天疱疮诊断及治疗.ppt
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• 酶联免疫吸附试验(EL ISA)检测患者血清Dsg1和D sg3抗体水平, 以黏膜损害为主的天疱疮患者抗 Dsg3阳性，皮肤、黏膜均有损害者则抗 Dsg1,Dsg3抗体均表现阳性 ；
• 两者相比，EL ISA敏感性稍强，但特异性比IIF稍 差，两者恰好有互补性；
• 发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到 毛囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实验 方法与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头发 的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网 状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者;
• 目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二 线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺 和氨苯砜 ；
• 糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于 其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆 内的糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至 细胞核内，与DNA上的特定位点作用，从而对数个 决定炎症和免疫反应的基因进行调节，起到抗炎和 抑制免疫的作用。此外，糖皮质激素还可诱导转录 激活因子NF-KB的抑制物合成，从而阻断NF-KB易 位至细胞核及基因的转录；
2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法
• 临床表现包括：①多发性的松弛性大疱，容易破 裂②水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂③ 粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡④尼式征 （+）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而 导致的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光 示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接 免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临 床表现和组织病理中至少1项，加上免疫荧光法 中的1项，或符合免疫荧光法中的2项，即可明确
• Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且 最大剂量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在 5g以上即可引起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存 者中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和
糖尿病的发病率明显上升；
• 大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙5001000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静滴3天；
• Pasricha等提出的地塞米松—环磷酰胺冲击方案（DCP）， 即将地塞米松 100 mg每月连用3天，第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服CTX每日50mg，必要时可口服皮质类 固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇 副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段，皮损完全消失后 给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三阶段， 如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ， 持续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTX， 随访观察。
• 静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋白中的特异抗体可以中和致 病性的内源性抗体，并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋白的合成；同 时还具有抗细菌、抗病毒的作用。方法是0.2～0.4 g．kg-1．d-1，静脉 给药，连续3～5天；
天疱疮的诊断及治疗
• 天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白 1(D sg1)和3(D sg3)的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解酶， 致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出现薄壁水疱尼氏征阳性为临床 诊断的重要依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的金标准 。
• 间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体 如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情 变化的可靠指标；
• 金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有 关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫 代苹果酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg，第 二周25mg，以后每周50mg，或没2-4周肌肉注射 50mg，病情控制后酌情减量。长期应用注意副作 用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、湿 疹皮炎等；
• 环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅wenku.baidu.com细胞,抑制 细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的 分化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放, 阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的DNA 合成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇 合用，部分病例也可单独使用治疗；通常口服35mg/kg/d，严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用， 肝脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。
• 国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先 应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮 损面积小于体表面积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症， 30%左右为中症，大于50%为重症。并提出轻症、中症分 别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂量的治疗模式。对于 重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松80mg/d，3-5天无 效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有较多 渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜。在皮 疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以 减药。开始减药的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10 天减总药量的10％，以后每2～4周减一次，并逐渐过渡到 隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿 服15～20 mg，常需服用数年。若治疗规律，多数患者可 逐渐停药达到痊愈，一般平均需要4～5年的服药时间。减
• 环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非特异地杀伤抗原敏感的小淋 巴细胞，对细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效显著，可加 快激素的减量，口服100mg/d，通常采用冲击疗法，8 ～ 12mg/kg/d， 1-1.5小时滴完，连续2天，每2周一次。或者0.5～1 g/m2/d，每月1次， 皮损控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损 害，胃肠道反应严重。
• 血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效 果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近 年多已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能清除 抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥潜在 的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状改善, 而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。
• 葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋 白,可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异性强、 敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成吸附 柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋 白A免疫吸附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中消除 致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免疫耐 受,而对血液固有成分很少有损伤；连续4天为1个 疗程,每隔4周1次,观察期内糖皮质激素、免疫抑制 剂常规使用。停用后缓解期可长达26个月，4周内 明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降低 50%～70%。
• 还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗， 取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和 免疫抑制作用，30～40 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和 对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的 作用。100～150 mg/d，口服。有可能引起一种非常少见， 严重的副作用—DDS综合征。长期使用可导致溶血性贫血。 （3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50～100 mg/d，口 服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。
• 利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过与CD20抗原的结合，经 ADCC、CDC抑制B细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B细胞的 凋亡。每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次，共4次；输注 美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为 1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数 患者应用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制剂，88%明显有效， 半数以上病情完全缓解超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；
• 体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法可用于对药物治疗抵抗的患 者。多采用短期体外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的免疫活性, 从而激活宿主的免疫反应。治疗期间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓 解,并给免疫抑制剂减量提供方便；患者服用8－甲氧补骨脂后，间断地 把患者血中的白细胞分离出来。将富集的白细胞放入无菌容器中形成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分钟；
• 米诺环素－烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有 报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作 者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细 胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞 释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂 量四环素1～2 g/d，烟酰胺0.6～1.5 g/d。不良反 应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应；长期服 用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染等。米诺 环素是四环素的衍生物，具有较强抑制炎症细胞趋 化的作用；在皮损完全控制后米诺环素可减为100 mg/d；
• 注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康 唑可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度显著 增高而产生危险；
• 霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤 单磷酸脱氢酶，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的 增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d， 疗效需要2-3个月出现，可持续用药9-12个月；MMF毒副作用轻微(仅 淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤 代谢，不可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；
• MTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的抑 制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通 常与皮质类固醇联合应用。10～25 mg/w，肌注、静脉点 滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤， 尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂 量应控制在1.5 g以下；
• 两者相比，EL ISA敏感性稍强，但特异性比IIF稍 差，两者恰好有互补性；
• 发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到 毛囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实验 方法与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头发 的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网 状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者;
• 目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二 线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺 和氨苯砜 ；
• 糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于 其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆 内的糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至 细胞核内，与DNA上的特定位点作用，从而对数个 决定炎症和免疫反应的基因进行调节，起到抗炎和 抑制免疫的作用。此外，糖皮质激素还可诱导转录 激活因子NF-KB的抑制物合成，从而阻断NF-KB易 位至细胞核及基因的转录；
2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法
• 临床表现包括：①多发性的松弛性大疱，容易破 裂②水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂③ 粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡④尼式征 （+）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而 导致的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光 示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接 免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临 床表现和组织病理中至少1项，加上免疫荧光法 中的1项，或符合免疫荧光法中的2项，即可明确
• Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且 最大剂量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在 5g以上即可引起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存 者中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和
糖尿病的发病率明显上升；
• 大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙5001000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静滴3天；
• Pasricha等提出的地塞米松—环磷酰胺冲击方案（DCP）， 即将地塞米松 100 mg每月连用3天，第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服CTX每日50mg，必要时可口服皮质类 固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇 副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段，皮损完全消失后 给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三阶段， 如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ， 持续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTX， 随访观察。
• 静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋白中的特异抗体可以中和致 病性的内源性抗体，并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋白的合成；同 时还具有抗细菌、抗病毒的作用。方法是0.2～0.4 g．kg-1．d-1，静脉 给药，连续3～5天；
天疱疮的诊断及治疗
• 天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白 1(D sg1)和3(D sg3)的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解酶， 致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出现薄壁水疱尼氏征阳性为临床 诊断的重要依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的金标准 。
• 间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体 如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情 变化的可靠指标；
• 金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有 关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫 代苹果酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg，第 二周25mg，以后每周50mg，或没2-4周肌肉注射 50mg，病情控制后酌情减量。长期应用注意副作 用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、湿 疹皮炎等；
• 环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅wenku.baidu.com细胞,抑制 细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的 分化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放, 阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的DNA 合成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇 合用，部分病例也可单独使用治疗；通常口服35mg/kg/d，严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用， 肝脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。
• 国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先 应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮 损面积小于体表面积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症， 30%左右为中症，大于50%为重症。并提出轻症、中症分 别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂量的治疗模式。对于 重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松80mg/d，3-5天无 效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有较多 渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜。在皮 疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以 减药。开始减药的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10 天减总药量的10％，以后每2～4周减一次，并逐渐过渡到 隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿 服15～20 mg，常需服用数年。若治疗规律，多数患者可 逐渐停药达到痊愈，一般平均需要4～5年的服药时间。减
• 环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非特异地杀伤抗原敏感的小淋 巴细胞，对细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效显著，可加 快激素的减量，口服100mg/d，通常采用冲击疗法，8 ～ 12mg/kg/d， 1-1.5小时滴完，连续2天，每2周一次。或者0.5～1 g/m2/d，每月1次， 皮损控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损 害，胃肠道反应严重。
• 血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效 果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近 年多已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能清除 抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥潜在 的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状改善, 而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。
• 葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋 白,可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异性强、 敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成吸附 柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋 白A免疫吸附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中消除 致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免疫耐 受,而对血液固有成分很少有损伤；连续4天为1个 疗程,每隔4周1次,观察期内糖皮质激素、免疫抑制 剂常规使用。停用后缓解期可长达26个月，4周内 明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降低 50%～70%。
• 还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗， 取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和 免疫抑制作用，30～40 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和 对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的 作用。100～150 mg/d，口服。有可能引起一种非常少见， 严重的副作用—DDS综合征。长期使用可导致溶血性贫血。 （3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50～100 mg/d，口 服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。
• 利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过与CD20抗原的结合，经 ADCC、CDC抑制B细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B细胞的 凋亡。每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次，共4次；输注 美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为 1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数 患者应用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制剂，88%明显有效， 半数以上病情完全缓解超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；
• 体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法可用于对药物治疗抵抗的患 者。多采用短期体外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的免疫活性, 从而激活宿主的免疫反应。治疗期间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓 解,并给免疫抑制剂减量提供方便；患者服用8－甲氧补骨脂后，间断地 把患者血中的白细胞分离出来。将富集的白细胞放入无菌容器中形成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分钟；
• 米诺环素－烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有 报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作 者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细 胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞 释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂 量四环素1～2 g/d，烟酰胺0.6～1.5 g/d。不良反 应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应；长期服 用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染等。米诺 环素是四环素的衍生物，具有较强抑制炎症细胞趋 化的作用；在皮损完全控制后米诺环素可减为100 mg/d；
• 注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康 唑可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度显著 增高而产生危险；
• 霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤 单磷酸脱氢酶，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的 增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d， 疗效需要2-3个月出现，可持续用药9-12个月；MMF毒副作用轻微(仅 淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤 代谢，不可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；
• MTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的抑 制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通 常与皮质类固醇联合应用。10～25 mg/w，肌注、静脉点 滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤， 尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂 量应控制在1.5 g以下；