多奈哌齐——抗AD的新药
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多奈哌齐——抗AD的新药
AD发病机制
1.胆碱能损伤学说 2. Ab异常沉积学说 3. tau蛋白假说
多奈哌齐——Donepezil
分子式：C24H29NO3 CAS号：120014-06-4 分子量：379.49 logP: 4.25 Hydrogen-Bond Donor: 0 Hydrogen-Bond Acceptor: 4
实验结果表明donepezil的服用可以有效改善 受试者的认知能力，提高患者的生活自理能力。
近期研究还发现，盐酸多奈哌齐联合美金刚进 行治疗，对中、重度痴呆患者能收到更好的临床疗 效。
药物的毒副作用
• 恶心、呕吐、腹泻、便秘 • 头痛、眩晕、疲倦、肌肉痉挛、睡眠障碍 • 攻击、激动、异常做梦 • 与麻醉剂联合使用可能诱发呼吸抑制甚至呼吸停
Donepezil药代动力学
• 平均血浆蛋白结合率为92.6 ±0.89% • 单剂量口服0.3-6.0mg的多奈哌齐，达峰时间平均
为4.1±1.5h，于2周后达到稳态 • 半衰期：80h±20h • 血液中存在形式：原型、6-o-desmethyl
donepezil、donepezil-cis-N-oxide、5-odesmethyl donepezil • 药及其代谢物主要经肾消除尿排泄57%,14.5%从 粪便中回收
利用软件分析得到多奈哌齐分子与乙酰胆碱 酯酶氨基酸残基作用的药效团模型
乙酰胆碱酯酶上的苯环主要与Trp84、Ile444 等芳 香 性 氨 基 酸 残 基 形 成 π-π 堆 积 作 用 ， 与 Phe330 、 Tyr334 形成疏水作用。而质子化的氮原子Phe330、 Trp84、Tyr334 形成阳离子-π 作用。该模型中，苯环和 氮原子是对配体分子和靶蛋白的结合起到关键作用的药 效团。
多 奈 哌 齐 (Donepezil) 是 日 本卫材制药有限公司开发的第二 代乙酰胆碱酷酶抑制剂, 商品名 称安理申(Arieept) 于1996年11 月获FDA批准, 1997年1月首先 在美国上市, 1999年10月在中国 上市，目前在世界上50多个国家 销售。
Donepezil药理机制
临床疗效
一些随机安慰剂对照组实验中，患者接受安慰 剂 或 donepezil, 24 周 起 ， 服 用 donepezil 患 者 的 ADAS-cog 、 MMSE 和 CDR-SB 评 分 （ 包 括 记 忆 力 、 定向、注意、计算、语言、日常事务处理和社交等） 比对照组的减少要少，具有统计学差异。
止
结构改良
参考资料:
1.曾晓丽，傅恩厚.多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床研究.中国 药师，1999,2(2):69-71. 2. 苏 慧 ， 潘 见 等 . 新 型 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 的 分 子 对 接 研 究 . 安 徽 化 工 ， 2011,3(37):26-28. 3.严秋凤, 谢宁.盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效观察.中南药学，2008,2 (6):244-245. 4.冯荣芳，王建华等.小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆的疗效及 安全性.脑与神经疾病杂志，2010,6(18):425-428. 5.胡锦芳, 熊玉卿.多奈哌齐抗阿尔茨海默病的药理及临床研究进展.药品评 价，2008,5(5):233-236. 6.阴赪宏，冯文毕等.盐酸多奈哌齐的药效学与药动学.China Contemporary Medicine，2001,12(7):58-62.
Thanks！
多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选 择性，口服后可有效地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆 碱的水解作用，但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活 性无明显影响。同时多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作 用是丁酰胆碱酯酶的1000倍，对大脑内乙酰胆碱酯 酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作 用。
Donepezil与AChE可逆结合
AD发病机制
1.胆碱能损伤学说 2. Ab异常沉积学说 3. tau蛋白假说
多奈哌齐——Donepezil
分子式：C24H29NO3 CAS号：120014-06-4 分子量：379.49 logP: 4.25 Hydrogen-Bond Donor: 0 Hydrogen-Bond Acceptor: 4
实验结果表明donepezil的服用可以有效改善 受试者的认知能力，提高患者的生活自理能力。
近期研究还发现，盐酸多奈哌齐联合美金刚进 行治疗，对中、重度痴呆患者能收到更好的临床疗 效。
药物的毒副作用
• 恶心、呕吐、腹泻、便秘 • 头痛、眩晕、疲倦、肌肉痉挛、睡眠障碍 • 攻击、激动、异常做梦 • 与麻醉剂联合使用可能诱发呼吸抑制甚至呼吸停
Donepezil药代动力学
• 平均血浆蛋白结合率为92.6 ±0.89% • 单剂量口服0.3-6.0mg的多奈哌齐，达峰时间平均
为4.1±1.5h，于2周后达到稳态 • 半衰期：80h±20h • 血液中存在形式：原型、6-o-desmethyl
donepezil、donepezil-cis-N-oxide、5-odesmethyl donepezil • 药及其代谢物主要经肾消除尿排泄57%,14.5%从 粪便中回收
利用软件分析得到多奈哌齐分子与乙酰胆碱 酯酶氨基酸残基作用的药效团模型
乙酰胆碱酯酶上的苯环主要与Trp84、Ile444 等芳 香 性 氨 基 酸 残 基 形 成 π-π 堆 积 作 用 ， 与 Phe330 、 Tyr334 形成疏水作用。而质子化的氮原子Phe330、 Trp84、Tyr334 形成阳离子-π 作用。该模型中，苯环和 氮原子是对配体分子和靶蛋白的结合起到关键作用的药 效团。
多 奈 哌 齐 (Donepezil) 是 日 本卫材制药有限公司开发的第二 代乙酰胆碱酷酶抑制剂, 商品名 称安理申(Arieept) 于1996年11 月获FDA批准, 1997年1月首先 在美国上市, 1999年10月在中国 上市，目前在世界上50多个国家 销售。
Donepezil药理机制
临床疗效
一些随机安慰剂对照组实验中，患者接受安慰 剂 或 donepezil, 24 周 起 ， 服 用 donepezil 患 者 的 ADAS-cog 、 MMSE 和 CDR-SB 评 分 （ 包 括 记 忆 力 、 定向、注意、计算、语言、日常事务处理和社交等） 比对照组的减少要少，具有统计学差异。
止
结构改良
参考资料:
1.曾晓丽，傅恩厚.多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床研究.中国 药师，1999,2(2):69-71. 2. 苏 慧 ， 潘 见 等 . 新 型 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 的 分 子 对 接 研 究 . 安 徽 化 工 ， 2011,3(37):26-28. 3.严秋凤, 谢宁.盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效观察.中南药学，2008,2 (6):244-245. 4.冯荣芳，王建华等.小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆的疗效及 安全性.脑与神经疾病杂志，2010,6(18):425-428. 5.胡锦芳, 熊玉卿.多奈哌齐抗阿尔茨海默病的药理及临床研究进展.药品评 价，2008,5(5):233-236. 6.阴赪宏，冯文毕等.盐酸多奈哌齐的药效学与药动学.China Contemporary Medicine，2001,12(7):58-62.
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多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选 择性，口服后可有效地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆 碱的水解作用，但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活 性无明显影响。同时多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作 用是丁酰胆碱酯酶的1000倍，对大脑内乙酰胆碱酯 酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作 用。
Donepezil与AChE可逆结合