抗流感病毒药——神经氨酸酶抑制剂
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天津药学
G745H75
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第 $( 卷第 ! 期
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综
述
抗流感病毒药— — —神经氨酸酶抑制剂 !
王 莹
!""#$$） （天津医科大学第二附属医院， 天津 摘 要
对国内外有关扎那米韦、 奥司米韦和已进入临床 研 究 的 派 拉 米 韦 的 药 动 学、 药效学和临床应用的文献进行 文献标识码： * 文章编号： （#""+） $""+,-+(’ "!,"".&,"!
［ # 2 +］ 扎那米韦 （ 345467879）
种疾病， 一直 是 人 类 健 康 的 大 敌。 流 感 是 由 流 感 病 毒 引起的一种严重危害人类健康的急 性 病 毒性 呼 吸 道传 染病， 通过空 气 传 播。 注 射 流 感 疫 苗 是 预 防 流 感 最 有 效的措施， 但由于流感病毒抗原变异 极其 频 繁， 会变异 出许多亚型， 因此通过现有的流感疫苗也无法对流感 进行有效预防。而临床上常用的抗病 毒 药 物氨 基 三 环 癸烷和金刚烷胺只对 * 型 流 感 病 毒 有 效， 并有较大的 不良反应， 因此， 开发新的抗流感药 物就 成 为 目前 研 究 的热点。近期， 全球性禽流感的爆发已经严重威胁到 人类， 部分国家 和 地 区 已 经 出 现 人 感 染 禽 流 感 病 毒 并 有受感染者 死 亡 的 报 道。 不 少 国 家 制 订 了 相 关 措 施， 以应对可能出现的人类流感大规 模 传播。 世界 卫 生 组 织指 出， 禽 流 感 病 毒 的 /-0$ 型 病 毒 仅 能 通 过 禽 类 传 染给人， 但这种病毒很容易变种， 一 旦 与 人类 流 感 病毒 株接触进行基 因 重 组， 就会突变成 “人 传 人” 的禽流感 病毒， 则人类 的 生 命 将 受 到 严 重 威 胁。 各 个 国 家 相 关 部门积极研 究 相 关 对 策， 储 备 达 菲— — —目 前 为 止 对 禽 流感有效的神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 （主 要 成 分 为 磷 酸 奥 司 米韦） ， 通过媒 体 的 宣 传 逐 渐 被 大 众 所 熟 知， 而神经氨 酸酶抑制剂也随之成为流感药物研究和开发的热点。 " 神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶 （ 0*） 又 称 唾 液 酸 酶， 是流感病毒表面 一种蘑菇云状的包膜 糖 蛋 白， 由 .-! 1 .++ 个 氨 基 酸 组 成， 其结构分头和颈部， 头部含酶， 具抗 原 性， 颈 部有 疏 水区， 使之易于 插 入 双 层 脂 质 膜 中。 0* 可 催 化、 裂解 存在于唾液末端、 0 2 乙酰神经氨酸及相邻糖基间的酮 苷连接桥， 促进病 毒在呼 吸道的传播； 同 时 0* 可 通 过 裂解呼吸道黏膜中的唾液酸， 阻止 病毒 灭 活， 促 进病 毒 渗入呼吸道上皮细胞
［ )) 6 )+］ 派拉米韦 （ J$4&12324）
（ +8，98，:; ）6 9 6 乙 ! " ! " # 理化性质 化学名称为 酰氨基 6 : 6 氨基 6 + 6 （) 6 乙基丙 氧 基）6 ) 6 环 已 烯 白色结晶体。 6 ) 6 羧酸乙酯， ! " ! " ! 药动学 奥 司 米 韦 分 布 于 感 染 的 所 有 重 要 部 位， 不仅包括肺脏， 还包括中耳和上 呼吸 道 鼻 窦。 奥司 米韦是羧酸奥 司 他 韦 （ <;975) ） 的 乙 酯 化 前 体 药， 口服 经胃肠吸收 +7 12= 后 被 吸 收 入 血， - > + ? 达 峰 浓 度， 后， 酯解转化为具有活性的代谢产物羧酸奥司他韦 （ <; 。 <; 975) 的口服生物利用度为 : @ ， 与扎那 米 韦 975)） 相近， 而口服 奥 司 米 韦 后 转 化 为 <; 975) 的 绝 对 生 物 利用度为 A7 @ 。 羧酸奥司米韦由肾脏排泄， 清除半衰期一般为 5 > 允许间隔约 )- ? 给药 （- 次 "B） 。 ( ?， 药效学 中 国 医 学 科 学 院 北京协和医院共收 ! "! "’ 集符合入组 条 件 的 患 者 (: 例， 随 机 接 受 奥 司 米 韦 5: 连续 : B （ 治疗组） 或安 慰 剂 （对 照 组） ， 其 1C" 次， - 次 "B， 中证实流感病毒 D7 例 （即 E##E 总体） ， 治 疗 组 -( 例， 对 照组 +) 例， 结果 E##E 总体治疗组疾病持续时间 中 位数 为 59 F : ? （ (: @ 可置信区 间为 :5 F 7 > )79 F + ? ） ， 对照组 疾病持续 时 间 中 位 数 为 ))( F 7 ? （ (: @ 可 置 信 区 间 为 ， 两组疾病缓解率在统计学上 有显 著 差 (7 F 9 > )+A F A ?） 异 （ ! G 7 F 7)+ :） 。 在安慰剂双盲对照 试 验 中， A7 例 易 感 成 人 鼻 内 接 种流感病毒 *),) ， 然 后 分 为 : 组： 分别口服奥司米韦 或 口 服 安 慰 剂， 所有 -7 、 )77 和 -77 1C， H2B； -77 1C， 02B ； 治疗均于接种 -A ? 后开始， 持续 : B 。奥司米韦治疗组 病毒播散期明显缩短， 播散病毒数 量 减少， 症状 持 续 时 间也明显缩短。但所有奥司米韦组 之 间 在抗 病 毒 及临 床疗效方面无差异。 ! " ! " $ 临床应用 +59 例实验室证实的 流感 患 者 经奥 司米韦 治疗后减少病程 +7 @ 以上， 并 降 低疾 病 严 重程 度 +A @ 。奥司米韦减 少 发 热 时 间， 使患者回到正常活 动时间提早 - > + B。另外， 还减少并发症的出现。 在一个 近 577 名、 年 龄 ) > )- 岁 儿 童 流 感 患 者 中 （D: @ 被实验室证实） ， 与安慰组对 比， 奥 司 米 韦降 低 流 万方数据 感 +5 @ 的症 状 持 续 时 间 和 +7 @ 的 严 重 程 度。 这 样 使
（ ); ， ! "’ " # 理 化 性 质 化 学 名 为 -;， +8， 98， )’ ; ）6 + （)’ 6 6 乙酰氨基 6 -’ 6 乙基）6 丁基 6 9 6 胍 基 6 - 6 羟基 6 ) 6 环 戊 基 酸。 本 品 为 新 型 小 分 子 环 戊 烷 类 流 感病毒神经氨酸酶抑制剂。 达 峰 时 间 为 ) > - ?， 生物 ! " ’ " ! 药动学 经 口 服 后， 利用度为 D: @ > 5: @ ， 血浆峰 浓度 为 7 F : > + F + 1C"1/ ， 血浆半衰期为 D > A ? 。蛋 白 结 合 率 为 -+ @ ， 经尿液排 出。 ! " ’ " ’ 药效学 派 拉 米 韦 在 一 系 列 !、 K 型流感病毒 的抗病毒试验中， 对 !",) 型病 毒的 EL:7 值 为 7 M - > ) F 9 对 !",- 型病毒的 EL:7 值为 7 F : > 7 F ( =1./"N， 比 =1./"N， 奥司米韦相 应 的 EL:7 值 较 高； 对 K 型 病 毒 的 EL:7 值 为 比 奥 司 米 韦 相 应 的 EL:7 值 较 低。 派 7 M D > )) M 7 =1./"N， 拉米韦对 !、 K 型流感病毒均有效。 由强 生公 司和生 物公 ! " ’ " $ 临床应用 -77+ 年 + 月， 司联合研发并已完成第三期临床实验， 研究对象为 )9D 名成 年 志 愿 者， 对其疗效和安全用于治疗急性感染 K 型流感 病毒 及流感 的成年 人进 行评估， 证 明对 !、 K型 流感病毒均有 效， 可用作治疗高致命性的流感病毒感 染。)- 岁 以 下 儿 童 由 于 处 于 发 育 阶 段， 基于安全考 虑， 应避免使用。 ’ 结语 到目前为止， 治疗流感的药物主 要有金 刚烷胺 类、 流感病毒 阻 滞 剂 和 反 义 寡 核 苷 酸 及 神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂。金刚烷胺类为 常 用 药 物， 易产生耐药性且对 K 型 流感病毒无效； 流感病毒阻滞剂和反义寡核苷酸尚处 于基础研 究阶 段； 神 经氨 酸酶抑 制剂是 目前 !、 K 型流 感最有效的治疗药物， 具备了良好的开发和研究前景。
。此外， 0* 通 过改 变 表 面 糖 蛋
白血凝素的碳水化合物部分， 来自百度文库强菌株 的 毒 性， 促进病
万方数据 #""+,"#,#. ! 收稿日期：
:7
天津药学
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-77D 年 D 月
第 )A 卷第 + 期
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［ $］
" $ ! $ ! 理化性质 化学名为 . 2 胍基 2 # 2 脱 氧 2 # ， ! 2 二脱氧 2 0 2 乙 酰 神 经 氨 酸。 结 构 中 的 胍 基 与 流 感 病毒神经氨酸 酶 活 性 部 位 的 氨 基 酸 通 过 氢 键、 静电力 及范德华力的作用与酶紧密结合。 扎那米 韦分子 极性 强， 水溶性好， 组织穿透力差， 口服 生物利 用度低， 只能 通过口腔吸入或滴鼻给药。 口 腔 吸 入 本 品 $" 6: 后， $1# ;内 的 药 物 被 全 身 吸 收， 药 物 峰 浓 度 范 围 $’ 1 . < 1 $’ < 2$ ・6 。本品的血浆 $.# 6:=6> 。 *?@ 为 $$$ 1 $ !+. 5:=; 蛋白 结 合 率 低 于 $" < 。 药 物 以 原 形 在 #. ; 内 由 肾 排 " $! $ " 出， 尚未检测到其 代 谢 物。 血 清 半 衰 期 为 # ) - 1 - ) $ ; 不等。总 清 除 率 为 # ) - 1 $" ) & A=;。 肾 功 能 受 损 不 影 响扎那米韦的 ! 64B 和 " C ， 但 可 能 增 加 *?@ 值， 最近研 究数据表明扎那米韦与其他药物无相互作用。 扎那米韦对一系 列 *、 " $ ! $ % 药效学 D 型流感 病毒 细胞的 E@-" 值为 . 1 $. 56F>=A， 对 临 床 分 离 物 的 E@-" 值 范围较 宽， 为 " ) ""# 1 $+ ! 而金刚烷胺和利巴韦 6F>=A， 林相应的 E@-" 值则较高。扎那米韦对抗 *、 D 型流 感病 毒均有效。 药动学
检索和综述。介绍神经氨酸酶抑制剂对流感的治疗作用， 增加公众对神经氨酸酶抑制剂的了解。 中图分类号： %&’( ) ’
!
引言 发烧、 咳嗽、 打 喷 嚏 是 流 感 的 典 型 症 状， 易诱发多
毒从受感染的宿主细胞中释放， 引 起或加 重流 感症状。 纯化的神经氨 酸 酶 能 刺 激 致 炎 细 胞 因 子 的 产 生， 增强 流感期 间 症 状 和 气 道 炎 症 的 发 展。 基 于 免 疫 机 制 的 抑制 流感病 毒复 制 0* 抑制剂可攻击病毒的主要结构， 和毒性， 阻止病毒在体内扩散， 降低 流感 病毒引 起的呼 吸道疾病发生率。 自确定了流感病 毒 0* 的 晶 体 结 构 及 其 与 天 然 底 物唾液酸的 共 晶 结 构 以 来， 流 感 病 毒 0* 抑 制 剂 的 研 究， 尤其是其唾液酸类似物的研究取 得了 突破性 进展。 对晶体结构的 了 解 允 许 人 们 进 行 分 子 模 拟 研 究， 进而 设计开发高效、 选 择 性 抑 制 剂。 目 前 已 有 ! 种 流 感 病 毒 0* 抑制剂上市或进入临床试验。 "#!
［ 5 6 )7］ 奥司米韦 （ .’$/0&12324）
得服用奥司米韦的患儿比 安 慰 剂 组 提 早 - B 恢 复 正 常 活动。 + 项临床试验考 查 了 奥 司 米 韦 对 流 感 引 起 的 并 发 症的疗 效。在 出 现 症 状 后 +D ? 内， 连续 : B 服用奥司 米韦 5: 或 ):7 1C， 包括支气管炎、 鼻 窦炎、 中 耳炎及 肺 炎的并发症发病率比安慰剂组降低了 9+ @ > D) @ 。 奥司米韦的成人治疗剂量为每次 5: 1C， 连 - 次 "B ， 服 : B； 预防推荐剂量为每次 5: 1C， 至少服用 5 ) 次 "B ， 并应从与病人接触后 - B 内 开 始 用 药。 流 行 季 节 推 B， 荐的流感预防剂量为 5: 1C， 可连用 D 周。 儿童 ) 次 "B ， 治疗剂量为 - 1C"IC 体 重， 连 服 : B。 应 在 症 状 - 次 "B ， 出现后 - B 内开始用 药。 健 康 老 年 人 用 药 不 需 要 调 整 剂量。 常 ! " ! " % 不良反应 奥司米 韦很少 有急性 毒 性 反 应， 见不 良 反 应 为 轻、 中 度 恶 心 和 呕 吐， 多出现于首剂之 后。对奥司米韦或其他成分过敏者不宜使用。 !&’
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述
抗流感病毒药— — —神经氨酸酶抑制剂 !
王 莹
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对国内外有关扎那米韦、 奥司米韦和已进入临床 研 究 的 派 拉 米 韦 的 药 动 学、 药效学和临床应用的文献进行 文献标识码： * 文章编号： （#""+） $""+,-+(’ "!,"".&,"!
［ # 2 +］ 扎那米韦 （ 345467879）
种疾病， 一直 是 人 类 健 康 的 大 敌。 流 感 是 由 流 感 病 毒 引起的一种严重危害人类健康的急 性 病 毒性 呼 吸 道传 染病， 通过空 气 传 播。 注 射 流 感 疫 苗 是 预 防 流 感 最 有 效的措施， 但由于流感病毒抗原变异 极其 频 繁， 会变异 出许多亚型， 因此通过现有的流感疫苗也无法对流感 进行有效预防。而临床上常用的抗病 毒 药 物氨 基 三 环 癸烷和金刚烷胺只对 * 型 流 感 病 毒 有 效， 并有较大的 不良反应， 因此， 开发新的抗流感药 物就 成 为 目前 研 究 的热点。近期， 全球性禽流感的爆发已经严重威胁到 人类， 部分国家 和 地 区 已 经 出 现 人 感 染 禽 流 感 病 毒 并 有受感染者 死 亡 的 报 道。 不 少 国 家 制 订 了 相 关 措 施， 以应对可能出现的人类流感大规 模 传播。 世界 卫 生 组 织指 出， 禽 流 感 病 毒 的 /-0$ 型 病 毒 仅 能 通 过 禽 类 传 染给人， 但这种病毒很容易变种， 一 旦 与 人类 流 感 病毒 株接触进行基 因 重 组， 就会突变成 “人 传 人” 的禽流感 病毒， 则人类 的 生 命 将 受 到 严 重 威 胁。 各 个 国 家 相 关 部门积极研 究 相 关 对 策， 储 备 达 菲— — —目 前 为 止 对 禽 流感有效的神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 （主 要 成 分 为 磷 酸 奥 司 米韦） ， 通过媒 体 的 宣 传 逐 渐 被 大 众 所 熟 知， 而神经氨 酸酶抑制剂也随之成为流感药物研究和开发的热点。 " 神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶 （ 0*） 又 称 唾 液 酸 酶， 是流感病毒表面 一种蘑菇云状的包膜 糖 蛋 白， 由 .-! 1 .++ 个 氨 基 酸 组 成， 其结构分头和颈部， 头部含酶， 具抗 原 性， 颈 部有 疏 水区， 使之易于 插 入 双 层 脂 质 膜 中。 0* 可 催 化、 裂解 存在于唾液末端、 0 2 乙酰神经氨酸及相邻糖基间的酮 苷连接桥， 促进病 毒在呼 吸道的传播； 同 时 0* 可 通 过 裂解呼吸道黏膜中的唾液酸， 阻止 病毒 灭 活， 促 进病 毒 渗入呼吸道上皮细胞
［ )) 6 )+］ 派拉米韦 （ J$4&12324）
（ +8，98，:; ）6 9 6 乙 ! " ! " # 理化性质 化学名称为 酰氨基 6 : 6 氨基 6 + 6 （) 6 乙基丙 氧 基）6 ) 6 环 已 烯 白色结晶体。 6 ) 6 羧酸乙酯， ! " ! " ! 药动学 奥 司 米 韦 分 布 于 感 染 的 所 有 重 要 部 位， 不仅包括肺脏， 还包括中耳和上 呼吸 道 鼻 窦。 奥司 米韦是羧酸奥 司 他 韦 （ <;975) ） 的 乙 酯 化 前 体 药， 口服 经胃肠吸收 +7 12= 后 被 吸 收 入 血， - > + ? 达 峰 浓 度， 后， 酯解转化为具有活性的代谢产物羧酸奥司他韦 （ <; 。 <; 975) 的口服生物利用度为 : @ ， 与扎那 米 韦 975)） 相近， 而口服 奥 司 米 韦 后 转 化 为 <; 975) 的 绝 对 生 物 利用度为 A7 @ 。 羧酸奥司米韦由肾脏排泄， 清除半衰期一般为 5 > 允许间隔约 )- ? 给药 （- 次 "B） 。 ( ?， 药效学 中 国 医 学 科 学 院 北京协和医院共收 ! "! "’ 集符合入组 条 件 的 患 者 (: 例， 随 机 接 受 奥 司 米 韦 5: 连续 : B （ 治疗组） 或安 慰 剂 （对 照 组） ， 其 1C" 次， - 次 "B， 中证实流感病毒 D7 例 （即 E##E 总体） ， 治 疗 组 -( 例， 对 照组 +) 例， 结果 E##E 总体治疗组疾病持续时间 中 位数 为 59 F : ? （ (: @ 可置信区 间为 :5 F 7 > )79 F + ? ） ， 对照组 疾病持续 时 间 中 位 数 为 ))( F 7 ? （ (: @ 可 置 信 区 间 为 ， 两组疾病缓解率在统计学上 有显 著 差 (7 F 9 > )+A F A ?） 异 （ ! G 7 F 7)+ :） 。 在安慰剂双盲对照 试 验 中， A7 例 易 感 成 人 鼻 内 接 种流感病毒 *),) ， 然 后 分 为 : 组： 分别口服奥司米韦 或 口 服 安 慰 剂， 所有 -7 、 )77 和 -77 1C， H2B； -77 1C， 02B ； 治疗均于接种 -A ? 后开始， 持续 : B 。奥司米韦治疗组 病毒播散期明显缩短， 播散病毒数 量 减少， 症状 持 续 时 间也明显缩短。但所有奥司米韦组 之 间 在抗 病 毒 及临 床疗效方面无差异。 ! " ! " $ 临床应用 +59 例实验室证实的 流感 患 者 经奥 司米韦 治疗后减少病程 +7 @ 以上， 并 降 低疾 病 严 重程 度 +A @ 。奥司米韦减 少 发 热 时 间， 使患者回到正常活 动时间提早 - > + B。另外， 还减少并发症的出现。 在一个 近 577 名、 年 龄 ) > )- 岁 儿 童 流 感 患 者 中 （D: @ 被实验室证实） ， 与安慰组对 比， 奥 司 米 韦降 低 流 万方数据 感 +5 @ 的症 状 持 续 时 间 和 +7 @ 的 严 重 程 度。 这 样 使
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。此外， 0* 通 过改 变 表 面 糖 蛋
白血凝素的碳水化合物部分， 来自百度文库强菌株 的 毒 性， 促进病
万方数据 #""+,"#,#. ! 收稿日期：
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天津药学
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检索和综述。介绍神经氨酸酶抑制剂对流感的治疗作用， 增加公众对神经氨酸酶抑制剂的了解。 中图分类号： %&’( ) ’
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引言 发烧、 咳嗽、 打 喷 嚏 是 流 感 的 典 型 症 状， 易诱发多
毒从受感染的宿主细胞中释放， 引 起或加 重流 感症状。 纯化的神经氨 酸 酶 能 刺 激 致 炎 细 胞 因 子 的 产 生， 增强 流感期 间 症 状 和 气 道 炎 症 的 发 展。 基 于 免 疫 机 制 的 抑制 流感病 毒复 制 0* 抑制剂可攻击病毒的主要结构， 和毒性， 阻止病毒在体内扩散， 降低 流感 病毒引 起的呼 吸道疾病发生率。 自确定了流感病 毒 0* 的 晶 体 结 构 及 其 与 天 然 底 物唾液酸的 共 晶 结 构 以 来， 流 感 病 毒 0* 抑 制 剂 的 研 究， 尤其是其唾液酸类似物的研究取 得了 突破性 进展。 对晶体结构的 了 解 允 许 人 们 进 行 分 子 模 拟 研 究， 进而 设计开发高效、 选 择 性 抑 制 剂。 目 前 已 有 ! 种 流 感 病 毒 0* 抑制剂上市或进入临床试验。 "#!
［ 5 6 )7］ 奥司米韦 （ .’$/0&12324）
得服用奥司米韦的患儿比 安 慰 剂 组 提 早 - B 恢 复 正 常 活动。 + 项临床试验考 查 了 奥 司 米 韦 对 流 感 引 起 的 并 发 症的疗 效。在 出 现 症 状 后 +D ? 内， 连续 : B 服用奥司 米韦 5: 或 ):7 1C， 包括支气管炎、 鼻 窦炎、 中 耳炎及 肺 炎的并发症发病率比安慰剂组降低了 9+ @ > D) @ 。 奥司米韦的成人治疗剂量为每次 5: 1C， 连 - 次 "B ， 服 : B； 预防推荐剂量为每次 5: 1C， 至少服用 5 ) 次 "B ， 并应从与病人接触后 - B 内 开 始 用 药。 流 行 季 节 推 B， 荐的流感预防剂量为 5: 1C， 可连用 D 周。 儿童 ) 次 "B ， 治疗剂量为 - 1C"IC 体 重， 连 服 : B。 应 在 症 状 - 次 "B ， 出现后 - B 内开始用 药。 健 康 老 年 人 用 药 不 需 要 调 整 剂量。 常 ! " ! " % 不良反应 奥司米 韦很少 有急性 毒 性 反 应， 见不 良 反 应 为 轻、 中 度 恶 心 和 呕 吐， 多出现于首剂之 后。对奥司米韦或其他成分过敏者不宜使用。 !&’