嘧啶核苷酸的合成与分解代谢

1.举出几种嘌呤与嘧啶抗代谢物的名称，举例说明抗代谢物具有抗肿瘤作用的机制
杀敌一千 自损八百
由于癌细胞的主要特性是快速分裂，故以上抗代谢物由于其阻止 核苷酸的代谢、合成，减缓甚至阻滞癌细胞的增殖的作用而成为 治疗癌症的重要药物。但多数药物在对抗癌细胞的同时无法区分 正常组织细胞，故仍然对人体有害。
嘧啶碱的元素来源：谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
嘧啶合成的元素来源
Gln
氨基甲 酰磷酸
3 2
4
5
天冬氨酸
1 6
CO2
合成过程 (UMP,CTP,dTMP)
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成
谷氨酰胺 + CO2
氨基甲酰磷酸 合成酶II (CPS-II) 2ATP
2ADP+Pi
谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
氨基甲酰磷酸酶Ⅰ、Ⅱ的区别 CPS—Ⅰ
分布 氮源
CPS—Ⅱ 胞液（所有细胞） 谷氨酰胺
肝细胞线粒体中 氨
变构激活剂 功能
N-乙酰谷氨酸 尿素合成
无 嘧啶合成
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
胞嘧啶核苷酸 (CTP)的合成
嘧啶核苷酸 嘧啶碱的分解代谢主要在肝进 行 嘧啶碱的分解产物均易溶于水
嘧啶核苷酸的抗代谢物也是嘧啶氨基酸叶酸等的类似物
1.嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶（5-FU）
嘧啶核苷酸的抗代谢物
2、氨基酸类似物
氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似， 可抑制CTP的合成
FdUMP 5-氟尿嘧啶 （5-FU） FUTP
胸苷酸合酶抑制剂 阻断dTMP合成
1.举出几种嘌呤与嘧啶抗代谢物的名称，举例说明抗代谢物具有抗肿瘤作用的机制
5-氟尿嘧啶结构与胸腺 嘧啶相似，本身并无生物学活 性，必须在体内转变成一磷酸 脱氧氟尿嘧啶核苷（FdUMP） 及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP） 后才能发挥作用。FdUMP是胸 苷酸合酶的抑制剂：FUTP可以 掺入RNA分子以破坏RNA的结 构与功能。 其抗肿瘤谱广，对多种肿 瘤尤其是对消化道癌症和乳腺 癌疗效较好。临床用于治疗食 道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、 胰腺癌及肝癌，也可用于治疗 卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、膀 胱癌及前列腺癌等。 常参与组成几种联合治疗 方案，是重要的抗癌药物之一。 局部应用其软膏剂，治疗恶变 前皮肤角化和表浅基底细胞瘤， 但不用于浸润性皮肤癌。
FH2还原酶
NADP+
NADPH+H+
dUMP
脱氧胸苷一磷酸 dTMP
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
一碳单位的功能
作为嘌呤和嘧啶的合成原料
• N10-CHO-FH4为嘌呤合成提供C2与 C8 • N5,N10-CH2-FH4为胸腺嘧啶核苷酸 合成提供甲基
**把氨基酸代谢和核苷酸代谢联系 起来
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B
ATP + CO2+ 谷氨酰胺 哺乳动 CPS-II 物 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸
TMP +ADP
(三) 嘌呤核苷酸的补救合成
腺嘌呤+PRPP
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (ARPT)
AMP+PPi
次黄嘌呤/鸟嘌呤 +PRPP
次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGRPT) AMP + ADP
IMP/GMP+PPi
腺嘌呤核苷 ATP
腺苷激酶
可见嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似
PA RT 0 2
2.举例说明核苷酸的基本生物学功能
• 活化中间代谢物。核苷酸可以作为多种活化辅酶 (NAD、NADP 等 ） 中间代谢物的载体。例如UDP葡萄糖 是合成糖原、糖蛋白的活性原料，CDP二酰基甘油是合 成磷脂的活性原料，S-腺苷甲硫氨酸是活性甲基的载体 等。ATP还可作为蛋白激酶反应中磷酸基团的供体。
嘧啶＆嘌呤核苷酸差别
PA RT 0 4
思考题
1.举出几种嘌呤与嘧啶抗代谢物的名称，举例说明抗代谢物具有抗肿瘤作用的机制
嘌呤、嘧啶抗代谢物：6－巯嘌呤，6-巯基鸟嘧 啶、5－氟尿嘧啶、8-氮杂鸟嘌呤……
6－巯嘌呤
5-氟尿嘧 啶
8-氮杂鸟嘌呤
1.举出几种嘌呤与嘧啶抗代谢物的名称，举例说明抗代谢物具有抗肿瘤作用的机制
• 二磷酸尿苷葡糖 uridine diphosphate glucose
• 一般简称UDP-萄糖或UDPG等。系广泛分布于微生物、 动植物细胞内的核苷酸糖的一种，在UDP-葡萄糖焦磷 酸化酶（UDP glucose pyrophosphor－ylase， EC 2.7.7.9）的作用下由UTP和1-磷酸-α－D-葡糖 生物合成。在生物体内，当各种苷、寡糖、多糖的生物 合成时用作葡萄糖的供体。此外，在单糖的互变或糠醛 酸生成时作为重要的中间产物，而在碳水化合物代谢中 起着中心的作用。
嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
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以UMP形式掺入RNA
3.叶酸类似物 氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶， 抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢， 从而抑制了TMP的合成，进而影响DNA的合成。
氮杂丝氨酸 UTP
抑 制
CTP
甲氨蝶呤 dUMP dTMP
4、核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷
阿糖胞苷 CDP dCDP
PA RT 0 3
体内能量的利用形式。ATP是细胞的主要 能量形式。此外GTP等也可以提供能量。
2.举例说明核苷酸的基本生物学功能
组成辅酶。例如腺苷酸可作 为多种 辅 酶 （ FAD、CoA等)的 组成成分。黄素腺嘌呤二核苷 酸，又称活性型维生素B2、核 黄素-5'-腺苷二磷酸，是糖代谢 三羧酸循环中的一种重要黄素 辅基，一些脱氢酶以它为辅基 ，维生素B2是它的活性基团。 FAD是一种比NAD和NADP更强 的氧化剂，能参与两个连续的 电子传递或同时发生的两个电 子的传递。黄素，A指腺嘌呤， D是指二核苷酸。
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嘧啶核苷酸的代谢
嘧啶核苷酸的分解代谢
嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶分解后产生的 β-氨基酸可随尿排 出进一步代谢 食入含DNA丰富的食物、肿瘤病人 经放射线治疗或化学治疗后，尿中 β-氨基异丁酸排出量增多
下列关于嘧啶分解代谢的叙述中正确的一项是 A．产生尿酸 嘌呤核苷酸 B．引起通风 嘌呤核苷酸的分解代谢主要在 肝、小肠、及肾中进行 C．产生尿囊酸 尿酸是人体嘌呤分解代谢的终 D．需要黄嘌呤氧化酶 产物，水溶性较差 E．产生氨、CO2和β-氨基酸
2.举例说明核苷酸的基本生物学功能
2.体内能量的利用形式 1.作为核酸合成的原料 3.参与代谢和生理调节
4.组成辅酶
5.活化中间代谢物
2.举例说明核苷酸的基本生物学功能
1
作为核酸合成的原 料，这是核苷酸最 主要的功能。
2
3
参与代谢和生理调节。某些核 苷酸或其衍生物是重要的调节 分子。例如cAMP是多种细胞膜 受体激素作用的第二信 使;cGMP也与代谢调节有关。
6-巯嘌呤是嘌呤拮抗药，为嘌 呤核苷酸合成抑制剂。 在体内，经次黄嘌呤－鸟苷酸 （HGPRT）的催化，6－MP首 先转变成硫代肌苷酸，后者阻 止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷 酸，从而干扰嘌呤代谢、阻碍 DNA合成，使肿瘤细胞不能增 殖。 6－MP→次黄嘌呤－鸟苷酸酶 →硫代肌苷酸→阻止肌苷酸转 变为腺苷酸和鸟苷酸。这种药 物对S期细胞及其他期细胞有 效。临床主要用于儿童急性淋 巴母细胞性白血病的维持治疗， 亦用于治疗急性或慢性非淋巴 细胞性白血。
尿苷酸激酶 ATP ADP
UDP
二磷酸核苷激酶
ATP ADP
UTP
CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
UDP dTMP或 TMP的生成 CTP 核糖核苷酸还原酶 CDP
核苷酸酶
dUDP
dCDP TMP合酶
dCMP
脱氨酶
N5, N10-甲烯FH4 FH4
FH2
-
A
氨基甲酸天冬氨酸
从头合成的调节
UMP
PRPP
-
嘌呤核苷酸 ATP + 5’-磷酸核糖 嘧啶核苷酸
UTP
CTP
(三) 嘧啶核苷酸的补救合成
嘧啶磷酸核糖转移酶
嘧啶 + PRPP
(U,T, O) 尿苷激酶
磷酸嘧啶核苷 + PPi
尿嘧啶核苷 + ATP 胸腺嘧啶核苷 + ATP
UMP +ADP
胸苷激酶
1
嘧啶核苷酸的合成
目录
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2 3
嘧啶核苷酸的代谢 嘧啶＆嘌呤核苷酸差别 思考题
PA RT 0 1
嘧啶核苷酸的合成
(一) 嘧啶核苷酸的结构
2
1
(二) 嘧啶核苷酸的从头合成
定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2 等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合 成嘧啶核苷酸。 合成部位：主要是肝细胞胞液