临床药理学第十二章时间药理学与合理用药
临床药理学 第十二章药物相互作用
细胞色素P450与药物相互作用
诱导 抑制
生物转化率
生物转化率
半衰期
半衰期
血药浓度
血药浓度
药物作用 药物毒性
1980-1998年 因代谢性药物相互作用从美国撤市案例
药物名称
批准上市年 份至撤出市
场年份
性质
严重相互作用及撤市原因
特非那丁 阿司咪唑 西沙必利
苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平
苯巴比妥
联用药物 (B药)
华法林等 多西环素 维生素K 口服避孕药 异烟肼
CTX
相互作用及后果
B药加速失效 B药的抗菌作用减弱 B药减效可引起出血 B药加速代谢失效，可引起 意外怀孕或突破性出血
肝毒性增加 B药为前体药，代谢为醛磷 酰胺而产生作用，细胞毒性
肝药酶抑制剂与效应改变
酶抑药物 (A药) 氯霉素
西咪替丁 环丙沙星 红霉素 呋喃唑酮
别嘌醇
联用药物 (B药)
华法林等
D860 茶碱 环孢素A 麻黄碱, 间羟 胺 巯嘌呤,硫唑 嘌呤
相互作用及后果
B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度↑低血糖休克 B药血药浓度升高,节省用药剂 量，也可出现不良反应。
B药血药浓度升高,血压异常升 高
第十二章 药物相互作用
哈尔滨医科大学药学院 临床药理学教研室 杜智敏
概念
药物相互作用(drug interaction)： 指两种或两种以上的药物同时或先后应 用，引起疗效变化或产生不良反应。
药物相互作用的方式
药动学的相互作用：即影响药物的吸收、 分布、代谢、排泄
药效学的相互作用：如改变受体的敏感性 体外的药物相互作用： 制剂之间的物理化学反应
时间药理学及临床合理用药
茶碱 阿米替林
10
机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血 浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效 也有可能产生昼夜节律性。
口服给药 地西泮
静脉注射给药
11
机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。
➢环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
➢此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概 与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
13
➢ 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。21:42:0121:42:0121:421/21/2021 9:42:01 PM
做一枚螺丝钉，那里需要那里上。21.1.2121:42:0121:42Jan-2121-J an-21
日复一日的努力只为成就美好的明天 。21:42:0121:42:0121:42Thur sday, January 21, 2021
➢ 心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高， 比其他时用药高出40倍。 药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
4
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理 学）
生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
5
口服药物→ 药物临床效果： 药剂学相 药动学相 药效学相 药物治疗学相
6
运用时间药理学指导临床合理用药
【 ］ 罗 卫 芳 ． 承 气 汤 的 时 间 药 理 学 【］中 药 药 理 与 Ｉ ５ 大 Ｊ． 临床 ，
１９ １ （ ： ９ ５， １ ３） ７．
［ 】 俞 丽 霞 ， 建 华 ， 震 ， ． 柴 胡 汤 利 胆 作 用 与 剂 量 ６ 杨 陈 等 大
及 时 辰 的 关 系 ［ ］ 浙 江 中 医 学 院 学 报 ， ０ ０， ４（ ）： Ｊ． ２０ ２ ４
测 定 法观 察正 常 小 鼠排 便 的昼 夜 变化 及 择 时应 用大 承 气
汤对 小 鼠泻下作 用 的 影响 。 果表 明 ： 常 小 鼠排便 存在 结 正 着 明显 的 昼夜 节律 ， 在酉 （８：０ 、 （４：０ 、 （ ： ０ 、 且 １ ０ ）子 ２ ０ ）卯 ６ ０ ） 午 （２ ０ ） 个 时 辰 分 别 用 大 承 气 汤 （２ ｇ（） 小 鼠灌 １ ：０ 四 ２ ，ｇ给 Ｉ 胃， 引起 小 鼠泻 下 的作用 以卯 时最 强 ， 与其 他各 时辰 给药 组 比较 差 异 有统 计 学 意 义 ＿。用 大柴 胡 汤 对 胆囊 的利 胆 ５ 】 作 用 进行 了时 间药 效 学 的研 究 ，对 ２ 例 胸 胁苦 满 患者 于 ０ 午 、 、 、 、 时 口服小 柴 胡 汤 后 ， 囊 的 收缩 率 、 酉 卯 亥 巳 胆 扩 张率 表 明 ： 胆 作用 在 子 时 与 午 时 ， 时与 卯 时 ， 时 与 利 酉 亥 巳时 的差 异有 统 计学 意 义（ Ｐ＜００ ）子 、 、 时优 于 午 、 ．１ ； 酉 亥 卯、 巳时 ｌ。祖 国医 学理 论 从 《黄帝 内经 》以前 就对 时 间 ６ 】 药 效学 问 题 引起 了注 意 ，对 许 多 药物 的 服用 时 间有 明确 的论 述 ， “ 服 参 芪 ”、“ 用六 味 ”等 ， 究 表 明 这些 如 晨 夕 研
从临床药理学角度看合理用药与药物警戒
评价临床合理用药的一些背景情况（1）
最近15年许多类全新的药物， 最近 年许多类全新的药物，包括生物技术与基 年许多类全新的药物 因工程产物已被批准上市 我国药品监督管理局每年批准300余种中西药物和 我国药品监督管理局每年批准 余种中西药物和 生物制品， 生物制品，每年批准数十种新药进口 国际上US FDA每年批准 余种新药上市 每年批准40余种新药上市 国际上 每年批准 绝大多数的医师处方用药在其医学院学习时期尚 未发明 我国处方药的总零售额平均以每年14.36～ 我国处方药的总零售额平均以每年 ～ 19.5%(2000～2002)的速度递增 ～ 的速度递增 去年我国的处方药与非处方药销售额估计分别为 910亿和 亿元 亿和390亿元 亿和
要作出合理治疗的决策除了明确诊断和了解 疾病的病理生理学以外， 疾病的病理生理学以外，临床医生还需要了解人 体如何处置药物-药代动力学 药代动力学， 体如何处置药物 药代动力学，以及药物如何影响 人体－药效动力学。医生同样必须明白， 人体－药效动力学。医生同样必须明白，当处方 药物时许多病人需要特殊考虑，例如， 药物时许多病人需要特殊考虑，例如，有肾脏或 肝脏疾病的病人、儿童或老年人、 肝脏疾病的病人、儿童或老年人、妊娠或哺乳妇 女都不能接受通常的标准剂量药物。其次， 女都不能接受通常的标准剂量药物。其次，医生 与临床药理学家必须知道如何区分药物毒性和疾 病症状， 病症状，并且能够发现或预测哪些药物可能与其 他药物产生不良的药物相互作用。 他药物产生不良的药物相互作用。
合理的药物治疗
病史讨论（ 病史讨论（续） 作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的， 作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的，相对比较 安全和有效，价格低廉。 安全和有效，价格低廉。在这一案例中阿司匹林可能是次佳 应用， （suboptimal)应用，但是由于所采用的阿司匹林剂量没有达到药物的 应用 最佳血浓度， 最佳血浓度，未考虑增加剂量的必要性就过早地放弃了阿司匹林而改 用氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。 用氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。医生开出了氨甲蝶 呤处方却并不完全明白该药的药代动力学及其不良反应特性。 呤处方却并不完全明白该药的药代动力学及其不良反应特性。同时又 对病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理， 对病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理，它是肾 小管分泌弱有机酸的强效抑制剂，同样可抑制氨甲蝶呤的肾小管分泌 小管分泌弱有机酸的强效抑制剂， 及肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。 及肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。最后发展为氨甲蝶呤 所致的特异反应－间质性肺炎。 所致的特异反应－间质性肺炎。尽管对充血性心力衰竭和肺炎都进行 了治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。 了治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。最后虽已意识到是药物引起的不良 反应，病情已经不可逆转导致患者死亡。 反应，病情已经不可逆转导致患者死亡。
时辰药理学与临床合理用药
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
Question 影响药物分布的因素有哪些?
◎药物与血浆蛋白的结合
◎组织器官的血流量
昼夜节律性
◎体液pH值及药物的解离度
◎药物与组织的亲和力
◎体内屏障
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个
时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高 血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案 Question 大多数原发性高血压患抗者高血压药采用每天清晨一 采用清晨一次顿服,可有次效顿控服制, 其血目压的的是高什峰么。? 如效果不满意,下午仍有①高②峰出现,可以约下午 14:00时再加服1片。
相反； ➢ 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜
间。
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性 磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在 4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比
洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
临床药理学 教学大纲
《临床药理学》课程教学大纲（执笔人：吕雄文审核人：吕雄文教学院长：）一、课程简介（一）课程名称（含英文名称）：临床药理学（Clinical Pharmacology）（二）课程类别：临床医学课（三）修读对象：临床医学七年制、五年制专业（四）总学时：临床医学七年制36学时，均为理论课。
（五）相关课程：药理学，临床药物治疗学、内科学（六）内容提要（不超过200字）临床药理学是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。
其以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学、药物效应动力学、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律等；以促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高治疗水平，推动医学和药理学发展为目的。
其主要任务是对新药的有效性与安全性作科学评价；通过血药浓度监测，调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药品不良反应，保障用药安全；临床合理使用药物，改善患者的治疗。
临床药理学的发展对我国的新药研发、药品管理、医疗质量和医药研究水平的提高起着十分重要的作用。
二、教学目的和教学方法教学目的：临床药理学课程针对不同专业，制定不同的教学目的。
临床医学七年制专业以理论教学（总论）为主，注重介绍临床试验设计、合理用药、药物临床评价等与临床实践密切相关的内容，并将药品不良反应监测作为主要的教学内容；同时结合理论课内容开展病例合理用药讨论，以常见病、多发病的药物治疗为重点，强调合理用药，安全用药。
通过学习和掌握临床药理学的基本理论，基本知识和基本技能, 指导临床合理用药，开展药品不良反应监测，提高治疗水平，推动医学与药学发展。
教学方法：在临床药理学理论教学中，以每章节的问题作为核心。
针对问题中心式的教学组织特点安排课程，阐释问题，确定学习目标和重点、难点内容。
在总论教学中坚持重点突出，以点带面，抓住基本概念，并联系临床实践和学科进展进行教学。
针对临床药理学课程涉及学科广、内容多、难掌握等特点，在按问题组织教学的过程中，结合《临床药物治疗学》、《内科学》等课程的知识解答问题。
时间药理
药峰值出现在清晨。
1、心血管系统药物的用药时间
强心苷类药 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙
C等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4∶ 00 时左右最高。 此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂 量使用极易中毒 , 所以这个时间给予强心苷类药物一定 要 考 虑 药 物 的 剂 量 和 毒 副 反 应 。 地 高 辛 于 8 ： 00 ～ 10:00时服用,血峰浓度稍低,但生物利用度和效应最大； 14:00～ 16:00时服用, 血峰浓度高而生物用度低,所以上 午服用地高辛不但能增加疗效 , 而且能减低其毒性作用
间，以期获最佳疗效的新兴科学。 科学研究者在长期的临床实践中发现，相同剂量，相 同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药 时间，产生的疗效不一样，因此逐渐在 20 世纪 50 年代
有学者提出了时辰药理学，其主要根据自身节律变化，
选择合适的用药时机，以达到最小剂量，最佳疗效，最 小毒副作用来提高病人的生存质量。
：瑞格列奈、那格列奈）、双胍类、胰岛素增敏剂（唑
烷二酮类或称格列酮类）、α—糖苷酶抑制剂、胰岛素 。
3、 降血糖药的用药时间
磺脲类药物用药时间应在餐前 30分钟；非磺脲类药物瑞
格列奈用药时间应在餐前15分钟内服用或进餐时服用； 双胍类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时
、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3次服药效果 更好。
2、消化系统药物的用药时间
抗酸药 抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜
餐后1：00～3:00小时服药最佳，因该类药物餐后服用 ，其排空延缓具有更多的缓冲作用。 胃酸分泌抑制剂 包括Hz受体拮抗剂（西咪替丁、雷
利替丁等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑等）
临床药理学第十二章时间药理学与合理用药
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（五）机体节律对反复给药药物动态影响
• 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性
如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
二 、机体节律对药效学的影响****
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
三、药物毒性的昼夜节律
• 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
制状态。
• 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反 应不明显
• 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长 激素的昼夜节律
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
2.胰岛素
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临床药理学考试大纲
临床药理学考试大纲一、目的通过临床药理学的学习，了解和掌握临床药理学的基本知识和内容，并结合临床实践，使临床用药合理化，减少药物治疗过程中的不良反应，提高治疗效果，降低医疗成本。
本大纲为住院医师的学习提供指导，并做为考试命题的依据。
二、考试内容第一章绪论1．掌握临床药理学的主要研究内容、主要职能、药物临床试验的方法；2．了解新药临床药理评价的过程。
第二章临床药物代谢动力学1．掌握药代动力学的基本概念及意义；2．了解药物体内过程及其影响因素；3．了解非临床安全性研究质量管理规范。
第三章治疗药物监测与给药方案1．掌握治疗药物监测的基本原理及方法；2．了解个体化给药方案的基本过程和方法。
第四章临床用药中药效学问题1．了解药物的量效、时效关系和量效、时效曲线的意义；2．了解受体学说的基本内容；第五章新药的临床研究与设计1．掌握新药各期临床试验的主要内容；2．了解新药临床试验的设计的方法。
第六章药品审批、管理与评价1．了解我国新药申报和审批的基本程序；2．了解药品临床试验管理规范。
第七章妊娠期合理用药绪论1．掌握妊娠期孕妇和胎儿药代动力学特点；掌握药物对胎儿影响的特点；2．了解新药物在胎盘转运的特点、药物在母乳转运特点。
第八章新生儿用药1．掌握新生儿药代动力学的特点，新生儿用药的特有反应；2．了解新生儿常见病的合理用药。
第九章老年人用药问题1．掌握老年人生理生化的改变对药效和药动学的影响；2．掌握老年人常用药物的治疗特点和用药原则。
第十章时间药理学与临床合理用药1．掌握机体节律与用药的关系2．熟悉心血管药、平喘药、糖皮质激素、胰岛素、抗肿瘤药的时间药理学的实际临床应用。
第十一章药物不良反应与药源性疾病1．掌握药物不良反应与药源性疾病的定义与分类；2．掌握药物不良反应与药源性疾病的诊断和治疗原则；3．了解药物不良反应与药源性疾病的病因；4．了解药物不良反应与药源性疾病的监测方法。
第十二章遗传药理学及临床合理用药1．掌握基因与药物代谢的关系2．掌握药物代谢酶的多态性与药物异常反应的关系；3．了解与药物一药效受体反应异有关的几种常见病(纤维性囊肿病、恶性高热、胰岛素耐受症、香豆素类抗凝作用耐受症、加压素耐受症、氨基糖甙类抗生素致聋)的特点4．了解药物反应和代谢的种族差异。
时间药理学
（七）解热镇痛药Leabharlann 抗风湿药的用药 解热镇痛药、 时间
水杨酸、阿司匹林早上服用维持时间长疗效好 吲哚美辛，7：00服用起效快，血药浓度波动 大，维持时间短，19：00服用起效慢，血药 浓度平稳，维持时间长，不良反应低。 一般服用时间：夜间或早晨疼痛严重者晚上服， 下午或晚上疼痛严重者早晨或中午服用，疗效 最佳；一般在痛前4-8h服用疗效最理想。
首先掌握血压的节律波动是“两高一低”9：00-10： 00最高，16：00-19：00第二高峰，18：00开始缓慢 下降至次日2：-3：00最低。过高过低都会发生威胁。 了解一般降压药的药动学特征：0.5h开始作用2-3h达 峰。 给药方案：使药物达峰与血压达峰同步化。（7：00， 14：00），轻度高血压禁晚上服用，中重度高血压应 服白天剂量的1/3。但胍乙啶上午剂量要小，下午剂量 要大。
（八）抗生素的服用时间
1、氨基糖类抗生素避免在14：00服用此时肾毒性最 大。 2、青霉素每日皮试有昼夜节律性；7：00-11：00阳 性最低，23：00最高，所以夜间皮试要警惕过敏性休 克发生。 3、多数抗生素吸收有节律性：易受食物影响，最好 在饭前服用，生物利用度高。 4、抗TB药，早上一次给药比多次给药疗效好。
一、生物节律
定义： 定义：生物的许多行为和生理现象有周期波动性。是有规律的波动性。 生理性的生物节律：BP（9：00-10：00，谷3：00）T（15：00-18： 生理性的生物节律 00） 病理性的生物节律： 病理性的生物节律： 夜晚高峰： 夜晚高峰：胆绞痛、偏头痛 凌晨高峰： 凌晨高峰：类风湿（峰为要天亮时）、脑栓塞（3：00峰，13：00谷） 下午高峰： 下午高峰：骨性膝关节炎、病毒性发热（15：00-22：00） 上午高峰： 上午高峰：心绞痛（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11： 00最多）、细菌性发热（5：00-12：00） 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点， 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点，并可为临床 合理用药提供依据。 合理用药提供依据。
时间药理学与临床合理用药
4．机体昼夜节律性对药物排所以水杨酸、阿司 匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜 节律性。肌注庆大霉素AUCo-∞，t1/2清除率（CL）与给 药时间明显相关，不同给药时间比较（0时，8时，16 时）：0时清除率显著降低，t1/2显著延长，AUCo-∞明 显增大，而8Am及4Pm之间药动学参数完全没有差别。 单次肌肉注射庆大霉素的药物动态由于给药时间不同有 差别，表现在0时CL低下。因此，为使庆大霉素超过某一 血药农度可延长0时给药时间。
3.节律类型
潮汐节律 12±2h；日节律 24±4h；周节律 7±3d；月节律 30±5d；
年节律 365±30d；其他节律
4.生物钟学说
昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘 脑视交叉上核（ SCN）。
最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为 24h的节律性活动。
研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体 内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。
三、机体节律性对药效学的影响
机体节律性不但对药动学方面有影响，对药效和药物 毒性同样有影响。
例如：降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGcoA 还原酶）抑制剂可以抑制肝合成胆固醇的限速酶活性， 使肝低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性亢进，促进 LDL-胆固醇代谢，使血清LDL被大量摄入肝脏而使血清胆 固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成 增加，故从时间药理学角度，晚饭后服药更合理。
时间药理学与临床合理用药
一、时间药理学概述
人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的 物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作 出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生 存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律 性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有 遗传性，外界条件的改变不能使之消失。
时辰药理学与临床合理用药(精华版)
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。
临床药理学 12第十二章 药品不良反应监测与药物警戒
A
（
与
型用
不药
良剂
反 应
量 有 关
）
与药物剂量有直接关系，其轻重程度与用药剂量有关。
容易预测、发生率较高、死亡率低
包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继应、 停药综合征等 例如： 普萘洛尔与心脏传导阻滞；抗胆碱能药物与口干
13
B
（ 与 型用 不药 良剂 反量 应无 关
）
与用药剂量无关，难以预测在具体病人身上是否会 出现、发生率低、死亡率高
是由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗 矛盾。
药品主要作用的间接结果，并不是药品本身的效应。
21
继发反应
例如： ➢二重感染 ：如长期口服广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制， 以致一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大 量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染。 ➢如噻嗪类利尿药引起的低血钾使患者对强心苷不耐受。 ➢青霉素引起的赫氏反应。
7
药物治疗过程中所发生的任何不利医学事件称
（ 为药物不良事件。
adverse drug event, ADE
药
品
不
良 事
）
件
包括药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反 应、用药失误和药品滥用等揭示不合理用药及医 疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注对象。
药品群体不良事件：同一药品在使用过程中，在相 对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健 康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急 处置的事件。
A型不良反应 B型过敏反应 B型特异质反应
剂量 持续时间 遗传性 代谢酶功能
皮试 肝功能 家族性 种族性 动物实验
高 短 否 正常 ？ 无 无 易
时辰药理学与临床合理用药
时辰药理学与临床合理用药时辰药理学又称时间药理学，核心研究机体的生物规律、药物的代谢特点、治疗效果、毒副作用与机体作用的时间规律。
人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温调节、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有了昼夜节律性变化。
现在根据时辰药理学，临床对于一些药物选择最佳时间给药，以取得最佳的治疗效果。
1.季节与临床用药[1]中国的传统医学对于时辰药理学也有着较早的认识和丰富的经验。
许多古典医学专著如《本草纲目》、《伤寒杂病论》、《千金翼方》等都有着大量与季节有关的用药方法的记载。
比如“冬季不宜用白虎、夏季不宜用青龙”、“冬宜补中益气、夏宜祛风疏气”等。
在用药时间上，中医古方中也有餐前服用、餐后服用、五更服用、晌午服用、不择时间服用等记载。
2.时间与临床用药2.1 早晨或上午起伏式给药2.1.1 糖皮质激素肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。
如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律性同步，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。
研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7:00-8:00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药患者突然停药也很少发生停药危象。
对于作用时间长的药物，如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7:00-8:00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。
2.1.2 降压药正常人24h动态血压（ABPM）呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，即6:00-10:00、16:00-18:00血压最高，达到峰值，午夜02:00-03:00降至最低谷。
传统的一日三次等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物浓度保持恒定，但是不能平稳降压。
患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓和冠脉血栓。
时间药理学与临床合理用药20101106
40谢谢！ຫໍສະໝຸດ 2021/1/2425
糖皮质激素
在血浆中皮质激素的自然峰值时(晨7～8时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 的影响比平均分为3～4次的给药方法轻得多。
如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，使其在第二天仍处 于很低的水平。
2021/1/24
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胰岛素
糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在早晨有一峰值 胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较下午强）：5时~9时对胰岛素最敏感，低剂
疗学相的哪个阶段产生的 意义 在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不
良反应减少到最小
从口服给药到出现临床效果需经由4个过程
• 有形制剂崩解，溶解成溶液的过程
• 成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程
• 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程
• 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效果的过程
暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强 早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应
2021/1/24
22
哮喘的时间治疗
哮喘的昼夜节律 支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型 过敏患者呼吸道对抗原的敏感性于夜间增高 呼吸道在夜间对ACh和组胺的敏感性增高 夜间血中糖皮质激素、 Adr、 cAMP水平低 夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降 夜间组胺水平升高
2021/1/24
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口服降糖药服用时间
格列奈类 瑞格列奈(诺和龙) 机制类似磺酰脲类，模拟胰岛素生理分泌，作用快于磺酰脲类。 餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，能更好地控制血
糖波动，且很少发生低血糖反应。 进餐前1min～15min 内服药，不进餐不服药。
临床药理学思考题
临床药理学思考题第一章绪论1.临床药理学的主要研究内容及职能是什么？主要研究内容：药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物的相互作用研究. 职能：新药的临床研究与评价（GCP）、市场药物的再评价、药物不良反应的监测、承担临床药理学教学与培训工作、开展临床药理学服务2.新药临床试验一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期，主要研究内容分别是什么？（P5)3.临床试验的伦理要求（赫尔辛基宣言的原则）1. 坚持符合医学目的的科学研究2. 保护受试者的权益3. 知情同意的原则贯穿整个临床试验4. 发挥伦理委员会的重要作用5. 提高实验人员的素质第二章临床药物代谢动力学1、一级动力学和零级动力学的特点一级：1）等比转运，但单位时间内药物转运量随时间下降。
2）半衰期、总体清除率恒定，与给药剂量或浓度无关。
3）血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）与所给的剂量成正比零级：1）等量转运。
2）半衰期、总体清除率不恒定，加大剂量，半衰期超比例可延长，总体清除率可超比例减小，3）AUC与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。
2、影响药物分布的因素P11血浆蛋白结合率、细胞膜屏障、器官血流量和膜的通透性、体液的PH和药物的解离度、药物与组织的亲和力、药物转运体第三章治疗药物检测和给药个体化1、哪些药物需要进行TDM并举例（简述治疗药物监测的临床应用。
）(1) 药物的有效血药浓度范围窄。
此类药物多为治疗指数小的药物如强心苷类地高辛，它们的有效剂量与中毒剂量接近。
(2) 血药浓度个体差异大的药物。
如三环类抗抑郁药丙咪嗪。
(3) 具有非线性药代动力学特性的药物。
苯妥英钠，茶碱，水杨酸等。
(4) 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除（利多卡因，茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。
(5) 长期用要的患者依从性下降；或者某些药物长期使用后产生耐药性、诱导（抑制）肝药酶的活性而引起药效降低（升高），以及原因不明的药效变化。
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“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。
•
（三）抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
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5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒ip LD50在11:00的数值与
文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。
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用药时间与LD50
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四、时间药理学的实际应用
（一）心血管药物
•
（二）糖皮质激素和胰岛素
• 1.肾上腺皮质激素 • 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
•
（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2
长，AUC0-∞大
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（五）机体节律对反复给药药物动态影响 • 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案
提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
•
二 、机体节律对药效学的影响****
rhythm) • 年周期(近年节律性 circannual
rhythm) • 药物动态和机体对药物反应受机体节律
性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应
•
•
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一、机体节律性对药动学的影响
（一）机体节律性对药物吸收的影响
早晚po,iv茶碱100mg的差异
9:00
• 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是生物周期性(bioperiodicity) ，或 生物节律（biorhythm) 。
•
生物节律（biorhythm)
• 生物周期性(bioperiodicity) • 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian
•
• 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
•
三、药物毒性的昼夜节律 • 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
• 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢 ，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇 降低。
21:00
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
•
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
AUC0-∞不变
• 绝食po：结果相同 • 绝食iv：结果基本相同
制状态。 • 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反
应不明显 • 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长
激素的昼夜节律
•
2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值
• 测定蛋白结合率 • 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强
•
（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性
最低) ;暗期(酶活性最高)最短 • 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表
现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
临床药理学第十二章时 间药理学与合理用药
2020年5月24日星期日
• 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点：
• 药物的动态恒定 • 机体的反应性恒定
• 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。
•
• 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。