中药新药长期毒性试验研究结果与评价
新药的临床前研究和评价
6.剂量
文献资料查询
剂量 范围
试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品 ，根据需要设一个或多个剂量组。 必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累 偶然发现 药物筛选
Drug Discovery
老药新用 综合改造 定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线 研究原料和制剂的稳定性 制订原料药及其制剂的质量标准 提供临床前评价和临床试验所需的药品
中药新药申报资料中长期毒性试验存在的问题
2.剂量的设计： 剂量的设计是长毒试验的关键。常
见问题是：剂量设计不合理，如低剂量 等于或低于药效学的有效剂量，未找出 安全剂量；高剂量设计过低而未找到毒 性剂量；剂量组仅设2个等等。主要原 因可能是：药效学与毒理学试验分离， 试验人员互不交流；不考虑有效剂量与 毒性剂量之间的关系，认为高剂量做了 相当于人临床剂量的50倍就可以了；未
4.恢复期观察及动物数等 有些试验者认为在给药结束时
未发现明显毒性，而不进行恢复期 观察，这种试验设计明显不规范。 恢复期观察的目的是为了观察毒性 反应的可逆程度和可能出现的迟发 性毒性反应，故应重视恢复期的观 察。恢复期观察时间一般应为2—4 周。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
3指标的选择
原则上观察指标力求全面并针对受试物特点选 择相应的敏感指标。建议除一般指标外，还应根据 受试物的特点和在其他试验中已观察到的某些改变， 增加相应的观察指标，指标观察全面，以使一次长 毒试验的价值充分得到发挥。组织病理学检查尽量 系统全面，尸检发现异常器官者要有针对性的详细 检查。有些资料中仅检查心、肝、脾、肺、肾、脑 等几个脏器，所检脏器过少。长毒试验设计时建议
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很多申报者认为中药新药的长毒试验不应 该出现任何毒性反应，这是一个误区。因长毒 试验中的目的是为了找出中毒剂量、确定安全 范围、寻找毒性靶器官、判断毒性的可逆性， 给临床提供参考信息，故中药复方制剂长毒试 验高剂量不应简单追求达到临床剂量的50倍， 而应合理设计才能达到长毒试验的目的。一般 建议高剂量尽可能采用最大给药量或出现明显 中毒甚至个别动物死亡的剂量。当然，一些具 体药物会因某些原因而不一定能完全按要求进
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长毒试验是临床前毒性评价的主要内 容，是能否过渡至临床试验的主要依据。 其结果为临床安全用药的剂量设计提供参 考依据，为临床毒副反应的监护及生理生 化指标监测提供依据 。 （1）判断受试物是否能进行临床试验； （2）预测人临床用药的可能毒性反应及其 安全范围； （3）为临床初始剂量选择等提供重要的参 考依据； （4）确定临床试验中的防治措施和着重观
中成药新药的研究方法
中成药新药的研究方法1. 临床随机对照试验是评估中成药新药疗效和安全性的重要方法，通过随机分组和对照组比较，能够客观评价药物的治疗效果。
2. 中成药新药的临床研究方法中，可以采用双盲试验设计，使得患者和医生均不清楚具体治疗组和对照组的情况，从而减少主观干扰，提高结果的可信度。
3. 剂量反应试验是一种重要的研究方法，通过观察不同剂量组患者的疗效和副作用情况，来确定最佳治疗剂量。
4. 对于中成药新药的药代动力学研究，可以使用放射标记技术，追踪药物在人体内的代谢和排泄情况，为临床合理用药提供依据。
5. 在中成药新药的研究方法中，还可以利用系统药理学方法，分析药物的作用机制和药效成分，从而指导研发方向和临床应用。
6. 对于某些中成药新药，可以采用跨学科研究方法，结合中医药和现代药理学、分子生物学等方面的技术手段，全面评价其疗效与安全性。
7. 疗效评价指标的确定是中成药新药研究的重要一环，通过综合考虑症状改善、生化指标等多项指标，来客观评价药物的治疗效果。
8. 在临床试验中，应该注意进行安全性评价，观察患者的不良反应情况，确保中成药新药的使用安全性。
9. 对于部分中成药新药，可以进行体外实验研究，利用细胞培养、酶活性等方法，来探索药物的作用机制和药效成分。
10. 在中成药新药的研究方法中，需要对照药物的质量标准和产地进行严格监管，确保临床研究的结果可靠。
11. 临床前研究中，可以采用动物模型方法，评估中成药新药的药效和毒性，为临床试验提供重要依据。
12. 进行中成药新药研究时，需要结合临床病情，选择适当的病种和病程阶段进行研究，使得研究结果更具有临床指导意义。
13. 对于中成药新药的研究方法中，还应考虑控制其他干扰因素，如饮食、生活方式等，以减少外部因素对研究结果的干扰。
14. 在临床试验中，应该通过多个中心、大样本的研究方法，增加研究的可信度和推广性。
15. 通过对多项研究方法的综合应用，可以更全面地评价中成药新药的疗效和安全性，为其临床应用提供科学依据。
新药研发中药理毒理研究内容与要求
7、药物临床安全性再评价主要内容
药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究
解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动 物模型评价药物的毒性作用
药物毒性作用机制
解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物 模型不良反应药物的毒性作用
联合用药的作用机制筛选研究
解决临床上由于联合用药而发生的不良反应
1992 Temafloxacin替马沙星 1998 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 1999 Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield 2000 Renzulin Propulsid Lotonex 2001 Phenylpropanolamine baychlor
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Supply Practice GLP-Good Laboratary Practice GUP-Good Using Practice GCP-Good Clinical Practice
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
3、新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用
5、安全性因素对药物研发的影响
撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
中药药理学 第六章 中药新药药效学和毒理学研究
理 24 *
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资
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28 ＋ － * － － － － － － － －
第二节 中药新药药效学研究
一、新药药效研究的意义 中药新药的基本要求：有效、安全、可控和稳定。 有效性评价：实验部分（主要药效学研究）、临
２、给药途径和容积
小鼠禁食（12-16小时）不禁水按体重计算，灌胃不 超过0.4ml/10g体重，注射给药不超过1ml/只。大鼠禁食 （12-16小时）不禁水，灌胃不超过3ml/只；腹腔注射不 超过1.5ml/只，静脉、皮下注射不超过1ml/只。
3、观察时间
不同药物的中毒症状出现早晚不同，如为代谢产物 引起的毒性，出现时间可能较晚，因此，急性毒性试验 观察时间至少1周，如遇迟发性或进行性反应时，还要适 当延长。在此期间应特别注意动物的饲养和管理，以排 除非药物因素引起的死亡。
3、呼吸系统
采用多道生理记录仪在麻醉猫或犬身上观察并 记录给药前、后呼吸频率和深度的变化。如在有效 剂量下出现明显的呼吸兴奋或抑制时应进一步作呼 吸中枢抑制实验，肺溢流实验，初步分析对呼吸系 统的作用部位。
4、其他
根据不同药物药理作用特点。可再适当增加观 察其他系统的指标。
第三节 中药新药毒理学研究
药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用 物质。
第四类：药材新的药用部位及其制剂。 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位
及其制剂。
第五类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等 物质中提取的有效部位及其制剂。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
中药新药临床试验相关问题与分析
中药新药临床试验相关问题与分析随着人们对保健和治疗的需求不断增加，中药作为一种传统医学已经逐渐受到广泛关注。
许多中药新药通过临床试验来评估其疗效和安全性。
然而，中药新药临床试验面临一些独特的问题和挑战。
本文将对中药新药临床试验相关问题进行分析。
首先，中药新药临床试验的药物组成和制造过程相对复杂。
与化学合成药物相比，中药新药通常由多种天然草药组成，药效成分的提取、分离和纯化过程较为繁琐。
这导致了中药新药的质量控制难度较高，每批药物的成分和含量可能存在一定的差异，对临床试验的结果产生影响。
其次，中药新药的药理机制相对复杂。
中药通常通过多个靶点发挥疗效，涉及到多种药理作用和信号传导通路。
这使得中药新药临床试验的设计和结果解读更加困难。
传统的临床试验设计方法可能无法完全适用于中药新药的评价，需要根据中药的特点进行相应的调整和创新。
此外，中药新药的安全性评估也是一个重要的问题。
中药作为天然草药，其成分复杂，其中可能存在着一些具有潜在毒性的成分。
在临床试验中，需要对中药新药的毒副作用进行充分评估，并且制定相应的监测方法和措施。
同时，对于中药新药的长期安全性还需要进一步的跟踪和观察。
针对以上问题和挑战，应采取一系列的措施来提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
首先，加强对中药新药的质量控制，确保每批药物的成分和含量的稳定性和一致性。
其次，加强对中药新药的药理研究，深入了解其作用机制，为临床试验的设计提供理论基础。
此外，建立完善的安全监测体系，及时发现并处理药物的毒副作用。
总结起来，中药新药临床试验在药物组成、药理机制和安全性评估等方面存在一系列问题和挑战。
通过加强质量控制、深入药理研究和建立完善的安全监测体系，可以提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
进一步推动中药新药的研发和应用，为人们的健康带来更多的选择和效益。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
中成药新药的研究方法
中成药新药的研究方法一、药物成分分析药物成分分析是中成药新药研究的基础。
通过对药物成分的分析，可以了解药物的化学组成、药效物质基础及药理作用机制等，为后续的药效学研究和安全性评估提供依据。
药物成分分析主要包括化学分析法、光谱分析法、色谱分析法等。
二、药效学研究药效学研究是中成药新药研究的重点，主要目的是确定药物的治疗效果及作用机制。
药效学研究包括体内药效学研究和体外药效学研究。
体内药效学研究通过动物实验和人体试验等方法，模拟人体内的生理环境，评估药物的治疗效果及副作用。
体外药效学研究主要通过细胞培养、组织器官培养等方法，研究药物对体外生物体的作用机制。
三、安全性评估安全性评估是中成药新药研究的重要环节，主要目的是评估药物的毒副作用及安全性。
安全性评估包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验等。
通过这些试验，可以了解药物的毒性作用机制、毒性的大小及安全用药范围等。
四、药代动力学研究药代动力学研究是中成药新药研究的必要步骤，主要目的是了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为临床用药提供依据。
药代动力学研究包括生物样品分析方法建立、给药途径和给药方案优化、药物相互作用研究等。
五、临床试验临床试验是中成药新药研究的关键环节，主要目的是评估药物在人体内的治疗效果及安全性。
临床试验一般分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验，分别评估药物的初步安全性、疗效及长期安全性。
临床试验需遵循伦理原则，确保受试者的权益和安全。
六、药物经济学评估药物经济学评估是中成药新药研究的重要内容之一，主要目的是评估药物的经济学效益。
药物经济学评估包括药物治疗成本核算、治疗效果评估、成本效果分析等。
通过药物经济学评估，可以确定药物的经济学价值及社会效益，为患者和医疗机构提供更为合理的用药选择。
七、制剂工艺研究制剂工艺研究是中成药新药研究的必要条件，主要目的是确定药物的制备工艺及质量控制方法。
制剂工艺研究包括药剂学研究、工艺流程设计、中试生产等环节。
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。
剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。
笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。
一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。
化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。
中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。
②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。
但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。
③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。
2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。
3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。
以提取物投料者,可用提取物量表示。
对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。
二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。
一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。
因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。
壮威口服液长期毒性试验研究
Abstract To observe the toxic reaction of rats when given Zhuangwei oral liquid continuously the toxicity test had been taken for three months. The results showed that the behavior, physical sign, growing development, major organ index, blood routine examination and blood biochemical criterion of rats were normal, major organs were not found abnormity on pathological section after stoping medicine and two weeks later. Zhuangwei oral liquid was revealed to be no distinct toxic. It was adapted in long term clinical use.
低剂量组 8 0.362±0.105 3.510±0.290 0.255±0.075 0.511±0.156 0.565±0.093 0.057±0.008 0.628±0.084
中剂量组 8 0.341±0.057 3.125±0.340 0.283±0.074 0.492±0.165 0.582±0.071 0.055±0.010 0.720±0.136
Key words Zhuangwei oral liquid; Long term toxicity test; Rat
最新中药新药临床前毒理学评价
毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、 机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性 物质的安全性评价和危险性评估。
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体 的急性危害或致死作用
现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化 学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。
（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并 制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。
新药临床前评价局限性
1、种属差异：假阳性或假阴性 2、实验动物数量有限 3、健康状态不同 4、研究方法的局限
药理毒理研究申报资料
药理毒理研究资料综述，主要药 效学试验，一般药理试验，急性毒性 试验，长期毒性试验，过敏性、溶血 性、刺激性等特殊安全性研究，复方 制剂中多成分的相互影响试验、致突 变试验，生殖毒性试验，致癌试验， 依赖性试验，动物药代动力学试验。
毒性作用类别
5、生殖毒性和发育毒性（(reproductive and developmental toxicity）
生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生 育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致 畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。
距离。值越大越安全。 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并
不可靠。
新药临床前毒理学
涉及全身毒性和局部毒性研究。是为 新药临床用药的安全性提供试验依据，并 为临床毒副反应监测提供重要信息。
新药临床前毒理学
目的 意义 局限性 申报资料 评价程序
新药临床前毒理学研究目的
毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关
中药新药安全性评价
1，5类药至少必须用2种动物（啮齿和非啮齿） 一般采用啮齿类和/或非啮齿类动物，雌雄各半，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。 如临床为单性别用药，可采用相对应的单一性别的动物。 如受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。 中毒反应或死亡率与动物的性别有明显相关时，应选择性别敏感的动物进行复试。
半数致死量的测定
剂量设定：根据预试结果所获得的0％和100％致死量范围内选用几个剂量进行试验，分4～6个剂量组，组距设计一般为0.65～0.85。 用Bliss的方法求出LD50值及95%的可信区间，各剂量组的死亡率。若毒性反应有明显的性别差异，应求出不同性别的LD50。详细报告试验过程中动物出现的中毒表现及致死症状，综合评价受试物毒性大小。
最大耐受量的测定
剂量设定：根据预试结果在动物死亡的剂量下按等比级数设剂量组，可分2～5个剂量组，组距设计一般为0.65～0.85。最大剂量应有动物死亡，死亡率小于50％。
详细报告试验过程中动物出现的异常表现及致死症状，计算出动物总给予药量g/kg（或以含生药量g/kg表示），即动物的最大耐受量，评价受试物毒性情况。
定性观察：包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况 定量指标：
实验方法与结果
受试物
受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，注明名称、提供单位、批号、性状、含量、剂型、配制方法、保存条件等。 如不采用中试样品，应有充分的理由。 若由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药进行试验
中药新药注册分类
药品属性三原则
安全性 有效性 质量稳定可控
中药、天然药物申报资料：综述资料
新药毒理学安全性评价
化药毒理、药代研究增加的技术要求
• 注册分类1： - 明确了对毒代动力学的要求 - 光学异构体：消旋体与单一异构体的比 较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可 能需提供单一异构体3个月内或其它毒性 （如生殖毒性）
• 注册分类2：首创改途径，必要时与原途 径比较PK、局部毒性或长毒
• 注册分类3：境外上市改途径，应重视辅 料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或 相关毒性
• 注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的 复方制剂”
三种情况： 传统中药复方制剂: 工艺、处方、功能主治属传统，处方中
药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载 一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明 为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。 现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准 的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成 分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。 天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响， 即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要 求。
- 化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊片剂；大-小针（除注射剂安全试验）
- 给药途径改变，如局部-全身、 肌注-静脉，可能需 进行药代、毒性等试验
- 改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定 - 中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，
但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、 应考虑长毒
化药毒理、药代研究增加的技术要求
• 注册分类4： 改酸根、碱基（或者金属元素）与已上 市药比较PK、一般药理和急毒，以反映 差异；必要时提供长毒和其它药理毒理 研究。
• 注册分类5： 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好 为原发厂家产品）比较单或多次给药的 PK
中药新药临床研究有效性的评价
中药新药临床研究有效性得评价关键词: 中药新药临床研究有效评价点击次数: 发表于:20０８-1２-03 0０:0０来源:中国临床试验与研究网中药新药临床研究有效性得评价安红梅季光（上海中医药大学附属龙华医院）摘要:中药新药临床研究得复杂性要求有一个客观得评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程得规范与质量,从而判断研究结果得科学性。
在此过程中要重视中医药特色,体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科得方法来进一步提高现有得研究、评价水平。
关键词:中药新药临床研究有效性评价１. 中药新药临床研究得特点中药新药得临床研究与中医药学自身发展与特点就是分不开得,中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程,但由于中医临床研究起步较晚,中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平就是不高得。
虽然近年研究促进了中医辨证论治得客观化、标准化、规范化得发展，但涉及中医证侯疗效得客观评价方法没有全面建立,以及辨证论治、中药组方得灵活性及其组方内在组分相互作用得复杂性以及因制剂工艺不同而发生得作用变化等,使中医药临床研究得复杂性增加。
加之中药新药临床研究要求相对稳定,其一个固定不变得方药，很难切中临床多种多样、千变万化得病证。
中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同得兼证而加减,从某种程度上来讲,这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价得难度。
但临床疗效总归就是衡量新药得金指标。
根据中药新药临床研究内容，其有效性得评价主要包括两个方面:药物临床试验结果就是否真实可靠,就是否确有疗效,其疗效得特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程得各个方面就是否科学、规范,以及此疗效评价得方法就是否科学合理,此试验对某一学科临床试验得规范与发展就是否起到借鉴作用等。
因而其研究与评价就是相互关联得,贯穿在新药临床研究得每一个步骤中。
2.临床试验设计前得综合评价中药新药研究选题来源一般就是经验方、医院中药制剂或长期得科学实验方。
新药药理学：长期毒性试验
大鼠饲养的营养指标
水分<10％ 粗蛋白>21% 粗纤维<5% 钙0.8%～1.5% 磷0.4%～0.7%
基本内容和要求 ---- 给药途径
与临床给药途径一致 – 混入饲料或饮水中灌服时 • 保证受试药分布均匀 • 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 • 计量准确
临床iv 时, 大鼠给药周期＞1月，可用ip代替， im或sc应变换注射部位
基本内容和要求 ---- 检测指标（2）
血液学指标： - 红细胞计数 - 血红蛋白 - 白细胞总数及分类 - 血小板 - 凝血时间
基本内容和要求 ---- 检测指标（3）
血液生化指标： - 天门冬氨酸氨基转换酶AST - 丙氨酸氨基转换酶ALT - 碱性磷酸酶ALP - 尿素氮BUN、血糖GIU - 总蛋白TP 、白蛋白Alb - 总胆固醇TcH、肌酐Cr
长毒剂量设计方法（2）
MBS（Metabolic Body Size）推算 －以最大有效浓度为低剂量，中、高剂量分 别往上增加若干倍
拟用临床剂量ACD推算 - 低剂量为临床剂量10～20倍 - 中剂量为临床剂量30～50倍 - 高剂量为临床剂量50～100倍
长毒剂量设计方法（3）
LD50
1/10 1/50 1/100
别动物死亡 空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形
剂有毒性时则增加正常对照组
长毒剂量设计方法（1）
根据急性毒性LD50 －大鼠高、中、低三个剂量分别用1/10、 1/50、1/100 LD50
根据最大耐受量（MTD）推算 - 以MTD、1/3 MTD、1/10 MTD分别作为 大鼠长毒的高、中、低剂量
基本内容和要求 ---- 检测时间
试验周期3个月以内： - 最后一次给药24h和恢复期结束各检测一 次 - 必要时中间可插一次
中药新药一般毒理试验及评价
中药新药一般毒理试验及评价（上）2004-08-18药品在防病、治病和提高人群健康水平中起着重要的作用，因此药品必须安全、有效。
为确保药品的安全性，在新药的研究和开发中必须进行其毒性研究和安全性评价。
在临床前阶段，药品的安全性评价主要采用动物体内及体外等方法进行预测，影响因素十分复杂，要保证实验数据的科学性、重复性和可靠性难度很大，对动物的选择、模型的建立、试验的设计以及检测的技术，评价的方法都要有严格的要求。
技术上和管理上的差误，都可能导致错误的结论，可能使潜在危险的药品未能被检出，不能为上临床把好关。
反之，不可信的甚至是错误的数据和结论，会产生严重的误导，使一个有很好临床应用和市场前景的新药完全被搁置、被屏弃，甚至被可惜地淘汰。
现根据多年来从事新药一般毒理试验的研究实践和组建符合我国GLP要求的新药安全评价机构的经历，针对新药一般毒理试验过程中各个环节出现的一些常见问题进行探讨。
一、样品的接收这是一个易被忽略的环节，往往可影响对该产品的评价。
化学药有杂质的影响，生物技术产品有效价和保存条件的要求，中药样品的质量可能会受到不同产地、季节等因素的影响。
一般来说，供进行毒理试验的样品应与药效学、质量标准制定用的样品属同一批，且供进行长期毒性试验的样品应一次性提供，决不能边进行试验边追加。
另，样品接收时应详细记录与试验有关的一切信息（如化学药的性状、含量，生物技术产品的效价、赋形剂、载体，中药的处方、浸膏或药粉相当的生药量，以及各类药物的药效学资料、人临床拟用疗程及用量、保存条件及配制方法等），中药尤其应注意处方中有否含有毒药材及其含量，生物技术产品中若用病毒作载体的应注意活病毒的比例。
试验结束时，把这些资料连同样品接收单位归档备查。
二、动物的准备根据受试药物的特点及临床拟治疾病，选用敏感动物进行试验。
一般毒理试验常采用年轻的小鼠、大鼠、狗或猴。
化学药一般用小鼠、大鼠和狗；生物技术产品常用小鼠和猴；中药的临床拟用途径常为经口给药，胃肠道反应是常见的临床不良反应，Beagle狗是进行这方面试验的敏感动物。
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中药新药长期毒性试验研究结果与评价
审评一部朱家谷
新药的长期毒性试验研究，其目的是为了最大限度地获取与受试物有关的安全性信息。
长期毒性试验，应根据受试物的特点，进行科学的试验设计、实验管理和操作规程，同时应对
试验结果进行详细的描述及分析。
本文主要针对申报资料中有关试验结果及分析内容，提出一些建议，供大家参考。
一、应加强对长毒试验指标的观察
纵观现有新药长毒试验的申报资料，对试验指标的观察主要存在以下几方面的问题。
1、观察的指标不全面
一个受试物的长毒试验，少则需给药一个月，多则半年甚至更长时间，其间消耗了较多的人力、财力、物力。
长毒试验的目的是最大限度地获取与受试物有关的安全性信息，与前期投入比较，进行相关的指标检测成本并不高，在未检测之前，我们对其结果是未知的，但每多检测一个指标就多一份对受试物的安全性认识。
现有的多数申报资料只进行一些简单的几个指标的检测，而不根据长毒试验的目的进行试验指标的检测，如脏器系数和病理检查只有心、肝、脾、肺、肾，血液生化只测肝、肾功能各两项指标等。
当然，这是1993年卫生部发布的《指南》中要求的必做项目，但该指南并未不同意进行更多指标的观察，作为研究者，如果有对自已开发品种的责任心，有对人民群众用药安全性责任心，就应自觉地进行更多指
标的检测。
2、观察的指标针对性不强
长毒试验的检测项目应具有针对性，在研究时应特别注意“抓住问题不放”，不能忽视“偶
然现象”。
一方面，我们要在长毒试验中注意发现“偶然现象”并加以解决。
如有一受试物，在试验中
观察到了血红蛋白及红细胞的降低，但不进行网织红细胞及骨髓的检查，结果无法分析其结果可能的危害程度及产生的原因。
再如有些试验中血液生化检测中观察到了肌酐或尿素氮的升高，在这种情况下未再进一步地进行更敏感的肾功能指标的观察，很难对其结果作出正确
判断。
另一方面，还应结合受试物的处方组成特点、有效性试验中观察到的可能毒性问题、药代动力学试验中发现的问题等进行相应的指标观察。
如某些含有毒性药材的复方制剂，应根据这种药材的毒性靶器官、靶组织进行更深入的研究。
如某些具有活血化瘀作用的药物，在药效学试验中可能可以观察到某些对心血管及血液学方面的影响，在长毒试验时应增加一些更敏感的检测指标，观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况。
再者，曾经有一药物，由于未重视药代动力学试验中发现的在视神经的异常分布，在长毒试验中未对相关器官组织进行病理学检查，最后导致上市后引起许多受试者的失明。
再者，长毒试验一般要求高剂量组和对照组要进行全面的病理组织学检查，但很多试验单位无论高剂量组检查结果如何，都仅对高剂量组和对照组进行检查，而不对中剂量组和低剂量组进行检查。
为了减少不必要的人力、物力的浪费，如高剂量组未出现病理改变的，一般可以不必进行更低剂量组的病理组织学检查，只需取样保存，但如果高剂量组出现病理学改变，则必须对更低剂量组进行病理组织学观察，只有这样才能判断药物的安全范围，寻找量毒关系，并考虑是否应进行更进一步的毒性研究。
3、对已观察指标在资料中表述不明确
多数试验单位一般都报送了所观察的试验结果，但是对于计量资料，只在表格中将“均数±标准差”列上，并说明在正常范围内，而我们在评价时发现，有许多结果标准差很大，均数虽在正常范围，但根据所提供的标准差，应有不少数据在正常范围以外，这时如果不将正常范围外的数据另外列上并进行分析，很容易导致可能的安全性问题被掩盖。
对于计数资料，如
病理组织学检查，有许多研究单位的描述也很模糊，如对肝病理组织学检查结果表述为：“有部分出现点灶状坏死”，这样，在进行评价时，既不清楚是哪个组出现的，更不清楚每组出现
的比例及严重程度。
4、对死亡动物的检查不重视
长期毒性试验，由于给药时间长、影响因素多，出现动物死亡有时是难免的，但死亡又是一种严重事件，如不能准确找出死亡原因则必然会影响对受试物的准确评价。
对死亡的动物，有许多单位由于发现不及时，可能被其他动物吃掉，而未进行必要的检查，或及时发现但只进行简单的肉眼尸检。
通过简单的肉眼尸检可能可以初步分析出死亡原因，但是否还有其他的受试物引起的病理改变，只有进行全面的检测才能清楚。
研究者应高度重视对死亡动物的
全面检查。
5、舍弃已观察到的毒性反应
良好的长期毒性结果最好是高剂量做出毒性，找到靶器官，为临床提供监护毒副反应的依据。
有许多申报单位担心做出毒性就被退审或不批准，其实这既是一种错误的理解，也是一种不负责任的态度。
早期观察到药品的毒性反应可明显降低新药开发的成本，减少开发风险。
如果在临床研究及上市时出现本可预知或预防的毒性反应，但由于在毒理学研究中有意隐瞒，
将会给申报单位带来更大的损失。
二、应加强对试验结果的分析讨论
申报临床研究的长毒试验资料中，只将试验结果列出，而不对结果加以分析讨论，这是一种普遍存在的现象，也是导致长毒试验发补率高的最主要原因。
对试验结果的分析，应结合进行长毒试验实验室的背景资料、试验的原始记录、试验的具体操作过程、与受试物类似品种的文献、处方中每味药的文献进行全面分析，而这些资料只有试验者最清楚，药品审评人员无法了解其中的某些细节问题，再者，根据我国现行的药品
审评机构的人员配置情况，一般也没有足够的时间去进行大量的文献检索。
在进行非临床毒性反应的评价时，动物试验结果不能不加分析地外推到人。
在出现毒性反应时，（1）应详细分析试验结果与受试物的相关性。
首先应考虑排除该结果与受试物的相关性证据是否充分，其次，也应考虑该结果与受试物的相关性证据是否充分。
（2）应考虑该结果在动物与人之间的相关性，分析出现这种毒性反应的组织器官在动物和人之间的差异，如犬的呕吐中枢十分发达，有许多药物在进行犬长毒试验时会出现明显的恶心呕吐现象，而在进行临床研究时，这种现象并不象动物试验时那么严重。
（3）应结合毒性产生的早晚、恢复期结果、动物毒代的结果进行分析。
在进行Ⅰ期临床研究后，还应结合人体药代分析对人体可能潜在的毒性。
（4）应结合临床适应症及质量可控性进行综合分析，权衡利弊，考虑其开
发前景。
药品是一种特殊商品，其基本属性是安全、有效、质量可控，而安全性是第一位的，由于不重视安全性评价导致的灾难性后果在国内外都有许多例子。
对于国家药品审评部门而言，一方面，我们要有为企业服务的意识，另一方面，我们更肩负着为人民群众用药安全的服务职责。
如果申报资料中存在某些不能确定的安全性问题，只有要求申报单位进一步说明、完善、补充，企业也可能因此造成不必要的浪费或延长新药注册申请的时限。
因此，申报单位必须加强对长期毒性试验相关指标的观察和分析。
类别:审评一部。