中药新药长期毒性试验研究结果与评价

中药新药长期毒性试验研究结果与评价

审评一部朱家谷

新药的长期毒性试验研究，其目的是为了最大限度地获取与受试物有关的安全性信息。长期毒性试验，应根据受试物的特点，进行科学的试验设计、实验管理和操作规程，同时应对

试验结果进行详细的描述及分析。

本文主要针对申报资料中有关试验结果及分析内容，提出一些建议，供大家参考。

一、应加强对长毒试验指标的观察

纵观现有新药长毒试验的申报资料，对试验指标的观察主要存在以下几方面的问题。

1、观察的指标不全面

一个受试物的长毒试验，少则需给药一个月，多则半年甚至更长时间，其间消耗了较多的人力、财力、物力。长毒试验的目的是最大限度地获取与受试物有关的安全性信息，与前期投入比较，进行相关的指标检测成本并不高，在未检测之前，我们对其结果是未知的，但每多检测一个指标就多一份对受试物的安全性认识。现有的多数申报资料只进行一些简单的几个指标的检测，而不根据长毒试验的目的进行试验指标的检测，如脏器系数和病理检查只有心、肝、脾、肺、肾，血液生化只测肝、肾功能各两项指标等。当然，这是1993年卫生部发布的《指南》中要求的必做项目，但该指南并未不同意进行更多指标的观察，作为研究者，如果有对自已开发品种的责任心，有对人民群众用药安全性责任心，就应自觉地进行更多指

标的检测。

2、观察的指标针对性不强

长毒试验的检测项目应具有针对性，在研究时应特别注意“抓住问题不放”，不能忽视“偶

然现象”。

一方面，我们要在长毒试验中注意发现“偶然现象”并加以解决。如有一受试物，在试验中

观察到了血红蛋白及红细胞的降低，但不进行网织红细胞及骨髓的检查，结果无法分析其结果可能的危害程度及产生的原因。再如有些试验中血液生化检测中观察到了肌酐或尿素氮的升高，在这种情况下未再进一步地进行更敏感的肾功能指标的观察，很难对其结果作出正确

判断。

另一方面，还应结合受试物的处方组成特点、有效性试验中观察到的可能毒性问题、药代动力学试验中发现的问题等进行相应的指标观察。如某些含有毒性药材的复方制剂，应根据这种药材的毒性靶器官、靶组织进行更深入的研究。如某些具有活血化瘀作用的药物，在药效学试验中可能可以观察到某些对心血管及血液学方面的影响，在长毒试验时应增加一些更敏感的检测指标，观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况。再者，曾经有一药物，由于未重视药代动力学试验中发现的在视神经的异常分布，在长毒试验中未对相关器官组织进行病理学检查，最后导致上市后引起许多受试者的失明。

再者，长毒试验一般要求高剂量组和对照组要进行全面的病理组织学检查，但很多试验单位无论高剂量组检查结果如何，都仅对高剂量组和对照组进行检查，而不对中剂量组和低剂量组进行检查。为了减少不必要的人力、物力的浪费，如高剂量组未出现病理改变的，一般可以不必进行更低剂量组的病理组织学检查，只需取样保存，但如果高剂量组出现病理学改变，则必须对更低剂量组进行病理组织学观察，只有这样才能判断药物的安全范围，寻找量毒关系，并考虑是否应进行更进一步的毒性研究。

3、对已观察指标在资料中表述不明确

多数试验单位一般都报送了所观察的试验结果，但是对于计量资料，只在表格中将“均数±标准差”列上，并说明在正常范围内，而我们在评价时发现，有许多结果标准差很大，均数虽在正常范围，但根据所提供的标准差，应有不少数据在正常范围以外，这时如果不将正常范围外的数据另外列上并进行分析，很容易导致可能的安全性问题被掩盖。对于计数资料，如

病理组织学检查，有许多研究单位的描述也很模糊，如对肝病理组织学检查结果表述为：“有部分出现点灶状坏死”，这样，在进行评价时，既不清楚是哪个组出现的，更不清楚每组出现

的比例及严重程度。

4、对死亡动物的检查不重视

长期毒性试验，由于给药时间长、影响因素多，出现动物死亡有时是难免的，但死亡又是一种严重事件，如不能准确找出死亡原因则必然会影响对受试物的准确评价。对死亡的动物，有许多单位由于发现不及时，可能被其他动物吃掉，而未进行必要的检查，或及时发现但只进行简单的肉眼尸检。通过简单的肉眼尸检可能可以初步分析出死亡原因，但是否还有其他的受试物引起的病理改变，只有进行全面的检测才能清楚。研究者应高度重视对死亡动物的

全面检查。

5、舍弃已观察到的毒性反应

良好的长期毒性结果最好是高剂量做出毒性，找到靶器官，为临床提供监护毒副反应的依据。有许多申报单位担心做出毒性就被退审或不批准，其实这既是一种错误的理解，也是一种不负责任的态度。早期观察到药品的毒性反应可明显降低新药开发的成本，减少开发风险。如果在临床研究及上市时出现本可预知或预防的毒性反应，但由于在毒理学研究中有意隐瞒，

将会给申报单位带来更大的损失。

二、应加强对试验结果的分析讨论

申报临床研究的长毒试验资料中，只将试验结果列出，而不对结果加以分析讨论，这是一种普遍存在的现象，也是导致长毒试验发补率高的最主要原因。

对试验结果的分析，应结合进行长毒试验实验室的背景资料、试验的原始记录、试验的具体操作过程、与受试物类似品种的文献、处方中每味药的文献进行全面分析，而这些资料只有试验者最清楚，药品审评人员无法了解其中的某些细节问题，再者，根据我国现行的药品

审评机构的人员配置情况，一般也没有足够的时间去进行大量的文献检索。

在进行非临床毒性反应的评价时，动物试验结果不能不加分析地外推到人。在出现毒性反应时，（1）应详细分析试验结果与受试物的相关性。首先应考虑排除该结果与受试物的相关性证据是否充分，其次，也应考虑该结果与受试物的相关性证据是否充分。（2）应考虑该结果在动物与人之间的相关性，分析出现这种毒性反应的组织器官在动物和人之间的差异，如犬的呕吐中枢十分发达，有许多药物在进行犬长毒试验时会出现明显的恶心呕吐现象，而在进行临床研究时，这种现象并不象动物试验时那么严重。（3）应结合毒性产生的早晚、恢复期结果、动物毒代的结果进行分析。在进行Ⅰ期临床研究后，还应结合人体药代分析对人体可能潜在的毒性。（4）应结合临床适应症及质量可控性进行综合分析，权衡利弊，考虑其开

发前景。

药品是一种特殊商品，其基本属性是安全、有效、质量可控，而安全性是第一位的，由于不重视安全性评价导致的灾难性后果在国内外都有许多例子。对于国家药品审评部门而言，一方面，我们要有为企业服务的意识，另一方面，我们更肩负着为人民群众用药安全的服务职责。如果申报资料中存在某些不能确定的安全性问题，只有要求申报单位进一步说明、完善、补充，企业也可能因此造成不必要的浪费或延长新药注册申请的时限。因此，申报单位必须加强对长期毒性试验相关指标的观察和分析。

类别:审评一部