肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展

肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展

肿瘤代谢重塑也称代谢重编程，是恶性肿瘤发生发展的十大特征之一。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞的代谢特征发生变化，以满足肿瘤内环境稳态和快速生长的需求。肿瘤化疗耐药时，细胞为了生存，其代谢途径通常发生改变，其中变化比较显著的途径包括糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等。因此，靶向代谢改变或可有效逆转或延缓肿瘤化疗耐药，代谢抑制剂联合化疗药物可能是治疗肿瘤耐药的有效策略。

除化疗外，在过去十年中，免疫疗法的发展已经改变了肿瘤治疗模式。但多数患者仍然没有从免疫治疗中获益，这可能归因于免疫抑制肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重编程不足，从而限制了抗肿瘤免疫的恢复。各种代谢机制和营养感应机制协调了TME中免疫细胞的行为，以响应TME中的营养可用性。肿瘤浸润性免疫细胞通常会因肿瘤细胞代谢重编程而经历代谢应激，导致抗肿瘤免疫反应受损，同时肿瘤细胞代谢重编程也能影响免疫检查点抑制剂调节T细胞的激活作用。因此，针对肿瘤代谢的药物可能通过TME的代谢重编程和抑制免疫治疗耐受来协同增强免疫治疗效果。本文将从糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等代谢通路对相关研究进展进行综述。

01

糖酵解途径

正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，糖酵解是肿瘤细胞主要的能量代谢来源。肿瘤细胞在有氧条件下削弱有氧呼吸，通过糖酵解获得大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），这种现象被称为“Warburg effect”。除了提供细胞能量，糖酵解的代谢中间体在大分子生物合成中也起关键作用，能在减少营养供应的

条件下赋予肿瘤细胞生长优势。

越来越多的证据表明，有氧糖酵解不仅能促进肿瘤细胞增殖，还与化疗耐药性有关。因此，靶向糖酵解的药物可能为肿瘤化疗提供额外的杀伤能力。例如靶向己糖激酶2 （hexokinase 2，HK2）的2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose，2-DG）可被HK2磷酸化生成无法代谢的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖而在细胞内聚集，从而将糖酵解阻断于起始阶段。RUPRECHT 等报道拉帕替尼耐药的细胞系中蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路和糖酵解途径发生显著激活，通过抑制糖酵解能有效增强耐药细胞系对拉帕替尼的敏感性。KORGA 等采用糖酵解抑制剂2-DG等与阿霉素联合治疗肝肿瘤细胞，结果显示，与阿霉素单独处理相比，联合治疗能更有效抑制肝肿瘤细胞活性，并促进细胞凋亡。这表明糖酵解抑制剂可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，其机制可能是糖酵解抑制剂减少了肿瘤细胞的能量供应，从而降低了肿瘤细胞对化疗药物的抗性。

同时，糖酵解及其代谢产物的积累还会抑制TME中免疫细胞的功能，进而促进免疫治疗耐受。TME伴随着不同程度和类型的免疫细胞浸润，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）需要TME内的营养物质来支持其增殖和分化。有研究发现，即使有足够的肿瘤抗原供T细胞识别，肿瘤还是可以通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性T细胞的功能。有研究表明，肿瘤细胞的糖酵解活性可能限制T细胞的葡萄糖消耗，从而导致T细胞衰竭和免疫逃逸。如肾细胞癌组织中葡萄糖代谢的加速与CD8 效应T细胞低浸润有关，在组织微阵列分析中发现葡萄糖转运蛋白1（glucose-transporter 1，GLUT-1）表达与浸润T细胞数量呈负相关。当TME中缺乏葡萄糖时，大多数免疫细胞的功能会出现缺陷。低葡萄糖水平能激活细胞中的“能量受体”AMPK，使雷帕霉素靶标蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）受体磷酸化，从而抑制mTORC1信号通路的活性。同时，低葡萄糖水平还能通过mTORC1降低HIF-1α的活性水平。除了营养消耗外，肿瘤细胞产生的代谢物还可以对微环境中的免疫细胞产生深远的影响。例如，在卵巢癌患者和小

鼠模型中，肿瘤细胞有氧糖酵解增加的副产物乳酸能通过降低自噬因子FIP200在幼稚T细胞中的表达，从而诱导细胞凋亡。乳酸还可以通过激活细胞膜上的单羧酸转运蛋白4被输出到细胞外环境，形成酸性TME，从而促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤免疫，最终致使肿瘤进展。TME的有氧糖酵解和由此产生的酸化对T细胞介导的抗肿瘤免疫反应和肿瘤浸润髓样细胞的活性都有很强的抑制作用。此外，NK细胞过量摄入病理浓度的乳酸可导致细胞内酸化，抑制活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号上调，导致NFAT 调节的干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）产生减少，并促进细胞凋亡。总之，以上研究表明，糖酵解及其代谢产物的积累和伴随的酸化TME能抑制免疫细胞功能，并消除对肿瘤的免疫监视，最终导致免疫逃逸和免疫治疗耐受。

02

谷氨酰胺代谢途径

谷氨酰胺是机体内含量最多的游离氨基酸，可经谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化转化为谷氨酸，为肿瘤细胞能量代谢提供关键能源。正常细胞通过自身合成产生谷氨酰胺，而肿瘤细胞需要通过膜上转运体从细胞外摄入谷氨酰胺或增强谷氨酰胺代谢通路中关键代谢酶的表达与活性，以维持细胞快速增殖的需要。谷氨酰胺代谢可为肿瘤细胞过度激活的糖酵解和氧化磷酸化提供原料，还可通过促进代谢稳态诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。

血液中的高水平谷氨酰胺浓度提供了一个现成的碳、氮源，可用于支持肿瘤细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态，促进肿瘤细胞生长。谷氨酰胺通过细胞中的转运蛋白SLC1A5运送到细胞中。在营养匮乏的条件下，肿瘤细胞可以通过分解大分子获得谷氨酰胺。过度激活PI3K、AKT、mTOR、KRAS基因或MYC通路的肿瘤细胞，能通过谷氨酸酶或转氨酶的催化，刺激谷氨酸代谢生成α-酮戊二酸（α-