慢性阻塞性肺疾病中的炎症细胞及其作用

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其越来越高的患病率和发病率成为了全球主要的健康问题。

目前，COPD是第四大死亡原因，但据世界卫生组织预测，到2030年将成为第三大死因。

[1]COPD是一种可以预防和可以治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。

气流受限常呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。

急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。

最新的GOLD指南提出COPD是以炎症为核心，多基因遗传因素和环境因素相互作用构成的疾病。

吸烟、职业性粉尘和化学物、室内外空气污染、感染、社会经济状态是主要危险因素，其中吸烟被公认为重要发病因素，吸烟数量、时间与疾病严重程度呈正相关。

[2]至今的研究结果表明，慢性阻塞性肺疾病的定义结构异常，与气道、肺泡和肺血管的炎症反应有关。

近年来通过COPD患者痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）和支气管黏膜组织活检等检查方法，对其气道炎症的细胞学改变进行研究，发现COPD气道中细胞学改变以中性粒细胞、淋巴细胞和肺泡巨噬细胞为主，[3]同时嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞等也参与其中。

1中性粒细胞中性粒细胞是免疫系统的防御细胞，也是反应性氧代谢物、炎性细胞因子、脂质介质、抗菌肽以及组织损伤酶的来源之一[4]，它参与了慢性支气管炎的黏膜化生和肺气肿时肺组织的破坏。

中性粒细胞可吞噬和降解细菌，构成炎症反应的主要防御环节，但中性粒细胞相对过多时，可释放毒性氧自由基，如超氧离子（O2-），过氧化氢（H202）以及羟自由基（OH-），加重局部组织损伤，并延长炎症过程。

中性粒细胞可分泌丝氨酸蛋白激酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶，组织蛋白酶G和蛋白激酶3，以及可导致肺泡破坏的基质金属蛋白酶8（MMP-8）和MMP-9。

这些丝氨酸蛋白激酶还可刺激黏膜下腺体和上皮杯状细胞分泌的黏液增加。

支气管腺体中的中性粒细胞增多，也可导致黏液高分泌。

中性粒细胞的趋化和活化是COPD气道炎症发生的中心环节。

支气管活检示，COPD稳定期患者与健康受试者相比，其腺体、粘膜下层和上皮下膜组织的中性粒细胞数量增加。

中性粒细胞的数量似乎与气流受限的严重程度呈正相关，这可能由严重的支气管阻塞引起的细菌定植所致。

在疾病急性加重期，粘膜下层和上皮下膜组织的中性粒细胞的数量较稳定期增加，中性粒细胞数目的增加可能就如疾病的稳定期时与大量的支气管细菌定植呈正相关。

还有研究表明中性粒细胞与COPD急性期有关，而淋巴细胞与COPD稳定期有关[5]。

Papi A 等人的研究显示，痰液中中性粒细胞的数量增加也可能与病毒感染有关，同时也可能在没有任何细菌或病毒感染时出现[6]。

中性粒细胞最强的化学诱导剂是：白细胞介素8（IL-8），白三烯B4（急性加重期时增加，同时也有白三烯E4），上皮细胞衍生的中性粒细胞的诱导剂-78，以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）[7]。

一些研究表明，在中性粒细胞数量发生改变的同时，其功能也有所变化。

Burnett等人[8]研究的表明，COPD患者的中性粒细胞增加提示了其趋化和细胞外蛋白水解作用的增强。

在另一项研究中，Noguera等人[9]报道了，无论是在基础条件下或体外刺激后COPD患者循环中的中性粒细胞较非吸烟者和健康吸烟者能产生更多的ROS或“呼吸爆发”。

同一作者也报道了，稳定期COPD患者循环中性粒细胞的一些表面粘附分子，尤其是Mac-1（CD11b）的表达水平明显高于健康对照组。

有趣的是，这种差异在疾病加重时消失，提示在COPD急性加重期时中性粒细胞被封存在肺循环中[10]。

2淋巴细胞淋巴细胞在慢性阻塞性肺病的发病和发展中发挥重要作用。

T细胞是细胞免疫的效应细胞，其中辅助性T细胞CD4+和细胞毒性T细胞CD8+对机体的免疫发挥重要的调节作用。

这些细胞具有细胞毒性记忆功能，在第一次气道感染时产生，在下一次感染时出现快速的反应。

COPD稳定期，气道黏膜下和外周血中的CD8+淋巴细胞增加，Joanna DK等人的研究发现Fas阳性T淋巴细胞的比例明显高于无症状的吸烟者和非吸烟者，Fas阳性CD8+细胞数与气道阻塞及缺氧密切相关。

[11]CD8+细胞数量在呼吸道病毒感染后数月内继续增加，半年后似乎趋于稳定[12]。

CD8+可通过释放穿孔素、颗粒酶B和肿瘤坏死因子a（TNF-α）导致肺泡上皮细胞分解和凋亡[13]。

且CD8+细胞数与肺气肿中肺泡细胞凋亡数相关。

COPD患者外周血中的CD4+淋巴细胞、辅助细胞产生的促炎性细胞因子增加。

Majori M等人的研究表明，一些细胞尤其是产生γ-干扰素的细胞增加[14]。

关于CD4+细胞的致病机制还不十分清楚，对其重要性有许多假说，如由病毒感染引起这些细胞数量的增加、也可能是一种自身免疫反应或者是与香烟成分或细胞外基质产物的反应。

COPD稳定期患者的支气管和细支气管壁中B淋巴细胞也有所增加，它在体液免疫中发挥了重要作用。

在急性加重期，痰和支气管分泌物中淋巴细胞的数量进一步增加，因为这些细胞可清除病毒。

然而，也有一些迹象表明在这些患者中淋巴细胞的功能也存在异常。

Sauleda等人[15]的研究表明，与健康的不吸烟的对照组相比，稳定期COPD患者外周血淋巴细胞中线粒体电子传递链终端酶细胞色素氧化酶的活性较高。

健康吸烟者不包括在本研究中，但这种异常在其他慢性炎症性疾病的患者的淋巴细胞中也可以被检测到，如肺疾病（支气管哮喘）和肺外疾病（慢性关节炎），这表明它可能是慢性炎症性疾病的淋巴细胞被激活的非特异性标记[16]。

但是，对所涉及的淋巴细胞亚群、细胞显著增加和活性状态的机制知之甚少[7]。

3巨噬细胞巨噬细胞可吞噬细菌，在宿主防御中起着重要作用。

它通过表达磷酯酰丝氨酸识别凋亡细胞，而磷酯酰丝氨酸可与巨噬细胞表面的特定受体相互作用。

目前研究较多的是巨噬细胞释放的金属蛋白酶在肺气肿形成中的作用。

巨噬细胞的数量在COPD患者及动物模型的肺泡灌洗液、COPD 患者痰液、肺组织中均明显升高[17]。

且COPD患者与慢性支气管炎患者或健康受试者相比，其支气管组织中的巨噬细胞也增加。

巨噬细胞的数量的增加是由于吸烟，在吸烟者中观察到其呼吸道粘膜下层的巨噬细胞的数量增加，而戒烟可使无症状吸烟者的巨噬细胞的数量减少。

[18-19]香烟烟雾可直接激活巨噬细胞，因此被认为在慢性阻塞性肺病患者的肺组织的持续的慢性炎症过程中扮演着重要的角色。

在COPD 急性加重期，并没有发现在痰或支气管分泌物中巨噬细胞数量的相对或绝对值增加（可能因为急性加重期患者未吸烟）；然而，由于缺乏大型的研究，还不能确定是否巨噬细胞参与了疾病的急性加重[7]。

4嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞炎症对哮喘较特异，但有一个特殊的COPD表型，其特征是CT扫描时肺气肿较轻微，对皮质类固醇激素治疗反应好。

在这种类型的COPD稳定期炎症的发展过程中嗜酸性粒细胞起重要的作用。

这种表型的COPD与哮喘有很多类似的特点。

国外研究[20]发现发现，COPD患者下呼吸道定植的细菌抗原可引起气道过敏性反应，加重嗜酸性粒细胞炎症反应及气道高反应性。

支气管舒缓试验阳性的COPD患者痰液嗜酸性粒细胞较高。

[21]在COPD 急性加重期观察到有类似哮喘的炎性浸润，大量嗜酸性粒细胞聚集[22]。

黄惠雪、王浩彦等人研究发现，有下呼吸道定值菌患者痰中的嗜酸性粒细胞增高，提示下呼吸道细菌定植使气道嗜酸性粒细胞增加，加重气道炎症，增加气道高反应性，加重气道损伤和气道受限程度。

[23] COPD急性加重期时嗜酸性粒细胞数量的增加部分是由于病毒感染。

慢性阻塞性肺疾病中的炎症细胞及其作用李仕娟戴路明（昆明医科大学第一附属医院，云南昆明650032）※基金项目：此文为国家自然科学基金研究成果，项目编号81160006。

作者简介：李仕娟（1988．1．9—），女，硕士，主要研究方向为慢性气道疾病。

47Hewson CA等人[24]和Ritter M等人[25]的研究表明，病毒被上皮细胞上的Toll样受体识别从而导致一些促炎细胞因子的释放。

在COPD急性加重期，发现痰和血清中嗜酸性粒细胞的产物增加：嗜酸性粒细胞阳离子、阳离子蛋白，而这些物质在体外研究中可导致组织损伤和重塑[26]。

以上这些表现可以解释疾病严重恶化会导致肺功能下降[7]。

5肥大细胞肥大细胞可以通过释放趋化因子而募集中性粒细胞，释放类胰蛋白酶、类糜蛋白酶和弹性蛋白酶引起组织损伤，通过肥大细胞类糜蛋白酶潜在的促分泌素作用引起黏液高分泌[27]。

一些研究显示COPD气道壁肥大细胞数量增加，并且慢性支气管炎患者支气管腺体层肥大细胞脱颗粒作用较健康受试者明显，提示肥大细胞活性增加[28]。

肥大细胞还可能释放多种细胞因子，如IL1、2、4、5、6、和GM-CSF、INF-r及TNF-a等，促进炎症反应，血管生成和组织纤维化。

因此，肥大细胞可能参与了COPD患者的气道结构重塑。

6树突状细胞树突状细胞在肺气肿发展中的功能和分布还没有得到很好的描述。

树突状细胞是目前发现的体内功能最强的抗原递呈细胞，在免疫应答中有着独特的地位。

气道和肺组织的表面有丰富的树突状细胞网络，它们可以激活许多其他的炎症细胞和免疫细胞。

越来越多的证据表明，呼吸道的树突状细胞不仅能诱导外界吸入抗原致敏，而且还能显著刺激初始T细胞向T1或T2分化，而且在调节T细胞免疫应答、维持气道炎症和免疫耐受等方面都起着重要的作用。

体外研究表明，香烟烟雾提取物和尼古丁可能会影响树突状细胞的成熟和功能[29，30]，它是伴随着抑制趋化因子受体的表达和共刺激受体的诱导[29]。

除了尼古丁，丙烯醛和/或香烟烟雾的亲电子成分也可能对树突状细胞具有免疫抑制作用[31]。

然而，已有报道发现，吸烟者及慢性阻塞性肺病患者的呼吸道系统的树突状细胞数量及支气管粘膜的成熟树突状细胞减少[32，33]。

有趣的是，在“健康”的烟民戒烟后其成熟的树突状细胞可增加至健康的非吸烟者的水平[34]。

综上所述，COPD炎症过程可能是：香烟烟雾接触激活肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞，导致细胞因子和趋化因子的释放（中性粒细胞趋化因子IL-8，肿瘤坏死因子-α，白介素-1β）。

接着是呼吸性细支气管和肺泡腔内急性的中性粒细胞聚集和亚急性的巨噬细胞聚集。

CD8+和CD4+淋巴细胞，也可能是其他的炎症细胞和免疫细胞被吸引聚集在下呼吸道，产生多种炎症因子，他们相互作用，构成了COPD的炎症反应。

COPD严重影响患者的运动耐力和生活质量，同时导致死亡率增高，尤其是对于中度-重度患者。

气道的慢性炎症导致气道阻塞（测量肺功能其FEV1下降），支气管扩张试验不完全可逆。

COPD的慢性炎症是由于正常气道对慢性刺激物（最重要的是烟雾）反应增加所致。

导致气道炎症增加的机制还不完全清楚，可能为多种激活的炎症细胞和结构细胞参与，释放炎症因子，他们之间相互作用，促进了COPD的炎症反应造成组织损伤。