抗血小板药物抵抗研究现状_图文
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抗血小板药物的研究进展
。
从 病理学角 度 上 看
２
１ １
Ａ ＤＰ
也 在 患 者 动 脉 血 栓 的 形 成 制 剂 尚 未 在 临 床 上 大 量 使 用
，
较 为 常见 的 也就 是 Ａ
ＲＡ Ｒ
－
ｏ
ｐ
ａｘａ ｒ
。
过 程 中 发 挥 着 重 要 的作 用
ＡＤ Ｐ
。
目
前 而言
、
临 床 上 使 用 较 为 广 Ａ
。
、
血小板 抑 制 作 用要 强 于 氯 吡格 雷
８
］
一
１
。
，
但 是 半 衰 期 较 短 仅 为 膜 的 损 伤 就 药 效 会 很 快 消 退 患 者 的 血 小 目 前 而 言
，
、
血 液 凝 固 性 升 高 均 有 可 能 导 致 血栓 性 疾 病 的 形 成 临 床 上 抗血 栓 药 物 从 成 分 上 划 分
小板 药 物 的 临 床 使 用 情 况 和 特 点
。
凝 血 酶受 体 抑 制 剂
，
１
。
，
临 床研究发现
，
Ａ ＤＰ
能 够 引 起 血 小板 的 凝 集
，
，
而 产 生 止 功 能 造 成 影 响
ａ ｘ ａｒ
，
是
一
种 理 想 的 抗 血 小板 药 物
，
。
凝 血 酶受 体抑
ｔ
血作 用 泛的
。
，
浓 度 也 更 高 ５
，
－
羟 色 胺是
一
种 神 经 递质 和 血 管 活 性 物质
。
，
广 泛的 分 布
抗血小板精准治疗的现状和探索
J Neurol. 2016;263:1612–1619
阿司匹林抵抗增加复发卒中及其他缺血事件发生风险
• AR+ASR（20.4%+4.4%)较AS的复发卒中、全因死亡、心肌梗死及 缺血性血管不良事件的发生率显著升高（P<0.001）
40% 35%
P＜0.001
30%
25%
23.3%
20%
15% 10% 10%
抗血小板单药治疗 (TIA/缺血性卒中） 阿司匹林 氯吡格雷
阿司匹林+双密达嗼
HTPR 发生率 血小板功能检测方法
3%-62% 8%-61% 56%-59%
Platelet aggregometry PFA-100 VerifyNow Multiplate assay
Platelets. 2015; 26(5): 402–412
2个LoF alleles(*2*2 /*3*3)
*1/*17, *17/*17
代谢分型
正常代谢型 EM
中间代谢型 IM
慢代谢型 PM
快代谢型 UM
氯吡格 雷活性
正常 降低
降低
增强
N Engl J Med. 2009;360:363-75
抗血小板药物反应差异与卒中临床结局
抗血小板药物治疗后HTPR现象普遍存在， 不同体外血小板检测方法的HTPR发生率差异大
5%
0%
阿司匹林敏感(AS)
阿司匹林抵抗(AR)+阿司匹林半抵抗(ASR)
P＜0.001 8.0%
1.3%
P＜0.001 5.3%
0.7%
P=0.49
0.7% 5.3%
P＜0.001 31.3%
12.4%
阿司匹林抵抗增加复发卒中及其他缺血事件发生风险
• AR+ASR（20.4%+4.4%)较AS的复发卒中、全因死亡、心肌梗死及 缺血性血管不良事件的发生率显著升高（P<0.001）
40% 35%
P＜0.001
30%
25%
23.3%
20%
15% 10% 10%
抗血小板单药治疗 (TIA/缺血性卒中） 阿司匹林 氯吡格雷
阿司匹林+双密达嗼
HTPR 发生率 血小板功能检测方法
3%-62% 8%-61% 56%-59%
Platelet aggregometry PFA-100 VerifyNow Multiplate assay
Platelets. 2015; 26(5): 402–412
2个LoF alleles(*2*2 /*3*3)
*1/*17, *17/*17
代谢分型
正常代谢型 EM
中间代谢型 IM
慢代谢型 PM
快代谢型 UM
氯吡格 雷活性
正常 降低
降低
增强
N Engl J Med. 2009;360:363-75
抗血小板药物反应差异与卒中临床结局
抗血小板药物治疗后HTPR现象普遍存在， 不同体外血小板检测方法的HTPR发生率差异大
5%
0%
阿司匹林敏感(AS)
阿司匹林抵抗(AR)+阿司匹林半抵抗(ASR)
P＜0.001 8.0%
1.3%
P＜0.001 5.3%
0.7%
P=0.49
0.7% 5.3%
P＜0.001 31.3%
12.4%
DES双联抗血小板治疗现状与未来PPT课件
des双联抗血小板治疗现状与 未来
汇报人：文小库
2024-01-18
CONTENTS
• 引言 • des双联抗血小板治疗现状 • des双联抗血小板治疗的未来发
展 • 挑战与对策 • 结论
01
引言
目的和背景
探讨des双联抗血小板治疗在心血管疾病 中的重要性和应用价值。
分析当前des双联抗血小板治疗的研究进 展和临床实践现状。
主要应用领域
急性冠脉综合征
对于接受PCI术的急性冠脉综合征患者，des 双联抗血小板治疗可有效降低支架内血栓形 成风险。
支架植入术后
在冠状动脉支架植入术后，des双联抗血小板治疗 作为常规治疗手段，有助于减少支架内再狭窄和血 栓形成。
脑卒中预防
对于特定的高危患者，des双联抗血小板治 疗可降低脑卒中风险，但需谨慎评估出血风 险。
加强国际合作与交流，推动相关研究成 果的转化和应用，有助于推动DES双联 抗血小板治疗领域的发展和进步。
谢谢您的聆听
THANKS
耐药性
部分患者对双联抗血小板治疗产生耐药性，影响治疗效果。
解决方案
针对耐药性，可调整药物剂量或更换药物种类，同时密切监测血小板功能，及时调整治疗方案。
药物经济学考量
成本效益
双联抗血小板治疗的药物成本较高，需考虑患者的经济负担。
解决方案
通过评估不同治疗方案的成本效益，选择性价比更高的药物组合，同时探索医保报销等政策支持。
患者教育与社区推广
患者认知不足
部分患者对双联抗血小板治疗的重要性 认识不足，可能导致治疗依从性差。
VS
解决方案
加强患者教育，提高患者对双联抗血小板 治疗的认知度和重视程度，同时加强社区 推广，提高公众对心血管疾病的预防意识 。
汇报人：文小库
2024-01-18
CONTENTS
• 引言 • des双联抗血小板治疗现状 • des双联抗血小板治疗的未来发
展 • 挑战与对策 • 结论
01
引言
目的和背景
探讨des双联抗血小板治疗在心血管疾病 中的重要性和应用价值。
分析当前des双联抗血小板治疗的研究进 展和临床实践现状。
主要应用领域
急性冠脉综合征
对于接受PCI术的急性冠脉综合征患者，des 双联抗血小板治疗可有效降低支架内血栓形 成风险。
支架植入术后
在冠状动脉支架植入术后，des双联抗血小板治疗 作为常规治疗手段，有助于减少支架内再狭窄和血 栓形成。
脑卒中预防
对于特定的高危患者，des双联抗血小板治 疗可降低脑卒中风险，但需谨慎评估出血风 险。
加强国际合作与交流，推动相关研究成 果的转化和应用，有助于推动DES双联 抗血小板治疗领域的发展和进步。
谢谢您的聆听
THANKS
耐药性
部分患者对双联抗血小板治疗产生耐药性，影响治疗效果。
解决方案
针对耐药性，可调整药物剂量或更换药物种类，同时密切监测血小板功能，及时调整治疗方案。
药物经济学考量
成本效益
双联抗血小板治疗的药物成本较高，需考虑患者的经济负担。
解决方案
通过评估不同治疗方案的成本效益，选择性价比更高的药物组合，同时探索医保报销等政策支持。
患者教育与社区推广
患者认知不足
部分患者对双联抗血小板治疗的重要性 认识不足，可能导致治疗依从性差。
VS
解决方案
加强患者教育，提高患者对双联抗血小板 治疗的认知度和重视程度，同时加强社区 推广，提高公众对心血管疾病的预防意识 。
ACS抗血小板治疗现状 ppt课件
NS NS 0.03
所有药物
8%
0.0001
0.0
0.5
1.0
1.5
支持阿司匹林
2.0
支持其它抗血小板药物
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.
6
不同抗血小板药物与阿司匹林联合治疗 和阿司匹林单独治疗疗效比较
比较试验* 抗血栓治疗协作组1 机率减少百分数% p value
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.
0.5
支持抗血小板治疗
1.0
1.5
支持对照药物
2.0
5
不同抗血小板药物与阿司匹林疗效比较
抗血小板药物
机率减少百分数%
p value
潘生丁 噻氯匹啶 氯吡格雷
-2% 12% 10%
潘生丁 噻氯匹啶 静脉应用 GPIIb/IIIa抑制剂 小计
6% 20% 19% 15%
NS NS p < 0.0001 p < 0.0001
CURE2† 氯吡格雷
0.0 0.5 1.0 1.5
20%
2.0
p = 0.000093
支持与阿司匹林联合治疗方案
支持ASA单独治疗方案
*与阿司匹林联合治疗方案与阿司匹林单独治疗方案对照
4
抗血栓治疗研究协作组： 抗血小板治疗对血管事件的影响
种类 急性心肌梗塞 急性脑卒中 既往心肌梗塞 既往脑卒中/短暂性缺血发作 其他高危因素 冠状动脉疾病(如 不稳定型心绞痛、心力衰竭) 周围动脉疾病(如间歇性跛行) 栓塞高危因素（如 房颤) 降低百分数%
ACS双联抗血小板治疗现状与未来full
N J . 2010 15;362(15):1374-82
2010 心肌血运重建指南更新 术后双联抗血小板疗程6－12个月
2011 不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死治疗指南
不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死患者， 理想的双抗治疗应持续至少1年（Ⅰ）
2011最新公布研究显示双抗治疗6个月及12个月疗效无差异 1年靶血管失败（）率
合并Hp感染
联合使用非甾体类抗炎 药物
联合抗血小板治疗或抗 凝治疗
联合使用糖皮质激素 类药物
中华内科杂志.2009;48(7):607-11.
高危人群筛查 联用 PPI
专家共识对溃疡出血复发的高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林 2009年《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》推荐：
J (2011), :10.1016.2011.02.005
有研究表明，服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益
%
均未停用
支 3.0 架 内 血 栓 发 生 2.0 率 （
）
0.73 0.48 0.12
1.0
0.79
仅停用氯吡格雷 p<0.001
1.76 0.11
0.02 0.72
0.91 0.8
2.4% 1.8%
*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中 **及冠脉桥血管无关的大出血
N J 2007;357:2001-2015
2007 段抬高性心肌梗死治疗指南
对于段抬高性心肌梗死患者，无论其是否接受再灌注 治疗，给予双抗长期维持治疗（如，1年）是合理的
术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益
8
氯吡格雷组
氯吡格雷组
未用氯吡格雷组
未用氯吡格雷组
抗血小板药物临床应用现状及展望
抗血小板药物临床应用现状及展望2004年世界卫生组织（WHO）公布的全球死因排序中，缺血性心脏病和缺血性脑卒中居前两位，动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因，而血栓性疾病已成为人类健康的第一杀手，抗血小板治疗是预防血栓性疾病的主要手段之一，合理应用抗血小板药物的成为研究热点，本文试从其临床应用现状及展望等方面加以阐述。
1 血小板激活与血栓形成作为外周血的三种有形成分之一，血小板的基本生理功能包括黏附、变形、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP，5-HT）等。
静息状态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的激活。
血小板激活后能提供磷脂表面，加速血液凝固，最终纤维蛋白包绕血小板聚集体形成血栓。
1. 1 血小板黏附血管内膜内皮细胞损伤暴露了内皮下的胶原纤维，血小板膜表面的糖蛋白受体（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。
此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。
1.2 血小板激活、释放在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放α颗粒和δ颗粒（致密颗粒），其中α颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V （FV）、vWF、血小板β2球蛋白（β2TG）、血小板衍生生长因（PDGF）、血小板第4 因子（PF4）和转化生长因子等活性物质，δ颗粒可释放ADP、ATP、血栓烷A2（TX A2）、Ca2+、组胺、5-HT及肾上腺素等活性物质。
1.3 血小板聚集在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。
1.4 血栓形成血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。
抗血小板药物抵抗研究现状92页PPT
抗血小板药物抵抗研究现状
•
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克。 ——马 克罗维 乌斯
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
谢谢！
•
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
•
27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克。 ——马 克罗维 乌斯
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
谢谢！
2024年抗血小板药物市场调研报告
2024年抗血小板药物市场调研报告1. 概述抗血小板药物是指可以抑制血小板聚集和血栓形成的药物。
由于血小板的异常聚集容易导致血栓形成，进而引发心脑血管疾病，所以抗血小板药物在心血管疾病治疗中起着重要作用。
本报告将对抗血小板药物市场进行调研分析。
2. 市场规模根据数据分析，抗血小板药物市场在近几年呈现稳定增长的趋势。
在2019年，全球抗血小板药物市场的总体规模达到了X亿美元。
预计到2025年，该市场规模将达到Y亿美元，年复合增长率为Z％。
3. 市场驱动因素抗血小板药物市场的增长主要受以下因素驱动：3.1 心血管疾病的高发率随着人们生活方式的改变以及老龄化的加剧，心血管疾病的发病率不断上升。
心血管疾病患者需要长期服用抗血小板药物来预防血栓的形成，这促进了抗血小板药物市场的增长。
3.2 新药研发推动市场增长近年来，抗血小板药物领域不断涌现出新的药物研发成果，如P2Y12受体拮抗剂、COX抑制剂等，这些创新药物的问世推动了市场的增长。
3.3 医疗技术发展随着医疗技术的进步，抗血小板药物的疗效得到了提高，有效减少了药物的不良反应。
这引导了更多患者选择抗血小板药物治疗，进一步推动了市场的增长。
4. 市场竞争格局抗血小板药物市场竞争激烈，主要的竞争企业包括A公司、B公司和C公司等。
这些公司通过不断研发创新药物、加强合作伙伴关系和市场推广来提升自身竞争力。
5. 市场机会与挑战抗血小板药物市场存在以下机会和挑战：5.1 市场机会•心血管疾病的高发率为市场提供了增长机会。
•新药研发为市场带来创新机遇。
5.2 市场挑战•抗血小板药物的副作用和不良反应仍然是市场的挑战之一。
•经济因素对市场增长的影响不能忽视。
6. 市场前景与建议抗血小板药物市场前景广阔，预计未来几年将保持稳定增长。
为了在市场竞争中取得优势，企业需要加强研发创新、提高产品质量和安全性，并加大市场推广力度。
此外，与医疗机构和相关行业建立合作伙伴关系也是提高市场份额的关键。
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基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血P小a板ro反di应G，, 高Va残le留n血ti 小R,板B反e应lla(nHdRiPBR,)定et义a为l. 血J 小Am板反C应oll单C位a(rPdRioUl.)≥240。 2013;61(15):1601-6.
二 抗血小板药物抵抗的临床意义
Circulation 2002;105:1650~1655
抗血小板药物抵抗的临床意义
CR发生率及临床意义 ——Meta分析
25项研究3688例冠脉支架术后病人
CR发生率21% (95% CI:17%~25%)
亚急性血栓
OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11
临床缺血事件
临床抗血小板药物抵抗
抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症
即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓 ） 发生率仍高达10%
实验室抗血小板药物抵抗
抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制
实验室定义者倾向于同时有临床抵抗
定义与发生率
目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. 一般认为AA诱导的血小板聚集率>20%也就
AR病人临床心血管事件发生率增高
Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965
抗血小板药物抵抗的临床意义
AR病人临床心血管事件发生率增高
P=0.01
N=967
尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)
*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性
抗血小板 药物抵抗
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 布洛芬与阿司匹林
ASA与COX-1不可逆结 合，阻断AA生成TXA2； 布洛芬与COX-1可逆结 合，减弱ASA的作用
ASA
ASA+布洛芬
(存活率下降)
NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4
OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001
心肌坏死
OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07
所有事件
OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001
Am Heart J 2007;154:221231
治疗前的高反应性是HTPR的重要预测因素
其中纯合子 *2/*2比例为9.0%
血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181 Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):16871.
随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小 板效应并未受到他汀类药物的影响
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 PPI与氯吡格雷
氯吡格雷
活性代谢产物
CYP2C19
奥美拉唑 兰索拉唑 CYP2C19 泮托拉唑
代谢
争议：PPI与氯吡格雷
目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议：
• 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937）， 氯吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的 风险。
• 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加 心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989-997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。
不同PPI对氯吡格雷的影响
起效速度 生物利用度%
半衰期h 对CYP2C19的依赖
奥美拉唑 -
30-40 0.5-1 ++++
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU):
替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值)
208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在
起效延迟及个体间差异
PRU=P2Y12反应单位
抗血小板药物抵抗的定义 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 抗血小板药物抵抗的可能机制 抗血小板药物抵抗的处理策略
抗血小板药物抵抗现象的定义
抗血小板药物抵抗常见于
阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)
AR与基因多态性的关系
阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%
氯吡格雷抵抗的各种诊断标准
国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义 大都是经验性的。
Muller等]定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷 后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低<10%， 降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制>30%则为正常反 应。
Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小 板聚集率的差值<10%定义为CR。
Barragan等将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性 均相对较高(>50%)。
治疗期间高血小板反应性
high on-treatment platelet reactivity HTPR
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 他汀与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP3A4
活性代谢产物
阿托伐他汀 辛伐他汀
CYP3A4
代谢
争议：他汀与氯吡格雷
实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性
Circulation 2003;107:32
争议：他汀与氯吡格雷
临床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性
普拉格雷 替格瑞洛
• 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制
• 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要
出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60%
44%
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
RAPID研究： 替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大 多数患者需至少4小时 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19
3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体
P2Y12
ADP受体
P2Y1
阿司匹林
研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
信号传导通路
COX-1
TXA2 AA
GPIIb - IIIa
COX-2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
N=573
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的 活性氯吡格雷生成速率缓慢
抗血小板药物抵抗研究现状_图文.ppt
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
噻氯匹定
• 1988年FDA批准 • 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜
氯吡格雷
• 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
患者数
<10%
>80%
≤ -20
[-10,0]
[11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
抗血小板药物抵抗的实验室依据
人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异
Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13
最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后 均存在高比例VPR
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉 格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随 机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
1 血管舒张刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）检测显示血小 板活性指数（PRI）＞５０％；
2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应 单位PRU＞２３0；
二 抗血小板药物抵抗的临床意义
Circulation 2002;105:1650~1655
抗血小板药物抵抗的临床意义
CR发生率及临床意义 ——Meta分析
25项研究3688例冠脉支架术后病人
CR发生率21% (95% CI:17%~25%)
亚急性血栓
OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11
临床缺血事件
临床抗血小板药物抵抗
抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症
即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓 ） 发生率仍高达10%
实验室抗血小板药物抵抗
抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制
实验室定义者倾向于同时有临床抵抗
定义与发生率
目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. 一般认为AA诱导的血小板聚集率>20%也就
AR病人临床心血管事件发生率增高
Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965
抗血小板药物抵抗的临床意义
AR病人临床心血管事件发生率增高
P=0.01
N=967
尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)
*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性
抗血小板 药物抵抗
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 布洛芬与阿司匹林
ASA与COX-1不可逆结 合，阻断AA生成TXA2； 布洛芬与COX-1可逆结 合，减弱ASA的作用
ASA
ASA+布洛芬
(存活率下降)
NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4
OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001
心肌坏死
OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07
所有事件
OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001
Am Heart J 2007;154:221231
治疗前的高反应性是HTPR的重要预测因素
其中纯合子 *2/*2比例为9.0%
血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181 Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):16871.
随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小 板效应并未受到他汀类药物的影响
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 PPI与氯吡格雷
氯吡格雷
活性代谢产物
CYP2C19
奥美拉唑 兰索拉唑 CYP2C19 泮托拉唑
代谢
争议：PPI与氯吡格雷
目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议：
• 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937）， 氯吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的 风险。
• 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加 心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989-997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。
不同PPI对氯吡格雷的影响
起效速度 生物利用度%
半衰期h 对CYP2C19的依赖
奥美拉唑 -
30-40 0.5-1 ++++
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU):
替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值)
208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在
起效延迟及个体间差异
PRU=P2Y12反应单位
抗血小板药物抵抗的定义 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 抗血小板药物抵抗的可能机制 抗血小板药物抵抗的处理策略
抗血小板药物抵抗现象的定义
抗血小板药物抵抗常见于
阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)
AR与基因多态性的关系
阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%
氯吡格雷抵抗的各种诊断标准
国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义 大都是经验性的。
Muller等]定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷 后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低<10%， 降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制>30%则为正常反 应。
Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小 板聚集率的差值<10%定义为CR。
Barragan等将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性 均相对较高(>50%)。
治疗期间高血小板反应性
high on-treatment platelet reactivity HTPR
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 他汀与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP3A4
活性代谢产物
阿托伐他汀 辛伐他汀
CYP3A4
代谢
争议：他汀与氯吡格雷
实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性
Circulation 2003;107:32
争议：他汀与氯吡格雷
临床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性
普拉格雷 替格瑞洛
• 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制
• 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要
出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60%
44%
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
RAPID研究： 替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大 多数患者需至少4小时 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19
3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体
P2Y12
ADP受体
P2Y1
阿司匹林
研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
信号传导通路
COX-1
TXA2 AA
GPIIb - IIIa
COX-2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
N=573
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的 活性氯吡格雷生成速率缓慢
抗血小板药物抵抗研究现状_图文.ppt
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
噻氯匹定
• 1988年FDA批准 • 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜
氯吡格雷
• 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
患者数
<10%
>80%
≤ -20
[-10,0]
[11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
抗血小板药物抵抗的实验室依据
人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异
Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13
最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后 均存在高比例VPR
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉 格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随 机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
1 血管舒张刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）检测显示血小 板活性指数（PRI）＞５０％；
2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应 单位PRU＞２３0；