溶出度检查方法及进展 PPT课件

溶出度检查方法及进展定义：指药物在规定介质中,在一定条件下从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。

药物溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用,是评价药物质量的一个重要内在指标，也是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段,还是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准,能有效区分同一种药物生物利用度的差异,因此是制药工业质量控制必检项目之一。

从理论上讲,药物的体内试验(包括体内药物动力学的研究和临床试验) 才是评价药物最根本和最可靠的依据。

20 世纪80 年代以来,生物利用度成为衡量药品质量的一个重要参数,但生物利用度实验工作量大、成本高,从药物生产的实际情况来看,不可能对每一个药物样品都采用体内实验来筛选评定。

药物溶出度检查是一种模拟口服固体制剂在胃肠中溶出过程的体外实验法。

尽管体内检验和体外检验结果不会完全一致,但具有一定相关性,而且溶出度的体外检验较体内检验简单易行,仍不失为一个经济有效的质量检测、控制手段。

药物制剂发展制剂可分为四代，第一代为一般制剂或常规制剂，在崩解度试验水平，第二代一般为长效缓慢制剂或肠溶制剂，在溶出度试验水平，第三代为精密的控释制剂，药物输送系统，透皮吸收治疗系统，第四代为靶向制剂。

近年来，药物制剂研究向着“三效”（高效、速效、长效）和“三小”（毒性、副作用、剂量）方向发展。

国外药典从70年代就相继收载了溶出检查法，我国在1985年版药典中正式收载了溶出度检查，这些年来，各国药典收载溶出度检查的品种呈上升趋势。

2010年版药典加大了对药物溶出度的检查。

这也本身是对药品质量标准的提高。

也是多数人写论文的一个不错的方向。

溶出度在药品生产检验、临床疗效考察、药品稳定性检验、新药研制、处方筛选、工艺改进等许多方面都要作为考察指标。

在美国、英国、日本,溶出度检查实际是指药物固体制剂按照各国药典规定的方法,在一定时间内从固体制剂溶入介质的累计百分率(以被测试剂标示量计算) 。

中国药典(2010 年版) 规定,片剂或硬胶囊制剂45min 的溶出度应大于70 %。

一般认为下列药物,必须测定溶出度:(1) 难溶或难吸收的药物;(2) 治疗量与中毒量接近的药物;(3) 要求缓释、控释或长效的药物;(4) 用于治疗严重疾病的药物;(5) 急救、抢救用的药物。

但现在溶出度检查已经逐渐普及到一般的药物。

我国药品监管部门对于药品溶出度的要求，是一个时间点、一个溶出介质、一个限度点，与欧美发达国家相比，存在不小差距，日本要测定药物在某一种或两种介质中的溶出度曲线，这也是导致国产药品、尤其仿制药质量参差不齐的一个主因。

目前，国内市场上劣药已不多见，所以我们国家也正在考虑提高药品质量标准，来向发达国家靠齐。

溶出度与崩解时限的关系药物要发挥作用必须到达作用部位, 药物能否到达作用部位以及到达的速度和程度, 又受到许多因素的影响。

以片剂为例, 服药后, 药物首先必须经过崩解、分散, 然后才能溶解而被吸收产生疗效。

所以, 各国药典对一些片剂均进行崩解时限检查, 它对药物疗效起到了一定的保证作用。

但是另有许多实验证明, 崩解时间不能说明药物在体内的有效性，所以崩解时限只能控制药物溶出最初阶段, 而后面继续分散和溶解过程都是崩解时限控制不了的, 因此提出检查药物的溶出速度和程度与体内吸收情况的关系才更加密切，这也就是我们所说的检查药物的溶出度。

溶出度与生物利用度的关系生物利用度是人和动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效。

从理论上讲, 药物的体内实验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据。

但生物利用度试验工作量极大, 费用高, 对每个样品进行筛选评定, 检验和控制产品质量只能借助于体外实验方法来完成。

溶出度虽非必然与体内生物利用度相关, 但多数情况下是相关的, 它是以体外实验法代替动物实验的一种方法。

影响因素1.介质除气程度、液体温度、仪器震动情况、搅拌速度、取样点位置、过滤的快慢、药物在杯中或转篮中的位置等。

2.药物本身的因素, 如溶解度、药物的表面积、药物的结构与晶型。

3.制剂方面的因素, 如剂型、处方、辅料、工艺、药物相互作用、表面活性剂、制剂崩解或主药释放后微粒细度及总面积大小等。

崩解度合格的同一制剂不同厂家的产品，药物溶出度与临床疗效却千差万别，除产品质量不稳定外，还与原、辅料，处方工艺，生产场所，人员素质，贮存不当有关。

溶出度测定法的研究内容①检测方法的认证，包括线性关系试验、回收率试验等；②溶出介质的选择；③转篮法及浆法的对比试验；④转速的选择；⑤溶出曲线的绘制；⑥溶出度均一性试验；⑦体内血药浓度的测定；⑧药代动力学参数及其与溶出度的相关性测定。

检查方法溶出度检查装置一般由模拟胃和检测装置两部分构成。

模拟胃是一种程序控温的药物溶解装置,用以模拟胃中的环境,通常控制温度为37（±0.5）℃,酸度大小随药物的不同而不同。

根据溶解装置的不同,溶出度检查方法有桨状搅拌器法、转篮法、流通池法(flow2through apparatus) 、桨碟法(paddle over disk) 、中池法(cell method) 、转筒法(cylinder) 和小杯法等。

我国药典把溶出度检查方法分为转篮法、桨状搅拌器法和小杯法。

我国药典2010 年版收载的转篮法、桨状搅拌器法检测装置与美国药典和英国药典收载的相应装置一致; 小杯法是具有中国特色的方法,实际为缩小容积的桨状搅拌器法。

转篮法、桨状搅拌器法以及小杯法是通过搅拌或旋转在介质中产生强制对流进行混合。

转篮法的主要缺点是网篮或过滤装置都可能发生堵塞,桨状搅拌器法的明显缺点是样品可能上浮;采用转篮法和桨状搅拌器法,溶解度低而剂量大的药物往往会在溶出液中迅速达到饱和状态,因此很难测出其溶出度。

国外一些药典还收录了流通池法、桨碟法、转筒法和中池法等其他方法。

其中,流通池法能使样品一直暴露在均匀无旋涡的新鲜介质中,适用于难溶性药物的溶出度检查; 在测试中还可以改变pH条件,使测试参数符合生理条件,比转篮法和桨状搅拌器法能更好地模拟药物在体内的转运过程,是现行药典溶出度检查方法的补充和完善。

检测仪器目前常用的智能溶出仪系列,能进行准确的温度控制,转篮或搅拌桨的转速可以任意调节,采用单片机技术测量实际转速,时间可以自动预置。

我国比较常用的药物溶出仪是天津大学无线电厂生产的ZRS - 8G型和D - 800 型智能药物溶出仪。

这两种仪器的转速分辨率为1 r/ min ,测温分辨率0. 1 ℃,各方面性能均可达到国家药典的标准。

该厂开发研制的ADUV8 型药品溶出取样紫外分析检测系统,可进行全封闭在线工作;八通道蠕动泵可自动取样、回液,多点取样时无须补液;专门设计的双光束紫外分光光度计具有八连池样品测试功能,可对8 个样品进行快速、连续测定,并可通过选配不同光程的石英流通池(0. 5cm ,0. 2cm ,0. 1cm) ,实现2 、5 、10 倍稀释。

在美国,很多药厂采用Beckman 公司的Du - 60系列紫外监测自动溶出仪,Waters 公司和Hanson公司合作开发的高效液相色谱定量自动溶出仪。

使用Du - 60 系列自动溶出仪的整个溶出实验都是自动进行的,仪器使用方便、省时、可靠。

Waters 公司和Hanson 公司合作开发的高效液相色谱自动溶出仪系统能将多种成分分离,避免了有效成分光谱的互相干扰和辅料成分光谱的干扰,所以很受欢迎。

国外还有一种带半透膜的溶出仪,如荷兰Lab2CAT 公司的PTSWO 溶出仪,能更好地模拟药物在人体肠胃中的吸收过程。

常用的检测器有紫外- 可见分光光度计和高效液相色谱仪。

近年来,国外又推出一种反射光谱定量检测器,如美国Delphian 公司的Rainbow 检测器[16～18 ] 。

这种检测器有一个特殊设计的探头,探头能发射激光,同时又能接收经过规定距离(光程)后反射回来的反射光。

反射光经光纤传至仪器的光电池,根据出射光和反射光强度的不同可计算溶液的浓度。

使用Rainbow 检测器时,可以把探头直接插入溶解装置进行实时监测,不用把样品取出放入紫外- 可见分光光度计,避免了取样带来的误差。

Rainbow 检测器在原理上属于紫外- 可见光检测器,不同的是,使用紫外- 可见分光光度计时,在取样管和流通池中是溶有样品的溶液,而使用Rain2bow 检测器时,只有光纤中光的传输。

溶出度仪的较正溶出度试验结果在很大程度上取决于仪器性能是否符合要求，人员的操作是否规范、熟练，为了做到测定数据有良好的重现性，除要求仪器的各个部位及安装检查符合规定外，还要用校正片来校正仪器，USP规定用二种校正片，有人经实验证明二种校正片对实验条件的变化均产生不同程度的影响，崩解型校正片比非崩解型校正片溶出度结果变化更为明显，由于我国药典对校正过程未做具体要求，且仪器之间性能上有差异，加上操作者的熟练程度不一从而使得同一批号校正片在不同仪器上所测得的结果有很大差异，所以校正不是使仪器及操作正规化的唯一可靠手段，但由于目前还没有良好的方法校正仪器和操作技术，所以使用校正片目前仍是一种较适宜的方法。

检测结果判断药物溶出度检测仪器装有6 套模拟胃装置,可供6 份样试同时检测溶出度。

每个药片的溶出量,按标示含量计算,6 片均应不低于规定值(Q) ;除另有规定外,Q 为标示含量的70 %。

如6 片中仅有1～2 片低于规定值,但不低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于规定值,仍可判定为符合规定。

如6 片中有1～2 片低于Q - 10 % ,应另取6 片复试;如初、复试的12 片中仅有2 片低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于规定值,亦可判为符合规定。

如供试品的取用量为 2 片或 2 片以上,每片的平均溶出量,均不低于规定值(Q) ,则可不再复试。

干扰因素及其消除措施药物溶出度检测在实际应用中存在的主要干扰因素有氧气的存在,药物微小颗粒,波长偏差,药物在溶出仪上的吸附效应等。

5. 1 氧气的影响及消除在搅拌过程中,氧气会产生气泡,影响固体制剂的溶出度。

因此,必须排除介质中的氧气。

脱气的方法有多种,常用的方法是,把介质加热至45 ℃,同时缓慢搅拌,然后在真空条件下过滤,快速搅拌5min。

然而,在把介质转移至药物溶解装置的过程中,往往也会引入大量氧气。

在这个过程中,介质中的含氧量会增加到原来的275 %。

最近美国有人制成空心搅拌桨,从空心搅拌桨中通入氦气,达到排除氧气的目的。

该装置附有一个三通阀,空心搅拌杆可用来取样。

实验表明,处理后介质的氧气含量明显下降。

实验所用三种介质为去离子水、0. 05mol/ L HCl 和磷酸盐缓冲溶液(pH = 7. 4) 。