降血脂药物ppt课件
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用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA 批准上市
7
胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂
• CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移 到HDL
• 抑制CETP可增加HDL • 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗
• Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 • 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究
对高甘油三酯血症无效
• 作用机制：
• 吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 • 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝
细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿 性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL
• 评价：
• TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) • 副作用大，患者不易耐受
肝脏中，降低血清LDL含量
3
3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛 伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活 性 开环形式的活性比内酯好
4
氟伐他汀钠
F
N
H3C
CH3
-+ COO Na OH OH
11
高血脂症的治疗
• 非药物治疗
• 饮食疗法 • 减轻体重、戒烟及运动
• 降血脂药物治疗
• HMG CoA还原酶抑制剂 • 纤维酸衍生物 • 其它(胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等)
12
13
降血脂药物
李北程 15-12
1
高血脂症
指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂 蛋白增加 高血脂症的分类
高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A) 还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症
2
• • 酶的竞争性抑制剂 • 抑制了内源性胆固醇的合成 • 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到
6
烟酸(Nicotinic Acid)
• 属于B族维生素 • 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 • 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 • 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆
固醇血症的一线药物 • 评价：
• 副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 • 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合
适应症
上市
阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平
(Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate)
高血压、心绞痛、 血脂异常
2004年1月美国
洛伐他汀/烟酸 (Lovastat来自百度文库n/Niacin)
降低LDL和TG水平，升高 HDL水平
2002年1月
辛伐他汀/依替米贝 (Simvastatin/Ezetimibe)
• 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂
• 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无 药理活性
• 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市
• 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法
5
胆酸螯合剂
• 是阴离子碱性交换树脂 • 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 • 适应症：高胆固醇血症
8
代谢
F
O
F
N
OH
HO2C
O
O
HO
OH
HO
活性 代谢 物
• 肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，
80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物
• 通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内 的停留时间
• 被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于 肠腔或小肠壁，血液中含量较少
9
复方制剂
复方
阿托伐他汀钙/torcetrapib
高胆固醇血症 高胆固醇血症
2004年 墨西哥、德国
Ⅲ期临床
10
药物代谢及不良反应
• 药物代谢
• 除普伐他汀之外，细胞色素P450代谢
• 不良反应：肝功能异常和肌肉毒副作用
• 横纹肌溶解主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红 蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭
• 与环孢霉素、贝特类降血脂药物、大环内酯抗生素、唑类抗真 菌药和烟酸等合用，将增加肌肉不良反应的危险
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胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂
• CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移 到HDL
• 抑制CETP可增加HDL • 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗
• Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 • 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究
对高甘油三酯血症无效
• 作用机制：
• 吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 • 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝
细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿 性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL
• 评价：
• TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) • 副作用大，患者不易耐受
肝脏中，降低血清LDL含量
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3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛 伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活 性 开环形式的活性比内酯好
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氟伐他汀钠
F
N
H3C
CH3
-+ COO Na OH OH
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高血脂症的治疗
• 非药物治疗
• 饮食疗法 • 减轻体重、戒烟及运动
• 降血脂药物治疗
• HMG CoA还原酶抑制剂 • 纤维酸衍生物 • 其它(胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等)
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降血脂药物
李北程 15-12
1
高血脂症
指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂 蛋白增加 高血脂症的分类
高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A) 还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症
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• • 酶的竞争性抑制剂 • 抑制了内源性胆固醇的合成 • 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到
6
烟酸(Nicotinic Acid)
• 属于B族维生素 • 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 • 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 • 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆
固醇血症的一线药物 • 评价：
• 副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 • 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合
适应症
上市
阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平
(Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate)
高血压、心绞痛、 血脂异常
2004年1月美国
洛伐他汀/烟酸 (Lovastat来自百度文库n/Niacin)
降低LDL和TG水平，升高 HDL水平
2002年1月
辛伐他汀/依替米贝 (Simvastatin/Ezetimibe)
• 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂
• 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无 药理活性
• 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市
• 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法
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胆酸螯合剂
• 是阴离子碱性交换树脂 • 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 • 适应症：高胆固醇血症
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代谢
F
O
F
N
OH
HO2C
O
O
HO
OH
HO
活性 代谢 物
• 肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，
80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物
• 通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内 的停留时间
• 被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于 肠腔或小肠壁，血液中含量较少
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复方制剂
复方
阿托伐他汀钙/torcetrapib
高胆固醇血症 高胆固醇血症
2004年 墨西哥、德国
Ⅲ期临床
10
药物代谢及不良反应
• 药物代谢
• 除普伐他汀之外，细胞色素P450代谢
• 不良反应：肝功能异常和肌肉毒副作用
• 横纹肌溶解主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红 蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭
• 与环孢霉素、贝特类降血脂药物、大环内酯抗生素、唑类抗真 菌药和烟酸等合用，将增加肌肉不良反应的危险