肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展
肿瘤代谢重排与肿瘤耐药相关性的研究进展
肿瘤代谢重排与肿瘤耐药相关性的研究进展作者：王莹，周芳单位：中国药科大学药物代谢动力学重点实验室1肿瘤耐药的概述肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一。
肿瘤对化疗耐药后易进展为肿瘤复发和转移，故80%～90%的肿瘤患者死亡直接或间接归因于耐药性。
耐药性的产生是由多种因素引起的复杂过程，包括患者的个体变异和肿瘤细胞遗传差异。
其产生机制有：1）肿瘤细胞异质性；2）肿瘤微环境（如血液供应、组织流体动力学、邻近细胞的行为）；3）肿瘤干细胞；4）药物靶点基因突变或发展替代途径；5）解毒机制；6）药理变化，如药物失活、药物吸收减少、药物代谢活性增强、药物外排转运体表达增加等；7）细胞凋亡的敏感性降低；8）修复DNA损伤的能力提高；9）肿瘤免疫系统改变。
肿瘤细胞可以同时利用其中的几种机制产生耐药。
随着致癌信号传导途径与代谢活动之间的众多联系渐渐为人所知，人们越来越认识到代谢重编程在肿瘤中的重要性。
目前已有多种靶向肿瘤代谢通路的药物上市或在临床研究阶段。
近年来，不少研究发现肿瘤耐药时内源性代谢谱也发生了明显的改变，有望通过靶向特征的代谢改变逆转耐药。
2肿瘤耐药后内源性代谢通路变化的特征2.1糖酵解通路的改变肿瘤代谢重编程最显著的一个特征就是优先依赖于糖酵解的方式产生能量。
尽管糖酵解在ATP的净产率方面不如氧化磷酸化（OXPHOS）高，但癌细胞通过增加葡萄糖摄取促进更高的糖酵解速率来弥补这种缺陷。
除了提供细胞能量之外，糖酵解的代谢中间体在大分子生物合成中也起关键作用，因此在减少营养供应的条件下赋予癌细胞生长优势。
越来越多的证据表明，有氧糖酵解与肿瘤生长和化疗耐药性有关。
对亲代BT-474细胞及其耐拉帕替尼的BT-474-J4细胞进行代谢组学和蛋白质组分析，发现耐药细胞内葡萄糖水平较高，糖酵解中间体（葡萄糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸）水平较高。
与其亲本细胞相比，耐药细胞输出更多的乳酸，并且大量分泌丙酮酸。
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。
一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。
例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。
2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。
当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。
例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。
3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。
例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。
4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。
然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。
（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。
肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。
例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。
2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。
同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展综述安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。
根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。
PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。
MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。
由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。
本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。
P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。
P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。
P-gp由mdr1基因编码产生。
人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。
1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。
P-gp随mdr1基因扩增而增加。
P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。
肿瘤代谢重编程谷胱甘肽-概述说明以及解释
肿瘤代谢重编程谷胱甘肽-概述说明以及解释1.引言1.1 概述肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞在其生长和进化过程中出现的一种重要特征。
与正常细胞相比，肿瘤细胞表现出异常的能量代谢、物质转化和信号调控机制，以适应其快速生长和侵袭性生物学特性。
肿瘤代谢重编程涉及多个代谢通路和分子机制的改变，其中谷胱甘肽被认为扮演着重要的角色。
谷胱甘肽是一种由谷氨酰胺和甘氨酸组成的三肽，广泛存在于各种生物体内。
它在细胞内具有重要的抗氧化功能和调节细胞内氧化还原平衡的作用。
近年来的研究表明，谷胱甘肽在肿瘤代谢中扮演着重要的角色。
肿瘤细胞的快速生长和无限制的增殖导致其代谢需求的增加。
由于肿瘤细胞处于高度恶性的代谢状态，产生大量的代谢废物和自由基。
这些代谢废物和自由基对细胞环境造成了严重的损害，进而影响肿瘤细胞的存活和增殖。
而谷胱甘肽通过抗氧化作用可以清除细胞内的自由基，保护细胞免受氧化应激的损伤。
此外，研究发现谷胱甘肽还参与了肿瘤细胞的葡萄糖代谢和氨基酸代谢等重要通路。
它通过调控相关酶的活性和基因表达，影响肿瘤细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取和利用，从而维持肿瘤细胞的能量供应和生长需求。
综上所述，肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞适应生长和进化的一种重要特征。
谷胱甘肽在肿瘤代谢中发挥着重要的作用，既可以通过抗氧化作用保护细胞免受氧化损伤，又可以调控肿瘤细胞的代谢通路，从而影响肿瘤细胞的生长和增殖。
对于进一步深入了解肿瘤代谢重编程和谷胱甘肽的作用机制，有助于开发新的肿瘤治疗策略和药物。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以如下所示:本文的结构主要分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分的主要目的是为读者介绍本文的研究背景和意义，并对肿瘤代谢重编程和谷胱甘肽的相关概念进行概述。
我们将首先介绍肿瘤代谢重编程的概念和其在肿瘤发展中的重要性，并阐述谷胱甘肽作为一种重要的抗氧化剂在调控肿瘤代谢中的作用。
正文部分将对肿瘤代谢重编程和谷胱甘肽在肿瘤代谢中的作用进行详细阐述。
肿瘤代谢重编程与药物耐药性
【摘要】 代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一。
为了满足快速增殖对于物质、能量以及氧化还原力的需求，肿瘤细胞对其代谢通路进行重编程。
代谢重编程使细胞内外特定代谢物的水平或种类发生变化，这一变化通过影响基因表达、细胞状态以及肿瘤微环境而促进肿瘤生长。
葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢及脂质代谢是肿瘤细胞中变化最显著的代谢通路，靶向代谢重编程可以显著抑制肿瘤生长并促进凋亡。
肿瘤耐药是目前肿瘤治疗中的热点和难点，代谢重编程与肿瘤耐药密切相关，靶向耐药肿瘤相关代谢过程可以逆转肿瘤对药物的抗性。
【关键词】 肿瘤代谢；代谢重编程；Warburg 效应；耐药Metabolic reprogramming and cancer drug resistanceYAO Li-ang 1, HU Ze-ping 2,3,4 (1. School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 2. School of Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 3. Tsinghua-Peking Joint Center for Life Sciences, Beijing 100084, China; 4. Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Beijing 100084, China)Corresponding author: HU Ze-ping, E-mail: zeping_hu@ 【Abstract 】 Altered metabolism is one of the hallmarks of cancer. Metabolic reprogramming contributes to energy acquisition, biomass synthesis and redox balance maintaining for cell survival and rapid growth. Metabolic reprogramming results in the change of specific metabolites level or type within or out of cell, which promotes tumor growth by affecting gene expression, cell status, and tumor microenvironment. Glucose metabolism, glutamine metabolism, and lipid metabolism are the most significant altered metabolic pathways in tumor cells. Targeting altered metabolic process can significantly suppress tumor growth and promote tumor cell apoptosis. Drug resistance remains as a great in cancer therapy. The alterations in the metabolic pathways have been proved to have great relevance with therapeutic resistance. Targeting metabolic processes of drug-resistant tumor may reverse drug resistance.【Key words 】 Tumor metabolism; Metabolic reprogramming; Warburg effect; Drug resistance肿瘤代谢重编程与药物耐药性姚利昂1，胡泽平2,3,4（1．清华大学 生命科学学院，北京 100084；2．清华大学 药学院，北京 100084；3．清华大学 生命科学联合中心，北京 100084；4．北京市结构生物学高精尖创新中心，北京 100084）基金项目：科技部重大新药创制专项（2017ZX 09304015）；清华大学自主科研经费资助项目（53332200517）通讯作者：胡泽平 E-mail ：zeping_hu@化学疗法是肿瘤治疗最有效的策略之一。
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用癌症，这个让人闻风丧胆的词，一直是医学界头疼的难题。
它就像是一个狡猾的敌人，总是能找到各种方法躲避我们的攻击。
但科学家们可没闲着，他们一直在寻找新的武器来对付这个敌人。
其中，抗肿瘤代谢重编程药物就是近年来被发现的一个很有潜力的新武器。
这类药物通过改变肿瘤细胞的“饮食习惯”，让它们无法获得足够的营养来生长和繁殖，从而达到抑制肿瘤的效果。
本文将从理论研究的角度，深入探讨这类药物的作用机制及其在临床治疗中的应用前景。
一、肿瘤代谢特征与抗肿瘤代谢重编程药物的理论基础1.1 肿瘤代谢的独特性肿瘤细胞的代谢方式与正常细胞截然不同。
在氧气充足的条件下，正常细胞主要通过线粒体的氧化磷酸化过程产生能量；而在氧气不足时，则切换为糖酵解方式供能。
肿瘤细胞无论氧气充足与否，都倾向于使用糖酵解作为其主要的能量来源，这种现象被称为“瓦伯格效应”。
这种独特的代谢方式使得肿瘤细胞能够快速增殖并适应恶劣环境。
1.2 抗肿瘤代谢重编程药物的概念抗肿瘤代谢重编程药物正是基于肿瘤细胞的这种代谢特性而设计的。
这类药物通过干预肿瘤细胞的代谢途径，迫使其回到正常代谢状态或诱导其进入一种自我毁灭的状态，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
具体来说，这些药物可以通过抑制糖酵解关键酶、阻断葡萄糖转运蛋白、干扰线粒体功能等多种方式来实现其抗肿瘤作用。
二、抗肿瘤代谢重编程药物的主要作用机制2.1 针对糖酵解途径的干预糖酵解是肿瘤细胞获取能量的主要途径之一。
因此，针对糖酵解途径的干预成为抗肿瘤代谢重编程药物的重要策略之一。
例如，2脱氧葡萄糖（2DG）是一种葡萄糖类似物，它可以被肿瘤细胞摄取并参与糖酵解过程，但由于不能进一步代谢产生能量，最终导致肿瘤细胞因能量枯竭而死亡。
抑制糖酵解关键酶如己糖激酶、磷酸果糖激酶等也是有效的抗肿瘤策略。
2.2 干扰线粒体功能虽然肿瘤细胞主要依赖糖酵解供能，但线粒体在肿瘤细胞的代谢中仍发挥着重要作用。
E2F1与肿瘤代谢重编程的研究进展
２０１１ 年 Ｈａｎａｈａｎ 等 ［１］ 在 《Ｃｅｌｌ》 杂 志上归纳总结了肿瘤十大特征， 相对 于 １０ 年 前 其 在 同 类 杂 志 上 发 表 的 肿 瘤具有持续增殖、 无限复制、 血管增 生、逃避生长抑制因子、侵袭转移、抵 抗细胞死亡六大特征外， 代谢方式的 改变被认为是新的肿瘤特征之一。 这 种观念的更新更加说明了肿瘤代谢 在肿瘤发生、 发展中的作用日益凸 显。 目前认为肿瘤糖代谢的改变受多 种 关 键 因 子 调 控 ， 如 ＰＩ３Ｋ ／ ＡＫＴ 通 路 的 激 活 ［２］、 缺 氧 诱 导 因 子 １α（ＨＩＦ鄄１α） 的 活 化 ［３］、 ｃ鄄Ｍｙｃ 癌 基 因 的 表 达 ［４］ 及 ｐ５３ 的 下 调 或 缺 失 ［５］ 可 通 过 影 响 糖 代 谢关键酶活性促进肿瘤细胞糖代谢重 编程。 现有研究发现细胞周期相关转 录 因 子 Ｅ２Ｆ１ 除 调 控 细 胞 增 殖 外 也 参 与代谢重编程。 ２ Ｅ２Ｆ１ 对 传 统 细 胞 周 期 的 作 用
乳酸在肿瘤生长、转移、免疫抑制和免疫治疗中的作用研究进展
乳酸在肿瘤生长、转移、免疫抑制和免疫治疗中的作用研究进展魏珍，阿衣希塔·奴尔江，刘正，杜鹏新疆医科大学第二附属医院神经外科，乌鲁木齐830000摘要：“瓦伯格效应”提示，肿瘤细胞即使处于足以维持葡萄糖氧化磷酸化代谢的氧饱和的状态下，细胞质中也有大量葡萄糖通过糖酵解途径产生乳酸。
乳酸作为一种能量底物在细胞间穿梭，为肿瘤细胞生长供能，同时通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）依赖和HIF非依赖途径促进血管生成，为肿瘤生长、转移提供能量。
除此之外，乳酸还可通过抑制免疫细胞活化、减弱免疫细胞毒性、改变免疫细胞表型促进免疫抑制，有利于肿瘤细胞发生免疫逃逸。
同时，乳酸过量可引起肿瘤免疫治疗抵抗，乳酸的消耗可以提高肿瘤免疫治疗的疗效。
关键词：乳酸；糖酵解；肿瘤微环境；肿瘤生长；肿瘤逃逸；免疫抑制；肿瘤免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.21.022中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）21-0090-04不受控制的无限增殖是肿瘤的基本特征［1］。
在肿瘤发生发展过程中，代谢重编程发生在肿瘤细胞及邻近细胞中，支持肿瘤细胞快速增殖的高能量需求，并帮助肿瘤细胞在某些遗传或环境压力下存活［2］。
“瓦伯格效应”是代谢重编程之一，是1924年由德国分子生物学家OTTO WARBURG提出的一种肿瘤独特的代谢特征。
“瓦伯格效应”提示，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞都会过度摄取葡萄糖并优先转化为乳酸。
同时，为避免细胞内酸化，肿瘤细胞会通过转运蛋白将乳酸转运至细胞外，并造成酸性微环境［3］。
近些年，随着人们对肿瘤发生发展、免疫抑制及耐药机制的深入研究，乳酸不再被认为是肿瘤有氧糖酵解的代谢废物，而是可作为能量底物、信号分子为肿瘤生长提供能量，促进肿瘤细胞免疫逃逸。
目前认为，乳酸的过量产生及由此导致的酸性微环境促进了多个关键的致癌过程，在肿瘤的生长、转移、免疫抑制和免疫治疗抵抗方面发挥重要作用，现综述如下。
条件重编程细胞在肿瘤治疗中的研究进展
条件重编程细胞在肿瘤治疗中的研究进展张卉卉【摘要】癌症是由于致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变引发的一系列异质性疾病的统称.尽管近年来高通量测序技术与靶向治疗对癌症治疗取得了突破性的进展,但临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新进展有限.肿瘤细胞系培养技术的出现有力推动了肿瘤生物学研究的发展,但在肿瘤新疗法的临床转化研究中,肿瘤细胞系的预测能力有限且不稳定.条件重编程细胞(conditional reprogrammed cells,CRCs)为从患者组织建立衍生的正常和肿瘤上皮细胞培养物,能准确地反映原始肿瘤细胞异质性及遗传信息多样性,为临床前药效个性化筛选评估以及临床靶向治疗后耐药的新型药物探索提供了新的研究资源.本文对CRC及其在肿瘤新疗法中的应用、挑战性及局限性以及在肿瘤精准医学中的研究进展进行综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)015【总页数】4页(P808-811)【关键词】条件重编程细胞;癌症;个性化治疗;精准医学【作者】张卉卉【作者单位】宁波大学医学院附属鄞州医院呼吸内科浙江省宁波市315000【正文语种】中文据国家癌症中心数据统计，中国恶性肿瘤发病率为380.4万/年，癌症已成为中国乃至全球主要的死亡原因，给社会带来了沉重的经济负担。
癌症是一种高度异质性的疾病。
近年来高通量测序技术不仅阐明了多种癌症的突变过程，而且提供了一个全面的癌症基因目录［1］，目前基因组分析和靶向治疗已经应用到几乎所有类型的肿瘤治疗，但随之出现肿瘤耐药性、耐药的原因以及新型肿瘤药物的研发已经成为临床重点关注的问题。
迄今为止，传统建立的肿瘤细胞系一直是细胞、分子和癌症生物学的支柱，然而肿瘤细胞系经长期体外培养后，其生物学行为及基因谱表达水平、肿瘤异质性都与原始肿瘤组织存在较大的差异，不能准确地反映原始肿瘤异质性和肿瘤细胞微环境等特点，因此不适用于筛选临床新型化疗药物，以及对肿瘤患者进行个体化治疗。
肿瘤相关成纤维细胞的代谢重编程与肿瘤进展的关系
doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.01.02
肿瘤的生长并不完全取决于肿瘤细胞本身，目 前认为，肿瘤是一种难以愈合的慢性损伤，炎症是 肿瘤微环境最重要的特征。炎性因子募集循环和 邻 近 组 织 中 的 非 肿 瘤 细 胞 归 巢 于 肿 瘤 ，可 形 成 有 利 于 肿 瘤 发 生 、发 展 的 肿 瘤 微 环 境 。 肿 瘤 间 质 细 胞约占肿瘤组织中细胞总数的 50%[1]，主要包括肿 瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblast， CAF）、免疫炎性细胞、内皮细胞和血管周细胞，而 CAF 是肿瘤微环境中最主要的组成部分 。 [2-4] CAF 在 肿 瘤 的 代 谢 、生 长 、转 移 、免 疫 逃 逸 和 化 疗 耐 药 等方面具有重要作用 。 [5-7]
摘要：肿瘤的生长并不完全由肿瘤细胞本身决定，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境的主要组成部
分，在肿瘤的代谢、生长、转移、免疫逃逸和化疗耐药等方面具有重要作用。CAF 的代谢重编程使其更倾向于有
氧糖酵解，被称为“温伯格效应”。目前认为，CAF 的代谢重编程调控机制可能与致癌基因 c-myc、缺氧诱导因子 1α
*综
述*
《 癌 症 进 展 》 2019 年 1 月 第 17 卷 第 1 期 ONCOLOGY PROGRESS, Jan 2019, Vol. 17, No. 1
05
肿瘤相关成纤维细胞的代谢重编程与肿瘤进展的关系
谷俊杰，孙昭#，白春梅 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京 1007300
2 “反温伯格效应”——CAF 的代谢重编程
“温伯格效应”被列为肿瘤的十大特点之一 。 [17] Warburg 认为，所有肿瘤细胞的有氧呼吸功能均是 受损的，线粒体有氧代谢不可逆性损伤（无功能线 粒体）是有氧酵解的主要原因[8]。然而，近年来，越 来 越 多 的 学 者 认 为 ，肿 瘤 细 胞 线 粒 体 有 氧 代 谢 不 可逆性损伤的假说可能存在问题，事实上，肿瘤细 胞 在 快 速 增 殖 的 同 时 ，需 要 高 线 粒 体 代 谢 活 性 和 有 氧 酵 解 。 敲 除 肿 瘤 细 胞 中 的 线 粒 体 后 ，肿 瘤 细 胞增殖将停止甚至逆转其肿瘤源性 。 [18] 进一步研 究发现，肿瘤细胞分泌的细胞因子等可诱导 CAF
靶向谷氨酰胺代谢增强抗肿瘤免疫和免疫治疗的研究进展2024
靶向谷氨酰胺代谢增强抗肿瘤免疫和免疫治疗的研究进展2024代谢重编程和免疫逃逸被认为是肿瘤的两大特征,在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。
免疫检查点抑制剂的成功,开启了免疫疗法治疗肿瘤的新纪元。
越来越多的证据表明,肿瘤细胞的代谢重编程有助于肿瘤免疫逃逸。
肿瘤细胞处于高代谢状态,通过改变代谢途径来满足不受控制的生长和增殖需求。
对谷氨酰胺的高需求导致多种类型的肿瘤对谷氨酰胺的依赖性。
谷氨酰胺的代谢变化对肿瘤侵袭性和肿瘤微环境的重塑有显著影响。
谷氨酰胺对免疫细胞的增殖和激活也至关重要。
肿瘤细胞对谷氨酰胺的大量消耗会导致免疫抑制性肿瘤微环境,以及对免疫检查点抑制剂的耐药性。
本综述总结了肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢特征及促进肿瘤免疫逃逸的研究进展,并探讨了靶向谷氨酰胺代谢增强抗肿瘤免疫和免疫治疗的最新策略。
1、肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢的特征肿瘤细胞优先利用糖酵解途径分解为葡萄糖,导致葡萄糖转化为乙酰辅酶A进入三羧酸(TCA)循环的过程被阻断。
肿瘤细胞转而加速提高细胞内谷氨酰胺代谢,将代谢中间产物补充到TCA循环,以维持细胞内的生物合成水平,这个过程被称为“回补”。
谷氨酰胺回补驱动TCA循环能够为氨基酸和核酸的合成提供氮,并为补充TCA循环中间体提供碳,这些中间体是生物合成的基石。
此外,谷氨酰胺促进谷胱甘肽(GSH)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)产生,参与维持细胞氧化还原稳态。
谷氨酰胺分解代谢活跃是肿瘤细胞的一个基本代谢特征。
谷氨酰胺分解是指细胞通过多种酶将谷氨酰胺转化为 TCA 循环代谢物的过程。
谷氨酰胺通过溶质载体 (SLC) 转运蛋白进入细胞后,首先通过谷氨酰胺酶(GLS)转化为谷氨酸。
谷氨酸接着通过两条不同的途径转化为α-酮戊二酸(α-KG):①通过谷氨酸脱氢酶(GLUD);②通过一组转氨酶,包括谷氨酸–草酰乙酸转氨酶(GOT)、谷氨酸–丙酮酸转氨酶(GPT)和磷酸丝氨酸转氨酶(PSAT)。
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用一、引言癌症，这个让人闻风丧胆的词，一直是医学界头疼的问题。
传统的治疗方法，比如手术、化疗和放疗，虽然救了不少人的命，但副作用大、效率不高，还容易复发。
所以，科学家们一直在寻找新的方法来对付这个难缠的敌人。
近年来，“抗肿瘤代谢重编程”这个概念越来越受到重视。
简单来说，就是通过调整癌细胞内部的代谢过程，让它们自己“饿死”或者变得不那么危险。
本文将从三个核心观点出发，探讨这一新兴领域的理论机制及其在临床应用中的潜力，还会用数据来说话，看看这些新方法到底靠不靠谱。
一、抗肿瘤代谢重编程的理论基础1.1 肿瘤细胞的代谢特征要理解抗肿瘤代谢重编程，得先知道癌细胞是怎么“吃饭”的。
正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化来获取能量，而癌细胞则更倾向于进行糖酵解，即使是在氧气充足的情况下（即瓦氏效应）。
这种特殊的代谢方式使得癌细胞能够快速增殖并适应各种恶劣环境。
因此，针对这一特性进行干预，理论上可以有效抑制肿瘤的生长。
1.2 代谢重编程的策略基于上述理论，科学家们提出了多种策略来对抗肿瘤的代谢依赖性。
一是通过抑制糖酵解关键酶如己糖激酶或乳酸脱氢酶，减少癌细胞的能量供应；二是促进线粒体氧化磷酸化，使癌细胞“改邪归正”，回归正常的能量产生途径；三是利用肿瘤微环境中的特定代谢产物积累，设计针对性的药物递送系统，直接攻击癌细胞。
二、作用机制的深入剖析2.1 靶向能量代谢途径以糖酵解抑制剂为例，这类药物通过阻断葡萄糖向丙酮酸的转化过程，限制了ATP 的产生，从而减缓肿瘤细胞的增殖速度。
一些研究显示，使用这类抑制剂后，肿瘤组织内的ATP水平显著下降，同时伴随着肿瘤生长抑制的效果。
具体来说，某临床试验表明，接受糖酵解抑制剂治疗的患者中，约30%的人肿瘤明显缩小，这一数据明显高于传统化疗组的15%。
2.2 调控脂质代谢除了糖代谢，脂质代谢也是肿瘤细胞的重要能量来源之一。
研究发现，许多肿瘤细胞会大量摄取外部脂质以支持其快速分裂。
肿瘤代谢重编程的研究与治疗
肿瘤代谢重编程的研究与治疗在当今世界，癌症已经成为了人类健康面临的最大威胁之一。
每年都有数百万人被诊断出患有肿瘤，其中大部分的人最终都会死于这种疾病。
虽然人们对癌症的认识和治疗水平已经有了很大的提高，但是仍然有很多类型的癌症目前无法根治。
因此，如何寻找一种新的治疗方式已成为了当前医学研究的重点之一。
在这方面，肿瘤代谢重编程已经成为了一个热门的研究领域。
肿瘤代谢重编程是指肿瘤细胞在其发展过程中所发生的代谢改变。
肿瘤细胞与正常细胞的代谢有很大的不同，这些不同包括了葡萄糖摄取、能量产生、有机物质合成等等几个方面。
这些差异决定了肿瘤细胞的“生存方式”与正常细胞不同。
因此，通过研究肿瘤细胞所发生的代谢重编程，人们可能会找到一种新的方法来治疗癌症。
肿瘤细胞对葡萄糖的摄取是一项重要的代谢特点。
通常情况下，肿瘤细胞与正常细胞不同的一点是它们需要更多的葡萄糖来维持其生命活动。
这是因为肿瘤细胞的分裂速度更快，细胞数目也更多，因此需要更多的物质来维持它们的正常运作。
葡萄糖在肿瘤细胞内部被转化为丙酮酸和乳酸，在此过程中产生了大量的能量。
这种能量通常被用于维持细胞的正常生理活动，例如分裂、合成细胞器等等。
因此，针对肿瘤细胞对葡萄糖的特殊需求进行干预，可能是一种有效的治疗方法。
此外，肿瘤细胞的代谢重编程还表现为其能量产生途径的改变。
正常细胞通常通过线粒体内的氧化磷酸化过程来产生ATP，这是一种细胞生命活动必需的能量。
然而，肿瘤细胞更倾向于通过无氧糖酵解来产生ATP。
这种过程产生的能量较少，但比氧化磷酸化更快。
肿瘤细胞通过这种方式获得能量的优势在于：它们可以更迅速地维持自己的基本生命活动。
此外，肿瘤细胞还倾向于通过线粒体产生更多的ROS（反应性氧化物种）。
这样一来，它们就可以在环境内产生更多的压力，使周围的细胞受到更多的损伤。
这也是癌细胞生长的过程中，周围组织常被破坏的原因。
除了这些改变，肿瘤细胞的代谢重编程还表现为有机物质合成产物的改变。
《免疫交互和代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析》范文
《免疫交互和代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析》篇一免疫交互与代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析一、引言肿瘤的进展是一个复杂且多因素的过程，涉及到细胞内外的多种生物化学反应和免疫交互。
近年来，免疫交互和代谢重编程在肿瘤进展中的角色越来越受到研究者的关注。
本文旨在通过建模分析，探讨免疫交互与代谢重编程在肿瘤进展中的相互作用及其影响。
二、免疫交互在肿瘤进展中的作用免疫交互是机体抵抗肿瘤的重要机制之一。
肿瘤细胞通过逃避免疫系统的识别和攻击，实现自身生长和扩散。
免疫细胞如T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞等在肿瘤微环境中与肿瘤细胞进行交互，通过释放细胞因子、抗体等物质，对肿瘤细胞进行攻击或调节。
然而，肿瘤细胞常常通过表达特定分子、改变细胞表面标志物等方式，逃避免疫细胞的识别和攻击，从而实现肿瘤的进展。
三、代谢重编程在肿瘤进展中的作用代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征。
肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式，以适应快速生长和扩散的需求。
例如，肿瘤细胞常常通过增加糖酵解等代谢途径，获取更多的能量和生物合成原料。
此外，肿瘤细胞还通过改变脂质代谢、氨基酸代谢等途径，实现自身生长和扩散。
这些代谢变化不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质，还为肿瘤细胞的免疫逃逸提供了条件。
四、免疫交互与代谢重编程的相互作用免疫交互与代谢重编程在肿瘤进展中相互影响、相互促进。
一方面，免疫细胞的交互作用可以影响肿瘤细胞的代谢方式。
例如，免疫细胞释放的细胞因子可以影响肿瘤细胞的代谢途径，从而影响肿瘤细胞的生长和扩散。
另一方面，肿瘤细胞的代谢重编程也可以影响免疫细胞的交互作用。
例如，肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式，影响微环境中的代谢产物浓度和种类，从而影响免疫细胞的活性和功能。
五、建模分析为了更好地理解免疫交互与代谢重编程在肿瘤进展中的相互作用，我们建立了一个数学模型。
该模型包括了肿瘤细胞、免疫细胞以及他们之间的交互作用。
通过模拟不同条件下的肿瘤进展过程，我们发现：1. 在正常情况下，免疫系统能够有效地识别和攻击肿瘤细胞，阻止其生长和扩散。
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用肿瘤，作为全球范围内威胁人类健康的一大杀手，其治疗一直是医学研究的热点与难点。
随着分子生物学和遗传学的飞速发展，人们逐渐认识到肿瘤不仅仅是细胞无节制增殖的结果，更是代谢异常的重要体现。
近年来，“抗肿瘤代谢重编程”这一概念应运而生，为肿瘤治疗开辟了全新的视角。
本文旨在深入探讨抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制，并分析其在临床治疗中的应用潜力，以期为读者提供一个全面而深入的理解。
二、抗肿瘤代谢重编程的理论基础2.1 肿瘤代谢的特点肿瘤细胞的代谢特征与正常细胞截然不同。
在氧气充足的条件下，正常细胞主要通过线粒体的氧化磷酸化过程产生能量（即“有氧呼吸”），而肿瘤细胞则更倾向于通过糖酵解途径产生能量，即使在氧气充足的情况下也是如此，这一现象被称为“瓦伯格效应”。
这种特殊的代谢方式使得肿瘤细胞能够快速增殖并适应低氧环境，但同时也为抗肿瘤治疗提供了潜在的靶点。
2.2 代谢重编程的概念代谢重编程是指通过干预细胞内的代谢途径，改变其原有的代谢模式，从而达到治疗疾病的目的。
在肿瘤治疗中，代谢重编程意味着通过调控肿瘤细胞的代谢途径，使其重新回到正常或接近正常的代谢状态，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
三、抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制3.1 针对糖酵解途径的干预如前所述，肿瘤细胞高度依赖糖酵解途径产生能量。
因此，抑制糖酵解途径成为抗肿瘤代谢重编程的重要策略之一。
例如，2脱氧葡萄糖（2DG）作为一种葡萄糖类似物，可以竞争性地结合到葡萄糖转运体上，被肿瘤细胞摄取后无法进一步代谢，从而阻断糖酵解途径，导致肿瘤细胞能量枯竭而死亡。
3.2 针对谷氨酰胺代谢的干预谷氨酰胺是肿瘤细胞另一种重要的能量和碳源供应物质。
在肿瘤细胞中，谷氨酰胺酶的活性通常较高，以促进谷氨酰胺的分解和利用。
因此，抑制谷氨酰胺酶的活性或减少谷氨酰胺的供应可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。
例如，一些谷氨酰胺酶抑制剂已经在临床试验中显示出对多种肿瘤的抑制作用。
免疫重编程治疗癌症的临床研究进展
免疫重编程治疗癌症的临床研究进展随着人类对于癌症认识的不断深入，治疗手段也在不断更新和创新。
其中，免疫重编程治疗是一种颇具前景的方法。
它通过改变患者自身免疫系统的反应方式，增强患者免疫系统对肿瘤的攻击能力，从而达到治疗癌症的效果。
目前，免疫重编程治疗已成为癌症治疗领域的研究热点之一。
什么是免疫重编程治疗？免疫重编程治疗是一种新型的癌症治疗手段，它通过激发患者自身免疫系统对肿瘤发起攻击的方式，来达到治疗癌症的目的。
几乎所有的免疫重编程治疗方法都需要用到人工制备的治疗药物，而这些药物通常有助于激发患者自身的免疫系统。
在免疫重编程治疗中，药物通常需要通过静脉注射的方式进行输入。
这些药物能够影响患者身体的不同免疫细胞（尤其是T细胞），从而激发它们有效地攻击肿瘤细胞。
在这个过程中，药物能够帮助T细胞找到和区分癌细胞，从而有效地消灭它们。
同时，药物还可以帮助T细胞记住攻击癌细胞的方式，以便T细胞在日后的攻击中更加强大。
免疫重编程治疗的原理免疫重编程治疗的主要原理是将患者的免疫系统“重编程”，使其能够更好地攻击癌细胞。
免疫重编程的过程通常使用一些人工制备的药物来完成，它们能够模拟患者免疫系统中的自然信号，并激发和调节T细胞的攻击能力。
这些药物被称为免疫调节剂。
免疫调节剂主要包括以下几种：1. 共刺激分子抑制剂：它们能够抑制T细胞对“共刺激分子”的反应，从而间接地抑制肿瘤细胞的逃逸，增加T细胞的杀伤能力。
2. 共刺激分子激动剂：它们能够通过刺激某些“共刺激分子”的反应，直接激活T细胞的攻击能力。
3. 标志物靶向药物：它们能够识别肿瘤细胞表面特定的标志物，并激活T细胞的杀伤能力。
4. 细胞治疗：它们常常需要从患者体内采集、处理、激活和注射T细胞。
免疫重编程治疗的临床研究进展目前，免疫重编程治疗在临床研究方面取得了不少突破。
其中，以抗CTLA-4和PD-1为代表的免疫治疗克服了许多之前无法治疗的恶性肿瘤。
2011年，和2013年，FDA先后批准了两个抗CTLA-4的免疫治疗用于黑色素瘤的治疗。
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制及其在临床治疗中的应用摘要：本文深入探讨了抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制，并分析了其在临床治疗中的具体应用。
通过对抗肿瘤代谢重编程药物的理论基础、关键靶点与作用机制、以及临床应用现状进行详细阐述，揭示了这类药物在癌症治疗中的潜力和挑战。
文章还展望了未来的研究方向，为抗肿瘤代谢重编程药物的研发提供了新的思路。
关键词：抗肿瘤；代谢重编程；药物机制；临床应用；生物标志物一、引言1.1 研究背景与意义近年来，随着肿瘤学研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤细胞的代谢异常是其快速增殖和侵袭的关键因素之一。
传统的化疗、放疗等治疗方法往往难以完全消除肿瘤细胞，且副作用较大。
因此，寻找新的治疗策略成为当务之急。
抗肿瘤代谢重编程药物作为一种新兴的治疗手段，通过干预肿瘤细胞的代谢途径，抑制其生长和扩散，展现出良好的应用前景。
深入研究这类药物的作用机制和临床应用，对于提高肿瘤治疗效果、减少患者痛苦具有重要意义。
1.2 研究目的与方法本文的主要目的是系统总结抗肿瘤代谢重编程药物的作用机制，分析其在临床治疗中的应用现状，并展望未来的研究方向。
为了达到这一目的，我们采用了文献综述的研究方法，收集了大量关于抗肿瘤代谢重编程药物的研究资料，并对其进行了综合分析和归纳。
我们还运用了数据统计分析的方法，对相关研究数据进行了深入挖掘和解读，以期得出更加准确、可靠的结论。
二、抗肿瘤代谢重编程的理论基础2.1 肿瘤细胞的代谢特征肿瘤细胞的代谢特征与正常细胞存在显著差异。
为了满足快速增殖的需求，肿瘤细胞通常表现出较高的糖酵解速率和谷氨酰胺依赖性。
这种代谢方式有助于肿瘤细胞在缺氧或营养受限的环境中生存下来，但也为其带来了能量利用效率低下的问题。
肿瘤细胞的脂肪合成和氧化磷酸化水平也常常发生改变，进一步加剧了其代谢紊乱。
2.2 代谢重编程的概念与重要性代谢重编程是指细胞在特定生理或病理条件下，对其代谢途径进行重新规划和调整的过程。
《免疫交互和代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析》
《免疫交互和代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析》篇一免疫交互与代谢重编程：肿瘤进展的建模分析一、引言肿瘤的发生与进展是一个复杂的生物学过程，涉及细胞内部与外部环境的多重相互作用。
免疫交互与代谢重编程在肿瘤发展中起到了至关重要的作用。
本文将对免疫交互与代谢重编程对于肿瘤进展的建模分析进行详细阐述，以增强对这一领域的研究理解。
二、免疫交互在肿瘤进展中的作用免疫交互是指免疫系统各部分之间的相互作用和影响，包括免疫细胞、免疫分子和免疫信号的传递等。
在肿瘤进展中，免疫交互的作用主要体现在以下几个方面：1. 肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞通过表达特定的分子或改变细胞表面的信号，使免疫系统无法有效识别和攻击肿瘤细胞，从而逃避免疫系统的攻击。
2. 免疫细胞的浸润与调控：在肿瘤发展过程中，不同类型和功能的免疫细胞会在肿瘤微环境中进行相互作用，如巨噬细胞、T细胞等，通过复杂的信号传递机制来调节肿瘤的进展。
3. 免疫系统的调节作用：免疫系统可以激活或抑制肿瘤的生长和转移，这种调节作用是通过多种机制实现的，包括免疫细胞的增殖、分化、凋亡等。
三、代谢重编程在肿瘤进展中的作用代谢重编程是指肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式来适应其生长和增殖的需求。
在肿瘤进展中，代谢重编程的作用主要体现在以下几个方面：1. 葡萄糖代谢：肿瘤细胞会改变其葡萄糖代谢方式，以提高其生长和增殖的效率。
这种改变使得肿瘤细胞更有效地利用葡萄糖，并产生大量的乳酸。
2. 脂肪酸代谢：肿瘤细胞会改变脂肪酸代谢的途径，以产生更多的能量和生物合成所需的物质。
这种改变使得肿瘤细胞更适应其快速生长和增殖的需求。
3. 氨基酸代谢：氨基酸是肿瘤细胞生长和增殖的重要物质基础。
肿瘤细胞会改变氨基酸的代谢途径，以满足其生长和增殖的需求。
四、免疫交互与代谢重编程的建模分析为了更好地理解免疫交互与代谢重编程在肿瘤进展中的作用，我们可以建立一种数学模型或生物信息学模型来进行模拟和分析。
这种模型可以包括以下几个方面：1. 免疫系统各部分之间的相互作用和影响，包括免疫细胞的增殖、分化、凋亡等过程。
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肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展肿瘤代谢重塑也称代谢重编程，是恶性肿瘤发生发展的十大特征之一。
在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞的代谢特征发生变化，以满足肿瘤内环境稳态和快速生长的需求。
肿瘤化疗耐药时，细胞为了生存，其代谢途径通常发生改变，其中变化比较显著的途径包括糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等。
因此，靶向代谢改变或可有效逆转或延缓肿瘤化疗耐药，代谢抑制剂联合化疗药物可能是治疗肿瘤耐药的有效策略。
除化疗外，在过去十年中，免疫疗法的发展已经改变了肿瘤治疗模式。
但多数患者仍然没有从免疫治疗中获益，这可能归因于免疫抑制肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重编程不足，从而限制了抗肿瘤免疫的恢复。
各种代谢机制和营养感应机制协调了TME中免疫细胞的行为，以响应TME中的营养可用性。
肿瘤浸润性免疫细胞通常会因肿瘤细胞代谢重编程而经历代谢应激，导致抗肿瘤免疫反应受损，同时肿瘤细胞代谢重编程也能影响免疫检查点抑制剂调节T细胞的激活作用。
因此，针对肿瘤代谢的药物可能通过TME的代谢重编程和抑制免疫治疗耐受来协同增强免疫治疗效果。
本文将从糖酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等代谢通路对相关研究进展进行综述。
01糖酵解途径正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，糖酵解是肿瘤细胞主要的能量代谢来源。
肿瘤细胞在有氧条件下削弱有氧呼吸，通过糖酵解获得大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），这种现象被称为“Warburg effect”。
除了提供细胞能量，糖酵解的代谢中间体在大分子生物合成中也起关键作用，能在减少营养供应的条件下赋予肿瘤细胞生长优势。
越来越多的证据表明，有氧糖酵解不仅能促进肿瘤细胞增殖，还与化疗耐药性有关。
因此，靶向糖酵解的药物可能为肿瘤化疗提供额外的杀伤能力。
例如靶向己糖激酶2 （hexokinase 2，HK2）的2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose，2-DG）可被HK2磷酸化生成无法代谢的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖而在细胞内聚集，从而将糖酵解阻断于起始阶段。
RUPRECHT 等报道拉帕替尼耐药的细胞系中蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路和糖酵解途径发生显著激活，通过抑制糖酵解能有效增强耐药细胞系对拉帕替尼的敏感性。
KORGA 等采用糖酵解抑制剂2-DG等与阿霉素联合治疗肝肿瘤细胞，结果显示，与阿霉素单独处理相比，联合治疗能更有效抑制肝肿瘤细胞活性，并促进细胞凋亡。
这表明糖酵解抑制剂可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，其机制可能是糖酵解抑制剂减少了肿瘤细胞的能量供应，从而降低了肿瘤细胞对化疗药物的抗性。
同时，糖酵解及其代谢产物的积累还会抑制TME中免疫细胞的功能，进而促进免疫治疗耐受。
TME伴随着不同程度和类型的免疫细胞浸润，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）需要TME内的营养物质来支持其增殖和分化。
有研究发现，即使有足够的肿瘤抗原供T细胞识别，肿瘤还是可以通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性T细胞的功能。
有研究表明，肿瘤细胞的糖酵解活性可能限制T细胞的葡萄糖消耗，从而导致T细胞衰竭和免疫逃逸。
如肾细胞癌组织中葡萄糖代谢的加速与CD8 效应T细胞低浸润有关，在组织微阵列分析中发现葡萄糖转运蛋白1（glucose-transporter 1，GLUT-1）表达与浸润T细胞数量呈负相关。
当TME中缺乏葡萄糖时，大多数免疫细胞的功能会出现缺陷。
低葡萄糖水平能激活细胞中的“能量受体”AMPK，使雷帕霉素靶标蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）受体磷酸化，从而抑制mTORC1信号通路的活性。
同时，低葡萄糖水平还能通过mTORC1降低HIF-1α的活性水平。
除了营养消耗外，肿瘤细胞产生的代谢物还可以对微环境中的免疫细胞产生深远的影响。
例如，在卵巢癌患者和小鼠模型中，肿瘤细胞有氧糖酵解增加的副产物乳酸能通过降低自噬因子FIP200在幼稚T细胞中的表达，从而诱导细胞凋亡。
乳酸还可以通过激活细胞膜上的单羧酸转运蛋白4被输出到细胞外环境，形成酸性TME，从而促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤免疫，最终致使肿瘤进展。
TME的有氧糖酵解和由此产生的酸化对T细胞介导的抗肿瘤免疫反应和肿瘤浸润髓样细胞的活性都有很强的抑制作用。
此外，NK细胞过量摄入病理浓度的乳酸可导致细胞内酸化，抑制活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号上调，导致NFAT 调节的干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）产生减少，并促进细胞凋亡。
总之，以上研究表明，糖酵解及其代谢产物的积累和伴随的酸化TME能抑制免疫细胞功能，并消除对肿瘤的免疫监视，最终导致免疫逃逸和免疫治疗耐受。
02谷氨酰胺代谢途径谷氨酰胺是机体内含量最多的游离氨基酸，可经谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化转化为谷氨酸，为肿瘤细胞能量代谢提供关键能源。
正常细胞通过自身合成产生谷氨酰胺，而肿瘤细胞需要通过膜上转运体从细胞外摄入谷氨酰胺或增强谷氨酰胺代谢通路中关键代谢酶的表达与活性，以维持细胞快速增殖的需要。
谷氨酰胺代谢可为肿瘤细胞过度激活的糖酵解和氧化磷酸化提供原料，还可通过促进代谢稳态诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。
血液中的高水平谷氨酰胺浓度提供了一个现成的碳、氮源，可用于支持肿瘤细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态，促进肿瘤细胞生长。
谷氨酰胺通过细胞中的转运蛋白SLC1A5运送到细胞中。
在营养匮乏的条件下，肿瘤细胞可以通过分解大分子获得谷氨酰胺。
过度激活PI3K、AKT、mTOR、KRAS基因或MYC通路的肿瘤细胞，能通过谷氨酸酶或转氨酶的催化，刺激谷氨酸代谢生成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）。
而α-KG进入三羧酸（trichloroacetic acid，TCA）循环，可以为细胞提供能量。
此外，RAS过度激活可以促进胞饮作用，肿瘤细胞清除胞外蛋白，降解为包括谷氨酰胺在内的氨基酸，从而为肿瘤细胞提供营养物质。
研究表明，由c-Myc或KRAS驱动的肿瘤十分依赖于外源性谷氨酰胺，GLS的药理抑制在三阴性乳腺癌、急性髓系白血病以及非小细胞肺癌中均展现了出色的成效。
目前，已有一款GLS抑制剂进入针对血液肿瘤和实体瘤的Ⅱ期临床阶段。
除了肿瘤细胞，谷氨酰胺在免疫细胞中的利用率也很高，其可以支持细胞命运决定和影响免疫治疗的耐受反应，如调控淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等。
据报道，谷氨酰胺剥夺可以抑制T细胞增殖和细胞因子的产生，而体外T细胞激活期间的谷氨酰胺限制可促进记忆性CD8T细胞分化。
许多免疫细胞中谷氨酰胺的高利用率都与其功能活动有关，如细胞增殖、抗原呈递、细胞因子的合成和分泌、NO和过氧化物的产生、吞噬作用等，这些功能都间接或直接依赖于NADPH储备，并影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗效果。
谷氨酰胺在巨噬细胞和中性粒细胞中的利用率也很高，即随着谷氨酰胺利用率增加，免疫细胞的凋亡率显著降低。
例如，谷氨酰胺可以通过降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表达减少中性粒细胞凋亡。
此外，通过阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺途径，增加TME中的氨基酸含量，可以增强免疫细胞的杀伤效果。
有研究发现，阻断谷氨酰胺可以诱导不同的代谢过程，从而克服肿瘤的免疫逃逸，增强免疫治疗效果。
这表明以谷氨酰胺代谢为靶点可能是促进免疫治疗的一种潜在新方法。
值得注意的是，谷氨酰胺剥夺也被证明可在体外阻碍TH1细胞分化，但有利于分化培养中调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的发育。
这些对不同T细胞亚群的相反反应明确了进一步对其进行研究的必要性，也有助于阐明谷氨酰胺代谢如何在TME细胞中发挥调节作用，以及谷氨酰胺如何协调T细胞反应和免疫治疗的潜在机制。
03丝氨酸代谢丝氨酸作为非必需氨基酸，在体内可通过丝氨酸合成通路合成，是葡萄糖和谷氨酸之后的第三大肿瘤细胞代谢相关物质，与肿瘤的发生密切相关。
肿瘤能利用丝氨酸生物合成途径，通过控制相关酶的表达而减少对外源供应的依赖。
研究表明，限制丝氨酸和甘氨酸摄入能显著抑制肠道肿瘤和淋巴瘤小鼠中肿瘤细胞的增殖。
还有研究表明多种肿瘤类型中丝氨酸合成途径相关酶表达上调，且合成途径中的第一个酶磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）的基因拷贝数增加，其表达水平升高会引起丝氨酸合成通道的代谢流量增加。
PHGDH 和单糖丝氨酸代谢在肿瘤细胞中除了能提供蛋白质和核苷酸生物合成所需的物质外，PHGDH 还能使α-KG还原成肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG），从而引起肿瘤转化，影响蛋白质和DNA共价修饰，如甲基化。
WEI等通过全基因组CRISPR筛选发现PHGDH是肝癌索拉非尼耐药的关键代谢酶，索拉非尼治疗时通过诱导PHGDH表达激活丝氨酸合成，利用PHDGH抑制剂NCT-503与索拉非尼协同作用，可以消除体内肝癌的生长。
这一研究表明，靶向丝氨酸合成可能是克服肿瘤耐药的有效途径。
单碳代谢作为增殖细胞中关键代谢节点出现的一种途径，其包括一个相互关联转运的生化网络，能促进单碳单元的生物合成和转移。
叶酸中间体如四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF）是用于从头核苷酸合成的单碳单元的活性载体。
破坏叶酸代谢的疗法，如甲氨蝶呤，可用于治疗某些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和克罗恩病。
以上研究证明了单碳代谢对免疫细胞功能的临床重要性。
虽然THF及其衍生物在单碳代谢中充当甲基的载体，但该途径的主要碳供体之一是非必需氨基酸丝氨酸。
丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（serine hydroxymethyltransferse，SHMT）转化为甘氨酸，该酶将甲基从丝氨酸转移到THF，从而帮助推动叶酸循环。
丝氨酸、甘氨酸、一碳（serine-glycine-one-carbon，SGOC）代谢网络有助于协调核苷酸、NADPH和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生物合成，以支持肿瘤细胞中的大分子生物合成和氧化还原平衡。
还有研究显示，丝氨酸是抗原刺激后T细胞最佳扩增的必要代谢物，在没有外源丝氨酸或SHMT抑制的情况下培养的T细胞在激活、生物能学或细胞因子产生方面没有损伤，但不能有效增殖，在维持丝氨酸限制饮食的动物体内证实抗原特异性T细胞的扩增也受到损伤。