神经氨酸酶抑制剂的研究进展解析

上海应用技术学院

研究生课程（论文类）试卷

2 014 / 2 015学年第二学期

课程名称：新药研发与申报

课程代码：NX0702016

论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展

学生姓名：王震

专业﹑学号：化工1班，146061114

学院：化学与环境工程学院

课程（论文）成绩：

课程（论文）评分依据（必填）：

1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，

版面整洁美观。得分为90-100分。

2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为

80-89分。

3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为

70-79分。

4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。

5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。

任课教师签字：

日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。

关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors.

Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

前言

流行性感冒( 简称流感) 是由甲、乙、丙三型流感病毒( influenza virus，IFV) 引起的急性呼吸道传染病，也是第一个实行全球性监测的传染病。

流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万~50万人死于流感及其并发症[2]。流感病毒属正粘病毒科，带有节段、单股负链RNA基因组的包膜病毒。根据流感病毒核蛋白(nucleo-protein，NP)和膜蛋白[matrix (M1) protein，MP)的不同，可将流感病毒分为A、B、C 3 种类型。流感病毒A 型常以流行的形式出现，可在鸟类，人，哺乳类宿主如：猪，马，猫，狗间传播，是对人类威胁最大的亚型。例如1918 年爆发的“西班牙流感”的H1N1，1956 年的“亚洲流感”H2N2 以及1968 年的“香港”H3N2 都是流感病毒A 型引起的。

近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺[3]，但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用。另一类是神经氨酸酶( neuraminidase) 抑制剂，包括扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。

第1章神经氨酸酶及其抑制靶点概述

1.1 神经氨酸酶

神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切: 首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放[4]。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播。

1.2 神经氨酸酶活性中心

神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003 年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型(图1) ，根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域( S1~S5) 。

图1. 神经氨酸酶与底物唾液酸作用活性中心区域的划分