] RSH +HCHO
E、脱氨基反应
伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子 上发生氧化：
R-CH3-NH2R-CHO +NH3
F、N-羟化反应
氨基上的一个H与氧结合。
H2N
O NH-C-CH3 HS-CH2-CH-COOH
(G-SH)
Cl Cl
GSH
GS Cl
NO 2
NO 2
环氧化物的解毒
Br
Br
+ GSH
O
Br
OH GSH
！！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH 耗竭，出现严重损害
（四）其他结合反应
1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅 酶A结合。存在于肝、肠粘膜细胞。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续
转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (ClC6H4)2>C=CCl2+HCl
4、环氧化物的水化反应 水化反应：含双键或三键化合物在酶催化下与水
分子结合。 芳香烃和脂肪族烃类化合物氧化反应产生的环
OH NH2
不致癌
NH2
NH2
OH
OH NHO H
NH2
致癌 NHOH
可使血红蛋白氧 化
G 、烷基金属脱烷基反应
Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2
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第二节生物转化一、生物转化的概念外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。
所形成的衍生物即代谢物。
外来化合物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。
但有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。
所以，不应把代谢转化只看作解毒过程，而是代谢过程对外来化合物的毒性有二重性。
二、生物转化的反应类型(一) 氧化氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。
微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立的细胞器。
内质网可分为粗面和滑面二种，因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更强。
1.微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。
在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。
混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，现在已经知道的主要有细胞色素P-450氧化酶，也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶Ⅱ－细胞色素P-450还原酶。
此外，还含有微粒体FDA－单加氧酶，此酶特点是不含有细胞色素P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素P-450参与单加氧酶反应。
在FAD单加氧酶催化的外来化合物氧化过程中，同样需要NADPH和氧分子。
许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。
羟化物将进一步分解，形成各种产物，因此氧化反应可能有下列各种类型：(1)脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化，是脂肪族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，并形成羟基。
(2) 芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。
在微粒体混合功能氧化酶活力测定中，可利用这一反应，即以苯胺为底物经MFO羟化后，形成对氨基酚，测定其含量，用以表示苯胺羟化酶活力。
羟化过程中，也可形成邻氨基酚。
(3) 环氧化反应：外来化合物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。
一般环氧化物仅为中间产物，将继续分解。
但在多环芳烃类化合物，例如苯并(a)芘形成环氧化物后，可与细胞生物大分子发生共价结合，诱发突变以及癌肿形成。
(4) N－脱烷基反应：胺类化合物氧基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类。
氨基甲酸酯类杀虫剂，例如西维因、致癌物偶氮色素奶油黄和二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。
二甲基亚硝胺也可在进行N－脱烷基后，形成自由甲基[CH3+]，可使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化（或称烷基化）诱发突变或致癌。
(5) O－脱烷基和S－脱烷基反应：与N－脱烷基反应相似，但氧化后脱去氧原子或硫原子相连的烷基。
O－脱烷基可发生于对硝基茴香醚，后者经微粒体混合功能氧化酶催化后，测定所形成对硝基酚含量，可代表混合功能氧化酶活力。
(6) N－羟化反应：羟化在N原子上进行，例如苯胺、致癌物2－乙酰氨基芴都可发生。
苯胺经N－羟化反应形成N－羟基苯胺，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。
(7) 烷基金属脱烷基反应：四乙基铅可在混合功能氧化酶催化下，脱去一个烷基，形成三乙基铅。
借此，四乙基铅可在机体内表现毒作用。
(8) 脱硫反应：在许多有机磷化合物经常发生脱硫反应，在这一反应中，硫原子被氧化成硫酸根脱落。
如对硫磷氧化脱硫成对氧磷,毒性增强。
2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。
肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨，双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉及体内生物胺类的形成，与外来化合物代谢转化关系较少。
3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应在外来化合物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。
(二) 还原反应含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原，例如硝基苯和偶氮苯都可被还原形成苯胺。
四氯化碳在体内可被NADPH－细胞色素P－450还原酶催化还原，形成三氯甲烷自由基（CCl3+）以致破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性以及坏死等。
五价砷化合物中的砷也可被还原成三价砷，三价砷化合物在水中溶解度较高，故毒性较五价砷化合物为强。
(三) 水解作用许多外来化合物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。
血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。
酯酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
有些昆虫对马拉硫磷有抗药性，即由于其体内羧酸酯酶活力较高，极易使马拉硫磷失去活性。
此外，拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解酶催化降解而解毒。
(四) 结合反应结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反应。
特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。
外来化合物及其代谢物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。
在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。
所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物，参加结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。
外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过上述氧化、还原或水解等第一阶段生物转化反应(第一相反应)，然后再进行结合反应(第二相反应)，在一般情况下，通过结合反应，一方面可使外来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数外来化合物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。
根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型：1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合可能是最常见的结合反应，主要是外来化合物及其代谢物与葡萄糖醛酸结合。
葡萄糖醛酸的来源是在糖类代谢过程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose, UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UCPGA是葡萄糖醛酸的供体，在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与外来化合物及其代谢物的羟基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是β－葡萄糖醛酸苷。
葡萄糖醛酸必须为内源性代谢产物，直接由体外输入者不能进行结合反应。
葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体中进行，此外肾、肠粘膜和皮肤中也可发生，外来化合物在肝脏中经结合反应后，随同胆汁排出。
但有时一部分在肠道下段，可在肠菌群中的β－葡萄糖苷酸酶作用下，发生水解，则此种外来化合物可重被吸收，进行肠肝循环，使其在体内停留时间延长。
2.硫酸结合外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合，形成硫酸酯。
内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷活化，成为3'－磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。
苯酚与硫酸结合较为常见。
硫酸结合反应多在肝、肾、胃肠等组织中进行；由于体内硫酸来源所限，不能充分提供，故较葡萄糖醛酸结合反应为少。
在一般情况下，通过硫酸结合反应可使外来化合物原有毒性降低丧失。
但有些外来化合物经硫酸结合反应后，其毒性反而较高。
例如属于芳香胺类的一种致癌物2－乙酰氨基芴（简称FAA或AAF）在体内经N－羟化反应，形成N－羟基－2－乙酰氨基芴后，其羟基可与硫酸结合，形成硫酸酯。
此种AAF硫酸酯具有强致癌性，较AAF本身致癌性强。
在大鼠、小鼠和狗都有此种反应发生。
但有些动物肝内缺乏硫酸转移酶，无法形成硫酸酯。
3.谷胱甘肽结合机体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。
谷胱甘肽结合反应是由谷胱甘肽转移酶催化进行。
谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在。
微粒体的谷胱甘肽转移酶直接与外来化合物接触，可能在谷胱甘肽结合反应的意义更为重要。
谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。
许多外来化合物，例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成环氧化物，此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。
例如溴化苯经代谢转化为环氧化物，溴苯环氧化物为一强肝脏毒物，可引起肝脏坏死；但与谷胱甘肽结合后，将被解毒并排出体外。
谷胱甘肽在体内生成与储备有一定限度，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，仍可引起严重损害。
4.甘氨酸结合有些含有羧基的外来化合物，例如有机酸可与氨基酸结合。
此种结合反应的本质是一种肽式结合，与甘氨酸结合最为常见，事实上其它氨基酸也可进行这种结合。
例如甲苯在体内代谢，生成苯甲酸，苯甲酸可与甘氨酸结合，形成马尿酸而排出体外。
氰氢酸可经半胱氨酸结合，由唾液和尿液排泄。
5.乙酰结合外来化合物中的芳香胺类，例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶A反应，经乙酰转移酶催化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。
此外，脂族胺类药物也有类似反应。
乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋白质的代谢产物。
6.甲基结合生物胺类在体内与甲基结合的反应，也称甲基化。
甲基来自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S－腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。
在外来化合物解毒中，甲基结合并不占重要地位。
二、影响生物转化因素(一) 物种差异和个体差异同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异，例如苯胺在小鼠体内生物半减期为35分钟，狗为167分钟。
同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。
如前所述，N-2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚鼠体内一般不发生N－羟化，因此不能结合成为硫酸酯，也无致癌作用或致癌作用极弱。
外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。
例如芳烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase,AHH)可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之间存在明显差异。
在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高36倍；体内AHH具有中等活力的人，患肺癌的危险度比活力低者高16倍。
(二) 外来化合物代谢酶的抑制和诱导1.抑制一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有关。
参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物，即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。