儿童难治性支原体肺炎的诊治

难治性支原体肺炎表现
高热持续咳嗽明显 炎症指标明显升高（包括LDH、SF）
影像表现大片实变，部分病例发生坏死
支气管镜下可见粘液栓和\或粘膜坏死
临床病例
– 患儿刘某某，女，3岁，主因“发热、咳嗽1周”于 2013年10月4日入院入院 – 入院前1周出现发热，热型不固定，体温最高达39℃ – 病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘 – 不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等 – 既往体健，按时预防接种疫苗 – 否认结核等传染病接触史 – 外院静脉应用多种抗生素治疗7天（具体不详）
粘液毯
杯状细胞 浆液分泌腺
粘液毯:粘液层和浆液层 形成粘液毯:杯状细胞和分泌腺 运输粘液:纤毛柱状上皮细胞及纤毛
30
黏液高分泌
黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分； 有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上 皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活 TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道上皮细胞表达黏 蛋白； 此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述 结果暗示气道MP感染增加黏液表达。 临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显 增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因， 若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症
CARDS Tx
结构与百日咳毒素的S1亚单位类似 动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS 后前炎症 因子IL-1a，IL-1β，IL-6，IL-12，IL-17，TNF-α， IFN-γ表达增加 出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起
气道高反应性和持续气道阻塞
Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al. Analysis of pulmonary inflammation and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin ［J］. PLoS One， 2009 ，4（10）：7562.
•第3类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状
态）免疫紊乱为基础的血管闭塞型
血管闭塞型
机制： 直接型发病机制：MP可通过诱导产生TNF-α和IL-8等 细胞因子造成血管壁的损害，引起局部的血管炎或血 栓性的血管闭塞 间接型发病机制：也可通过免疫调节，如活化的补体
和纤维蛋白-D二聚体等作用造成全身性的高凝状态，
MP感染后主要为Th2 样细胞因子反应也被证实
嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(MBP).
rCARDS toxin–induced inflammatory changes in the lung
Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22
Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22
临床病例
体格检查
T 36.9℃ P 120次/分 R 30次/分 BP 90/60mmHg 精神稍弱， ，呼吸稍促 左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低 血常规：Hb 102g/L,WBC 13.4×109/L,N 83%,L 11%,PLT 132×109/L 胸片：左肺大片炎性实变 胸部B超：左侧胸腔内可见液性暗区，深3.2cm 血肺炎支原体抗体（-）
①MP型别与载量 ②MP耐药 ③黏液高分泌 ④高凝状态 ⑤混合感染 ⑥社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community acquired respiratory distress syndrome toxin， CARDS Tx）产生等
粘液纤毛清除防御系统—传导性气道共有的组织学结构
粘液层 浆液层 纤毛细胞
上皮细胞吸附与直接损害
一般认为MP不侵入上皮细胞，主要依靠P1黏附蛋白与呼 吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清 除作用及吞噬细胞的吞噬
附着能力越强、致病性越强
在吸附过程中MP可对宿主上皮细胞产生直接损害
诱导宿主细胞ROS的产生，从而造成宿主细胞DNA 损
伤
Leophonte P. Azithromycin and bronchopulumonary infections[J].Pathol Biol,1995,43(6):534-541.
CARDS Tx
重组CARDS Tx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和 粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失
重组CARDS Tx处理的小鼠与MP感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相 似，并且炎症反应程度与CARDS Tx具有剂量相关
支气管肺泡灌洗液中CARDS Tx的浓度与MP菌落总数（CFU）以及肺组 织炎症反应程度正相关 不同的支原体菌株（M129-B7, M129-B9,和 S1）感染的小鼠动物模型 发现CARDS Tx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接 相关，并且与肺组织病理损害程度正相关
症状重，肺部体征不明显
肺部体征与X线改变不平衡
肺部体征不明显，X线改变明显
病理改变与临床及X线改变不平行 气管镜下病变严重
病例1 7岁女孩
病例2 6岁女孩
病例3 3岁女孩
病例4 1岁男孩
病例5 3岁男孩
入院48h后体温不退，胸片进展
气管镜下表现
难治性肺炎支原体肺炎 （Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）
支原体血症
是否存在？ 体外已有MP进入非吞噬细胞并在胞内存活的证据 临床特点 Daxboeck等对29例MP感染致CAP患儿的血清进行实时 PCR技术与常规PCR技术的检测研究显示，所有标本常
规PCR检测MP均阴性，但实时PCR检出15例阳性（52
％），说明支原体血症客观存在。
Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S. Internalization and intracellular survival of Mycoplasma pneumoniae by nonphagocytic cells ［J］. Fems Microbiol Lett，2004 ，233（2）：241-246. Daxboeck F，Khanakah G，Bauer C，et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with mycoplasma pneumonia by PCR ［J］. Int J Med Microbiol，2005， 295（4）：279-285.
RMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏 膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，
导致后遗症，推测其发生与CARDS Tx有关
肺组织坏死也相关
肺外损伤的机制
可能存在三条途径： 细胞因子 免疫调节 血管闭塞 MP引起的肺外表现分为三类：
•第1类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型 •第2类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型
•呼吸道症状以干咳最突 出，常持续4周以上，多 伴有显著咽痛，偶有胸 痛、痰中带血； •呼吸道以外的症状中， 以耳痛、麻疹样或猩红 热样皮疹较多见
•阳性体征以显著的咽部充 血和耳鼓膜充血较多见 •外周血白细胞总数和中性 粒细胞比例多正常，有些 患者可升高
肺炎支原体诊断——三个“不平行”
症状与体征不平行
肺泡灌洗液 Mp-DNA 3.7×107 拷贝/ml 涂片：革兰氏阳性菌 培养（-）
左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口 粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞
影像学
影像学
影像学
影像学
出院后20天
MP肺炎发病机制
上皮细胞吸附与直接损害 支原体血症 免疫损伤机制 肺外损伤
RMPP发生的原因尚与以下机制有关
胸部影像
CT：左肺炎性实变，左侧胸腔积液
血常规变化
Hb g/L 4/10 5/10 7/10 10/10 102 101 106 86
WBC 109/L 13.40 12.06 14.63 12.57
N
% 83 74 70 72
CRP
mg/L
94 158 23
甲强龙
气管镜
IVIG
纤维支气管镜
部分为重症肺炎支原体肺炎 （Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia ，SMPP）
难治性支原体肺炎定义
日本和韩国文献
正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像 表现加重者
国内定义 高热持续7d以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，CRP大于 40 mg/L(参考值小于8 mg/L), 应考虑为难治性肺炎支原体肺炎 临床观察到少数RMPP病例CRP升高不明显，这些病例往往由于混合 病毒感染等原因所致
48h病情评估
持续高热，精神反应弱 呼吸急促，发绀 TcSO2 90-92% 氧合指数 284 PCT：0.67 ng/ml IL-6：897.5 pg/ml La：2.26 mmol/L 血沉：44 mm/h 1，3-β-D 葡聚糖 108.9 pg/ml 痰培养：铜绿假单胞菌 Mp-Ab （IgM) 1:80
儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治
天津市儿童医院 邹映雪
概述
肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性呼吸 道感染的重要病原 传统观念认为，MP感染呈自限性经过 近年来在临床实践中发现重症MP肺炎明显增多，治疗效果显著下降
肺炎支原体的生物学特性
Hale Waihona Puke Baidu
支原体是细胞外生存的最小 微生物，0.3～0.5µm 外层为细胞膜，含胆固醇； 无细胞壁，故呈纺锤形、球 形或颗粒状等多形态 主要以分裂方式繁殖，1～ 6h分裂一代
MP型别与载量
MP型别由其P1结构基因决定，分为I（5个亚型）、II（3 个亚型）两型
有报道MP的轻重与MP的型别无关
与分泌物中MP的载量有关
免疫损伤机制
MP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应 低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MP感 染 T 细胞在MP肺炎的发生中起重要作用
上皮细胞吸附与直接损害
与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关 既往一直认为MP不能分泌细胞毒素 Kannan 等发现MP的人表面活性蛋白A结合蛋白，即 MPN372毒力因子 2006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素
（CARDS Tx）
Kannan TR，Baseman JB. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulence determinant among bacterial pathogens［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2006 ，103（17）：6724-6729.
概述
肺炎支原体直至20世纪60年代才被确认为支原体属的一个种
肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎
症 β-内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药 由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率 明显高于其它国家
临床表现及实验室检查
•潜伏期1-3周 •起病形式多样，多数患者 仅以低热、疲乏起病 •部分患者可以突发高热并 伴有明显的头痛、肌痛、 恶心等全身中毒症状
• MP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞 尤其是CD4+T细胞浸润 而所有这些免疫损伤和炎 症反应都可能与CARDS Tx • MP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子 相关 • 淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御 能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情 • 局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-IgG水平及肺功能 相关