胸苷激酶1项目
胸苷激酶1（TK1）相关知识百问百答——体检和临床应用
胸苷激酶1（TK1）相关知识百问百答——体检和临床应用1问：TK1是什么？反映什么？能够用来干什么？答：胸苷激酶1简称TK1；，是目前世界上首个血清学细胞增殖标志物；可用于监测体内细胞异常增殖速度。
鉴于肿瘤等恶性疾病的异常增殖特性。
TK1医学价值及应用：1 ）检测影像不可见的极小的潜伏癌进程的增殖速度。
适用于体检筛查、癌前病变评估；2 ）评估癌变进程的风险度；3 ）评估预后生存率；4 ）提前预测复发风险；5 ）监测肿瘤治疗及疗效评估，化疗药物起效评估；6 ）为临床制定个体化治疗方案提供指导依据。
2问：TK1、肿瘤相关生物学标志物和影像学之间的区别？答：TK1是目前唯一的细胞异常增殖动力学标志物，同时也是唯一的提供肿瘤增殖活性信息的指标。
增殖活性信息与肿瘤标志物提示的肿瘤代谢信息，影像学提示的位置信息均为肿瘤关键信息，它特异性提示肿瘤恶性程度及进程风险，多信息联合解读有助于早期肿瘤风险评估，患者的预后评估，治疗监控，复发预测等准确性的提高。
监测体内细胞异常增殖速度,与肿瘤细胞DNA合成呈正相关；肿瘤相关生物学标志物是体内肿瘤细胞达到一定规模后才可能会在血液，血浆，其他体液（如尿液，唾液，痰，脑脊液，或胸腔积液）和/或组织检测；TK1 , 肿瘤相关生物学标志物, 影像学之间等区别3问：TK1与目前使用的肿瘤相关生物学标志物相比，有什么优势？TK1能为临床医生提供患者体内肿瘤细胞增殖持续的、动态的变化,更早反映肿瘤细胞的增殖速率变化，,为临床制定个体化治疗方案提供指导信息.血清TK1（STK1）能够提供了肿瘤细胞的增殖变化动态信息，影像学及肿瘤相关生物学标志物提供位置.大小及肿瘤细胞的代谢和形态信息.临床上采用TK1(1 X)联合方案,为临床医生提供肿瘤不同方面的信息.4问：临床上常见肿瘤相关生物学标志物有什么？基本原理？答：肿瘤相关生物学标志物AFP-甲胎蛋白——肝癌CEA-癌胚抗原——消化道、结肠癌、胃肠道CA125-癌抗原——妇科肿瘤、卵巢CA153-癌抗原PSA-前列腺TPA-组织多肽抗原——膀胱、前列腺、乳腺、卵巢、消化道SCC-鳞状上皮抗原——子宫癌、肺、头颈部、结核、肝硬化NSE-神经元特性稀醇化酶、肝、肾目前发现的肿瘤相关标志物主要有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性抗原（PSA）、β－人绒毛膜促性腺激素（β－HCG）、性激素和甲状腺激素、甲状腺球蛋白（TG）、抗甲状腺球蛋白（ATG）、甲状腺结合球蛋白（TBG）、抗甲状腺过氧化物酶（ATPO）。
胸苷激酶1的研究进展
胸苷激酶1的研究进展邢晓光【摘要】恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的疾病之一,目前主要靠病理学及影像学来诊断,只有患者具有明显占位性病变和临床症状后才能确诊,而此时已非癌变最早期,且已过最佳治疗时期.因此,对恶性肿瘤具有早期诊断作用的血清肿瘤标志物是目前研究的重点.随着现代血清学肿瘤标志物相关研究的迅速发展,一种新的细胞增殖标志物,即胸苷激酶1(TK1)被证实在肿瘤早期发现、疗效评估、预后判断等方面具有重要意义.现从TK1的结构、功能、与DNA合成及肿瘤的关系等方面予以综述.%Malignant tumor is the most important disease threatening human health, current major di-agonsis of which is by pathology and imaging; affirmative diagnosis can only be achieved when patients have obvious space-occupying lesions and clinical symptoms, missing the early stage of canceration, which is the optimal treatment time. Therefore it is the current research focus to find serum tumor marker for early diagnosis of malignant tumor. With the rapid development of the serum tumor marker,thymidine kinase-l( TK1 ),a new cell proliferation marker, has been confirmed to be of great significance in early detection, therapeutic effect evaluation and prognosis of tumors. Here is to make a review on TK1 structure, function and its correlation with DNA synthesis and tumors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)001【总页数】4页(P66-69)【关键词】胸苷激酶1;恶性肿瘤;细胞增殖标志物【作者】邢晓光【作者单位】天津港口医院检验科,天津,300456【正文语种】中文【中图分类】R730恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的疾病之一，对其早期诊断更具临床意义。
胸苷激酶-1在原发性肝癌术前诊断及术后复发预测中的价值
广东医学 2018 年 7 月 第 39 卷（ 增刊） Guangdong Medical Journal Jul． 201:10.13820/ki.gdyx.2018.s2.045
胸苷激酶 － 1 在原发性肝癌术前诊断及术后复发 预测中的价值
phy，DSA） 检查。 1． 2 方法 1． 2． 1 仪器和试剂 采用深圳市华瑞同康生物技 术有限公司生产的 CIS 系列化学发光数字成像分析 仪及 TK － 1 检测试剂盒。 1． 2． 2 标本采集 所有患者均采集早晨空腹静脉 血，离心分离血清，送至检验科，置 － 20℃ 保存备 用。TK － 1 浓度测定采用 CIS1 化学发光数字成像 分析仪； 以上均严格按操作说明书进行操作。 1． 2． 3 检测方法 将抽取的血清滴在硝酸纤维素 膜固相载体上，TK － 1 酶抗原与抗人 TK － 1 － IgY 抗体反应，产生抗原 － 抗体复合物，再与相对应的生 物素化二抗、SA － HＲP（ 亲和素化辣根过氧化物酶） 结合，形成复合物，通过监测 HＲP 与发光剂反应发 出信号的强弱，计算血清中 TK － 1 酶的浓度。正常 TK － 1 浓度在 0 ～ 2. 0 pM，超过 2. 0 pM 为阳性。 1． 3 统计学方法 采用 SPSS 24. 0 统计软件，计量 资料采用均数 ± 标准差（ x珋± s） 表示，计数资料采用 2 检验，多组间比较采用 Kruskal － Wallis H 检验， 两组间多重比较采用 Mann － Whitney 检验； 单因素 和多因素分析均采用 logistic 回归，P ＜ 0. 05 时差异 有统计学意义
2 结果
2． 1 肝癌患者与健康体检者 TK － 1 水平比较 55 例诊断为原发性肝癌的患者术前 TK － 1 平均水平 为 2. 75 （ 0. 01 ～ 32. 47） pM，47 例健康体检者平均
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志5
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志国内外学术界近十余年来，针对TK1作为肿瘤预后标志物方面作了大量的研究工作，小结如下：1、肿瘤的恶性行为和DNA加速合成密切有关，以满足其异常快速增值的需要。
TK1反映了肿瘤增殖时S期嘧啶补救途径合成的关键酶的活性，是有特殊价值的S期增殖标志物，能用于监测和随访肿瘤患者，当肿瘤恶化时细胞快速增殖，该酶显著升高。
2、TK1升高和肿瘤恶化的关系得到了细胞试验、动物实验和大量临床资料的验证：国内外论文都表明一致的规律：不管什么肿瘤，当血清TK1处于正常状态，意味肿瘤处于稳定期或缓解期，TK1浓度或活性升高，意味肿瘤复发，预后较差，生存期明显短于TK1活性或浓度低者，且差异有统计学意义。
这一结论已为肿瘤学术界所公认，认为有里程碑价值。
35届世界肿瘤大会经专家讨论，建议在肿瘤诊治中，将TK1作为常规检测项目，定期监测。
3、为了进一步探讨TK1在判断肿瘤预后中的价值，不少研究都做了COX比例风险回归模型分析。
本文中引用了多种肿瘤的COX报告结果，这些报告除了TK1外，比较了大量公认的影响肿瘤预后的因素，统计结果表明TK1属于风险率最高的风险率因子。
4、TK1是一个独立的动态的预后标志物。
该标志物和肿瘤类型无关，只反映肿瘤细胞增殖速度和恶化程度。
临床经验表明，TK1主要用于预后评估，令学术界倍感兴趣的是该标志物是动态的，其敏感性取决病情，恶化程度越高，敏感性越高。
TK1在恶化症状出现3个月、6个月甚至9个月前，即出现异常，可提醒临床及时采取措施。
临床试验表明，当特异性为95%时，肿瘤恶性度高时，敏感性＞70%可靠性较大。
5、TK1也是制订临床抗肿瘤治疗方案的有效依据。
世界肿瘤大会和随后出现的大量临床研究结果都表明：肿瘤术后若TK1不高，可不必使用有强毒副作用的化疗药物。
抗癌治疗时若TK1逐渐降低，说明治疗有效，TK1不降甚至升高，意味治疗无效。
综上所述，TK1对肿瘤患者的治疗效果监控和预后评估有重要的参考价值，学术界正逐渐认识，广泛应用TK1，提高临床肿瘤的诊治效率，造福肿瘤患者。
TK1（胸苷激酶1）在健康体检中的应用
TK1（胸苷激酶1）在健康体检中的应用
刊首语
该项目
于2008年被欧洲列入细胞异常增殖性疾病风险筛查
及临床治疗评估监控指标
什么是TK1 “
TK1 (细胞质胸苷激酶1)是国际公认的细胞异常增殖标记物，它对检测血清中胸苷激酶1（STK1）的水平，动态了解体内癌细胞的增殖活动信息，评估肿瘤的治疗效果，更早预示肿瘤复发风险。
” TK1的检测方法
TK1的检测方式是抽取人体血液进行检测得出相应的TK1值，根据TK1值来评估罹患肿瘤的风险。
” TK1基础值建立
“
对于健康人而言，要评估肿瘤风险，首先要取得一个TK1的基础值，一般情况下基础值是通过连续三次的TK1检测而获得，每次检测的间隔是10天，取三次的平均值即为TK1的基础值。
TK1值在1~2之间的表示细胞异常增殖度低，患癌症的风险较低，平时稍加注意即可，建议半年复检一次TK1。
” TK1检测为您提供哪些疾病风险预测
“
TK1检测可灵敏的反映细胞异常增殖性疾病的进程，如组织增生、肿块、溃疡、糜烂、病毒感染及肿瘤等慢性疾病的进程，还可发现更多的潜在病变，大幅度提高因疾病引起的细胞恶性异常增殖筛查的准确度。
” TK1 的适宜人群
“
1、对健康体检人群的普检，因为现在的食品卫生确实是问题，残余农药，食品添加剂等都是致癌物。
2、有肿瘤家族史，特别注意防范。
3、肿瘤手术后康复者，特别要注意防止复发。
4、终老人，随着年龄的增长抵抗力下降，容易诱导体内癌细胞增长和活跃。
5、长期慢性炎症人群
”。
TK1检测项目指导手册分解
胸苷激酶1（TK1）项目指导手册第一部分项目运行意义概述胸苷激酶1简称TK1，是一种国际公认的细胞增殖特异性标志物；它参与DNA补救合成途径,是DNA合成的特殊标志酶。
临床上,可用于监测和评估体内细胞的异常增殖速度。
健康人细胞多处于静止状态（非增殖细胞），血清中的TK1酶含量极微，而随着增殖类疾病的发生，尤其是肿瘤、组织异常增生类疾病，细胞发生过度增殖，血清中TK1酶的含量出现显著升高，超过健康人平均水平2倍甚至100倍以上。
所以，通过检测血清中TK1浓度水平的变化，能够敏感地发现细胞增殖异常，动态评估细胞增殖发展趋势，为提前干预治疗高风险癌前病变，遏制肿瘤进程提供重要信息。
在瑞典卡罗琳斯卡大学(诺贝尔医学和生理学奖评审机构)二十多年的研发基础上,华瑞同康生物技术（深圳）有限公司与瑞典Karolinska大学TK1研究团队共同研制出高灵敏度的胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析试剂盒及CIS系列化学发光数字成像仪，该系统是世界上唯一用于临床检验血清中TK1浓度的产品，其特异性高于95%,对各类增殖性疾病的综合检测灵敏度高于70%。
该系统已在多临床领域得到较为广泛地应用：1、独立的肿瘤预后因子：多国家，多机构的研究表明，TK1是优选的预后评估指标，可作为独立的肿瘤预后因子；2、动态评估手术、放化疗效果：能够对各种实体肿瘤（例如：肺癌，胃癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，乳腺癌，宫颈癌，前列腺癌等）以及白血病和淋巴癌患者的治疗效果进行评估，为治疗方案的改善提供参考；3、更早评估肿瘤复发风险：对肿瘤康复期患者进行动态跟踪，较影像学更早提示肿瘤复发或转移风险信号；4、评估各类增殖类疾病恶变风险：处于过度增殖的增殖类疾病是肿瘤形成的第一步。
基于TK1与细胞增殖的密切关系，能够灵敏地通过TK1的浓度变化，发现恶性增殖风险，为肿瘤的癌前干预提供了更有效率，更有价值的信息，适用于无疾病人群的恶性增殖风险筛查。
第二部分项目运行准备胸苷激酶1（TK1）项目指导手册一.项目环境1、环境参数温度： 24-25℃；湿度：小于65%；实验用水：（1）双蒸水；（2）去离子水；2、实验室设置要求：（1）项目最小占地约8-9平方米；（2）工作区域可放置两张1.5m×0.8m或一张3m×1m工作台；（3）控温设备：30立方米左右的独立空间，可选用2匹的挂式空调进行控温,或选用恒温摇床，如下图：二、项目所需设备1、实验用设备胸苷激酶1（TK1）项目指导手册（1）实验用工具：胸苷激酶1（TK1）项目指导手册三、实验样本处理要求及保存样本种类：血清采集要求：1、必须使用无任何添加剂的真空采血管；2、取静脉血2ml（室温）；3、建议空腹采血；4、脂血、溶血样本可能造成实验结果的偏差，不建议使用；样本处理：1、采血完成后，室温下静置或37℃水浴至凝固后离心使用；2、离心转速：4000r/min，离心时间：5min；注：室温放置时间不宜超过3h；样本保存：1、离心后的血清如非即时使用，应立即分装，推荐血清分装量100-200μl/管，放置于-20℃保存；2、-20℃保存时间以不超过7天为佳；3、如需长时间保存，建议提高分装量（1.5ml），并放置于-80℃（可保存3年左右）；样本运输：1、样本如需外送检验（本市范围内或行程小于3小时），建议采血后先放置于2-8℃静置，到检验点后取出离心，处理要求同上；胸苷激酶1（TK1）项目指导手册2、样本如需外送检验（外省市），建议离心后分装至分装管中，血清分装量1.5ml/管，运输介质建议使用保温箱+化学冰+干冰，干冰用量 2公斤/24小时（根据路程耗费时间增量）；样本复融：1、血清使用前需充分振荡混匀；2、冷冻保存的血清样本，需放置于室温完全解冻后使用；3、反复冻融的血清样本严禁使用。
Tk1简介
检验科新开展项目之胸苷激酶1（TK1）简介胸苷激酶1（TK1）是肿瘤细胞DNA合成关键酶之一，是S期（DNA合成期）的特殊酶。
它的表达与肿瘤细胞增殖紧密相关，因此，TK1是国际公认的检测肿瘤细胞增殖速率的优选标志物，可实现动态、连续检测和评估。
TK1的临床应用价值体现在：1、动态监控手术、放化疗效果；2、独立的肿瘤评估预后因子；3、更早评估肿瘤复发风险；4、评估各类增殖类疾病恶变风险。
另外TK1在健康体检也有一定的应用价值：1、早期发现体内的恶性增殖状况，具有早期性；2、筛查出进展期癌前病变，预防肿瘤发生，具有广谱性。
建议以下人员重点检测监控TK1：1、有肿瘤家族史人群 2、肿瘤治疗后的康复期患者 3、良性肿瘤者 4、不典型组织增生 5、年龄超过35岁的人群 6、从事特殊行业者：如采矿,石化等
TK1水平以2Pm/L 为标准，检测结果解读如下：
临床中常用的肿瘤标志物，如CEA,AFP,PSA等只能发现部分器官的临床期肿瘤。
增加TK1细胞增殖度检查，能更准确地排查病变部位的癌变风险，是肿瘤标志物不能替代
的指标，在门诊检查中，不仅比肿瘤标志物有更大的排查范围，而且能进一步提高判别肿瘤增殖速度的准确度。
肿瘤标志物是探测人的体内是否已存在癌症，是“完成时态”，而TK1检测的是人的身体目前所处的风险状况，是“进行时态”，PET-CT是检测癌细胞的“代谢”状况，几者不能相互替代，但能相互补充，相互参照，互补信息。
应临床需要，检验科及时开展了TK1的外送检测，样本要求为新鲜空腹静脉血(不含任何抗凝剂)，检测时间为每周一、周四，五个工作日出报告。
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志国内外学术界近十余年来，针对TK1作为肿瘤预后标志物方面作了大量的研究工作，小结如下：1、肿瘤的恶性行为和DNA加速合成密切有关，以满足其异常快速增值的需要。
TK1反映了肿瘤增殖时S期嘧啶补救途径合成的关键酶的活性，是有特殊价值的S期增殖标志物，能用于监测和随访肿瘤患者，当肿瘤恶化时细胞快速增殖，该酶显著升高。
2、TK1升高和肿瘤恶化的关系得到了细胞试验、动物实验和大量临床资料的验证：国内外论文都表明一致的规律：不管什么肿瘤，当血清TK1处于正常状态，意味肿瘤处于稳定期或缓解期，TK1浓度或活性升高，意味肿瘤复发，预后较差，生存期明显短于TK1活性或浓度低者，且差异有统计学意义。
这一结论已为肿瘤学术界所公认，认为有里程碑价值。
35届世界肿瘤大会经专家讨论，建议在肿瘤诊治中，将TK1作为常规检测项目，定期监测。
3、为了进一步探讨TK1在判断肿瘤预后中的价值，不少研究都做了COX比例风险回归模型分析。
本文中引用了多种肿瘤的COX报告结果，这些报告除了TK1外，比较了大量公认的影响肿瘤预后的因素，统计结果表明TK1属于风险率最高的风险率因子。
4、TK1是一个独立的动态的预后标志物。
该标志物和肿瘤类型无关，只反映肿瘤细胞增殖速度和恶化程度。
临床经验表明，TK1主要用于预后评估，令学术界倍感兴趣的是该标志物是动态的，其敏感性取决病情，恶化程度越高，敏感性越高。
TK1在恶化症状出现3个月、6个月甚至9个月前，即出现异常，可提醒临床及时采取措施。
临床试验表明，当特异性为95%时，肿瘤恶性度高时，敏感性＞70%可靠性较大。
5、TK1也是制订临床抗肿瘤治疗方案的有效依据。
世界肿瘤大会和随后出现的大量临床研究结果都表明：肿瘤术后若TK1不高，可不必使用有强毒副作用的化疗药物。
抗癌治疗时若TK1逐渐降低，说明治疗有效，TK1不降甚至升高，意味治疗无效。
综上所述，TK1对肿瘤患者的治疗效果监控和预后评估有重要的参考价值，学术界正逐渐认识，广泛应用TK1，提高临床肿瘤的诊治效率，造福肿瘤患者。
胸苷激酶 1(TK1) 及其在临床肿瘤学中应用
素标记胸苷或 BrdU 的方法，需要在活细胞中进行，仅仅是限于研究工作和有限的患者检测，而 且，流式细胞计的技术不可能鉴别细胞周期中 G0-G1 期的增殖细胞和非增殖细胞。加之， S 期细 胞 成 分 复 杂 ， 也 不 可 能 用 流 式 细 胞 计 的 技 术 分 离 恶 性 肿 瘤 细 胞 和 良 性 肿 瘤 细 胞 (5-6) 。
(四).胸苷激酶 TK1 与细胞周期调控
细胞周期的定义是指一个细胞分裂为 2 个细胞的过程， 这过程需要的 DNA 合成的 4 中核甘酸之一， dTTP。其必需前体物之一，dTMP 的合成是通过一系列复杂生物合成途径进行的，称为体内合成途径 (de novo synthesis) ， 起 始 于 细 胞 中 现 有 的 原 料 ， 天 冬 氨 酸 (aspartate) 和 氨 基 铣 磷 酸 (carbamoylphosphate)，通过一系列复杂生物反应生成 dUTP，最后由胸苷酸合成酶 (thymidylate synthatase) 转化 dUDP 为 dTMP。TK1 酶并不是一必需的酶，提供体内细胞 DNA 合成所需要的前体 物 dTMP。但与体内合成途径比较，TK1 酶合成 dTMP 是直接采用细胞中核甘酸再循环方式，在增殖细 胞和肿瘤细胞中， 具有活性催化的功能的四聚体细胞质胸苷激酶(TK1)，其催化反应过程是在 ATP 作为供体和镁离子 (Mg++)参与的条件下，催化脱氧胸苷(Thd) 生成一腺胸苷酸 (TMP)，这种磷酸化 方式是唯一的通途引入 Thd 到 DNA 合成代谢中。这种方式是远远补了肿瘤细胞异常增殖时的需要的 DNA 的合成。如此，TK1 酶被称为一种嘧啶补救合成的 DNA 的关键酶 (55) 和 S-期特殊酶 (39) 。
图 1. 肿瘤细胞循环周期中 TK1 的浓度升降与 DNA 合成速度相关的模式图
胸苷激酶1项目
胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析项目说明一、 癌症已成为最主要的致死类疾病 近10年来，癌症逐渐取代心血管疾病，成为中国人首要致死类病变，防癌形势严峻（右图）。
《2012中国肿瘤登记年报》显示，国人每分钟有6人确诊为肿瘤。
以我省（湖南省）为例，截至2010年，肿瘤死亡率为143.67/10万（略高于全国肿瘤死亡率135.88/10万），每四到五个死亡者中就有一个死于肿瘤，肿瘤类型以肝癌、食道癌、胃癌、肺癌为主。
二、肿瘤发病率逐渐升高带来的高社会成本和经济压力 癌症病人医疗费用在全民医疗费用中占比极高,根据全国政协教科文卫体委员会和中国癌症基金会2006年编写的《癌症的科学与实践》，如果按照每位病人花费2万元来估算，中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的20％以上，远图1：2009年全国死亡病因分析2006年全国医疗费用支出肿瘤其他>20%高于其他慢性病的医疗费用。
而一般以为，2万元每人的标准完全被低估了。
世界卫生组织指出：三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。
而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。
同时造成肿瘤发病率和死亡率高及费用高昂的原因有:（1）早期发现难：缺乏经济、灵敏度高的适于早期全身筛查的检测手段：肿瘤标记物增强CT PET-CT 内窥镜免疫组化是否定性否否是配合组化否灵敏度低，尤其早期高高高高特异性低低高高高发现恶变阶段早期灵敏度低，中晚期灵敏度高肿瘤早期癌巢早期，较CT早6个月癌前病变期不典型组织增生是否适合全身筛查需联合使用是是否否安全性微创或无创造影剂易产生过敏，辐射辐射微创，但易发生出血样本来源有创费用低高昂贵低低（2）中晚期治疗难原因1：治疗过程中，缺乏准确预后的方法，治疗方案评估信息不足，方案有效性评估不足；原因2：治疗恢复过程中，缺乏灵敏、准确的复发风险评估方案，无法进行动态、有效的评估。
以上原因使得难以对患者实施具有针对性的个体化治疗方案。
血清胸苷激酶1在中老年人肿瘤免疫监测中的作用
血清胸苷激酶1在中老年人肿瘤免疫监测中的作用血清胸苷激酶1（serum thymidine kinase 1, STK1）是一种脱氧胸腺嘧啶核苷酸酶，它在细胞增殖时起着重要作用。
STK1的水平与肿瘤细胞增殖活性、预后和治疗反应密切相关，因此其在肿瘤诊断和治疗监测中有广泛的应用。
本文主要探讨STK1在中老年人肿瘤免疫监测中的作用。
随着人口老龄化的加剧，中老年人肿瘤发病率逐渐增加，成为一个全球性问题。
肿瘤免疫治疗研究表明，检测免疫治疗前、后的STK1水平与治疗反应密切相关。
免疫治疗通常采用免疫检查点抑制剂（PD1、PD-L1、CTLA-4等）及其联合治疗（如CDK4/6抑制剂、HER2受体拮抗剂等）。
STK1在中老年人肿瘤免疫监测中的作用主要有以下几个方面：1.预测免疫治疗反应：免疫治疗后，STK1水平的变化可以较好地反映患者的治疗反应。
一些研究表明，在PD1抑制剂治疗中，治疗前STK1水平高的患者乐于PD1治疗的反应也更好。
因此，检测STK1水平有助于预测免疫治疗的反应。
2.反映肿瘤进展情况： STK1高水平与肿瘤进展有很大关系，因此对于治疗后STK水平仍高的患者，应及时调整治疗方案。
一些研究也发现，STK1差异较大的患者，其之后的预后也有所不同。
如果STK1水平在治疗后持续上升，将预示肿瘤恶化和患者预后不佳。
因此，定期检测STK1水平有助于监测肿瘤的进展情况。
3.诱导免疫耐受性： STK1还被认为是一种辅助性因子，可能有助于诱导免疫耐受性。
一些研究表明，STK1对T细胞的调节具有重要作用，其低水平可能导致T细胞异常，增加肿瘤的免疫逃逸。
因此，研究STK1的免疫调节作用，可能有助于开发更有效的免疫治疗策略。
综上所述，STK1作为一个新型的肿瘤标志物，已经在中老年人肿瘤免疫监测中展现了重要的作用，可以作为预测免疫治疗反应、反映肿瘤进展情况和诱导免疫耐受性等方面的一个有效指标。
未来，随着STK1的研究持续深入，其在肿瘤诊断和治疗中的应用将会更加广泛。
胸苷酸激酶1(TK1)是恶性肿瘤预后判断的动态标志
什么是胸苷激酶1 (TK1)？
a、胸苷激酶1(TK1) 是目前发现用于临床检测的唯一细胞增 殖性标志物。 b、TK1的生物化学特征：TK1是一特殊激酶，催化胸苷 (TdR)为1-磷酸胸苷酸 (TMP)，是癌变细胞DNA合成必需的 前体物，在细胞增殖期活性大大提高。
胸苷激酶1(TK1) :
与肿ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ细胞增殖速度密切相关，并与肿瘤疾病的轻重进程 程度有关;
血清TK1是一种优选的动态预测恶性肿瘤风险进程及评估 预后的方法，能够用于疗效评估和预后观察。
应用现状
国际上广泛开展TK1监测，以评估肿瘤疾病进程 和判断预后。
国内近年来刚刚开始引进。 目前省内仅一家三甲医院开展TK1检测，具有非 常广泛的应用前景和临床意义。
TK1检测原理及步骤
血清样品 TK1抗原
300 250 200 150 100 50 0 患癌 286人 22% 181人
13%
每10 万人
概率
患癌死亡
如何防治肿瘤
细胞恶性增殖是组织恶性病变 （癌变）的警号！
1、准确判断疾病进程，早期治疗及良好的预后评估是征服肿 瘤的关键！ 2、肿瘤的恶性程度、疾病进程和预后与癌细胞的增殖速度密 切相关。 用什么办法能有效治疗肿瘤？手术和病理可回答部分结果，但 无法无创地反映即时的动态变化。
高通量、更经济。
血清TK1含量检 测原理示意图 LBSA-ECL(标记 亲和素链霉素-增 强化学免疫)联合 检测系统 举例：含有TK1的肿瘤患者血清， 3 微升点样 到NC膜
抗TK1IgY抗体
生物素IgY二抗 辣根过氧化物酶 标记链霉亲和素 (SA-HRP) 底物(1, 2) 增强化学发光ECL
胸苷激酶1注册指导原则
胸苷激酶1注册指导原则（实用版）目录1.胸苷激酶 1 概述2.胸苷激酶 1 的注册指导原则3.胸苷激酶 1 的应用和研究进展4.胸苷激酶 1 的检测方法和临床意义5.结语正文一、胸苷激酶 1 概述胸苷激酶 1（Thymidine kinase 1，TK1）是一种在细胞内参与核苷酸代谢的关键酶，主要作用是催化胸苷酸（thymidine）和三磷酸腺苷（ATP）之间的转化，生成胸苷酸三磷酸酯（dTTP），为 DNA 合成提供原料。
在细胞增殖、修复和免疫反应等过程中，TK1 起着重要作用。
二、胸苷激酶 1 的注册指导原则根据我国药品注册管理办法，胸苷激酶 1 作为一款新型生物标志物，其注册指导原则主要包括以下方面：1.结构和功能研究：需要对胸苷激酶 1 的氨基酸序列、基因结构、蛋白结构等进行详细研究，并对其功能进行验证。
2.质量控制：在生产过程中，需要对胸苷激酶 1 的质量进行严格控制，包括纯度、活性、稳定性等方面的检测。
3.临床试验：注册前需要进行临床试验，以评估胸苷激酶 1 在临床应用中的安全性和有效性。
4.应用范围：根据临床试验结果，确定胸苷激酶 1 的应用范围，如用于疾病诊断、病情监测等。
三、胸苷激酶 1 的应用和研究进展近年来，胸苷激酶 1 在临床应用中逐渐受到关注，主要应用于以下几个方面：1.肿瘤诊断：研究表明，胸苷激酶 1 在多种肿瘤细胞中表达升高，可作为肿瘤标志物用于诊断和监测肿瘤病情。
2.免疫疾病：胸苷激酶 1 在免疫细胞的代谢过程中发挥重要作用，因此可用于评估免疫疾病的病情。
3.神经系统疾病：研究发现，胸苷激酶 1 在神经系统疾病患者的脑组织中表达异常，与疾病的发生和发展密切相关。
四、胸苷激酶 1 的检测方法和临床意义目前，检测胸苷激酶 1 的方法有多种，包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光免疫分析法（CLIA）等。
这些方法在临床实验室中得到了广泛应用，有助于医生对患者的病情进行准确评估。
TK1检测项目指导手册
第一部分项目运行意义概述胸苷激酶1简称TK1，是一种国际公认的细胞增殖特异性标志物；它参与DNA补救合成途径,是DNA合成的特殊标志酶。
临床上,可用于监测和评估体细胞的异常增殖速度。
健康人细胞多处于静止状态（非增殖细胞），血清中的TK1酶含量极微，而随着增殖类疾病的发生，尤其是肿瘤、组织异常增生类疾病，细胞发生过度增殖，血清中TK1酶的含量出现显著升高，超过健康人平均水平2倍甚至100倍以上。
所以，通过检测血清中TK1浓度水平的变化，能够敏感地发现细胞增殖异常，动态评估细胞增殖发展趋势，为提前干预治疗高风险癌前病变，遏制肿瘤进程提供重要信息。
在瑞典卡罗琳斯卡大学(诺贝尔医学和生理学奖评审机构)二十多年的研发基础上,华瑞同康生物技术（）与瑞典Karolinska大学TK1研究团队共同研制出高灵敏度的胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析试剂盒及CIS系列化学发光数字成像仪，该系统是世界上唯一用于临床检验血清中TK1浓度的产品，其特异性高于95%,对各类增殖性疾病的综合检测灵敏度高于70%。
该系统已在多临床领域得到较为广泛地应用：1、独立的肿瘤预后因子：多国家，多机构的研究表明，TK1是优选的预后评估指标，可作为独立的肿瘤预后因子；2、动态评估手术、放化疗效果：能够对各种实体肿瘤（例如：肺癌，胃癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，乳腺癌，宫颈癌，前列腺癌等）以及白血病和淋巴癌患者的治疗效果进行评估，为治疗方案的改善提供参考；3、更早评估肿瘤复发风险：对肿瘤康复期患者进行动态跟踪，较影像学更早提示肿瘤复发或转移风险信号；4、评估各类增殖类疾病恶变风险：处于过度增殖的增殖类疾病是肿瘤形成的第一步。
基于TK1与细胞增殖的密切关系，能够灵敏地通过TK1的浓度变化，发现恶性增殖风险，为肿瘤的癌前干预提供了更有效率，更有价值的信息，适用于无疾病人群的恶性增殖风险筛查。
第二部分项目运行准备一.项目环境1、环境参数温度： 24-25℃；湿度：小于65%；实验用水：（1）双蒸水；（2）去离子水；2、实验室设置要求：（1）项目最小占地约8-9平方米；（2）工作区域可放置两1.5m×0.8m或一3m×1m工作台；（3）控温设备：30立方米左右的独立空间，可选用2匹的挂式空调进行控温,或选用恒温摇床，如下图：二、项目所需设备1、实验用设备2、实验工具及耗材三、实验样本处理要求及保存样本种类：血清采集要求：1、必须使用无任何添加剂的真空采血管；2、取静脉血2ml（室温）；3、建议空腹采血；4、脂血、溶血样本可能造成实验结果的偏差，不建议使用；样本处理：1、采血完成后，室温下静置或37℃水浴至凝固后离心使用；2、离心转速：4000r/min，离心时间：5min；注：室温放置时间不宜超过3h；样本保存：1、离心后的血清如非即时使用，应立即分装，推荐血清分装量100-200μl/管，放置于-20℃保存；2、-20℃保存时间以不超过7天为佳；3、如需长时间保存，建议提高分装量（1.5ml），并放置于-80℃（可保存3年左右）；样本运输：1、样本如需外送检验（本市围或行程小于3小时），建议采血后先放置于2-8℃静置，到检验点后取出离心，处理要求同上；2、样本如需外送检验（外省市），建议离心后分装至分装管中，血清分装量 1.5ml/管，运输介质建议使用保温箱+化学冰+干冰，干冰用量 2公斤/24小时（根据路程耗费时间增量）；样本复融：1、血清使用前需充分振荡混匀；2、冷冻保存的血清样本，需放置于室温完全解冻后使用；3、反复冻融的血清样本严禁使用。
胸苷激酶1注册指导原则
胸苷激酶1注册指导原则
胸苷激酶1（ERK1）是一种丝裂原激活蛋白激酶，参与细胞
增殖、分化和生存等多种信号转导通路。
其注册指导原则如下：
1. 确定胸苷激酶1的目标：在进行胸苷激酶1的注册之前，需要明确该激酶所作用的靶点和参与的信号通路。
这可以通过文献调研和先前研究的结果来确定。
2. 选择适当的实验材料：根据研究目的，选择合适的细胞系、动物模型或人体样本，确保所使用的实验材料具有相关的胸苷激酶1活性和表达水平。
3. 选择合适的技术方法：胸苷激酶1的注册可以采用多种实验方法，包括免疫沉淀、免疫印迹、聚合酶链反应（PCR）等。
根据研究目的和实验材料的特点，选择适当的方法进行注册。
4. 优化实验条件：在进行胸苷激酶1注册实验时，需要优化实验条件，包括孵育时间、温度、蛋白浓度等。
确保实验得到准确、可重复的结果。
5. 数据分析和结果解释：对实验结果进行统计学分析，确定是否存在统计学上的显著性差异。
根据实验结果和文献背景，解释和讨论所得到的结果。
总之，胸苷激酶1的注册指导原则主要包括确定目标、选择适当的实验材料和技术方法、优化实验条件以及合理解释和分析
实验结果。
这些原则的遵守可以确保实验得到准确、可靠的结果，推动对胸苷激酶1的深入研究。
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胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析项目说明
一、 癌症已成为最主要的致死类疾病 近10年来，癌症逐渐取代心血管疾病，成为中国人首要致死类病变，防癌形势严峻（右图）。
《2012中国肿瘤登记年报》显示，国人每分钟有6人确诊为肿瘤。
以我省（湖南省）为例，截至2010年，肿瘤死亡率为
143.67/10万（略高于全国肿瘤死亡率135.88/10万），每四到五个死亡者中就有一个死于肿瘤，肿瘤类型以肝癌、食道癌、胃癌、肺癌为主。
二、肿瘤发病率逐渐升高带来的高社会成本和经济压力 癌症病人医疗费用在全民医疗费用中占比极高,根据全国政协教科文卫体委员会和中国癌症基金会2006年编写的《癌症的科学与实践》，如果按照每位病人花费2万元来估算，中国每年癌症
病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的20％以上，远
图1：2009年全国死亡病因分析
2006年全国医疗费用支出
肿瘤
其他
>20%
高于其他慢性病的医疗费用。
而一般以为，2万元每人的标准完全被低估了。
世界卫生组织指出：三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。
而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。
同时造成肿瘤发病率和死亡率高及费用高昂的原因有:
（1）早期发现难：缺乏经济、灵敏度高的适于早期全身筛查的检测手段：肿瘤标记物增强CT PET-CT 内窥镜免疫组化是否定性否否是配合组化否
灵敏度低，尤其早期高高高高
特异性低低高高高
发现恶变阶段
早期灵敏度
低，中晚期灵
敏度高
肿瘤早期
癌巢早期，
较CT早6
个月
癌前病变期
不典型组
织增生
是否适合全
身筛查
需联合使用是是否否
安全性微创或无创造影剂易产生
过敏，辐射
辐射
微创，但易发
生出血
样本来源
有创
费用低高昂贵低低
（2）中晚期治疗难
原因1：治疗过程中，缺乏准确预后的方法，治疗方案评估信息不足，方案有效性评估不足；
原因2：治疗恢复过程中，缺乏灵敏、准确的复发风险评估方案，无法进行动态、有效的评估。
以上原因使得难以对患者实施具有针对性的个体化治疗方案。
往往各
种检查和治疗方法一起上，这样既造成了医疗资源的浪费，同时也影响了患者的生活质量甚至是生命。
而究其根本，是目前的肿瘤监控体系中缺少能够提示癌细胞增殖动力的指标，从而无法实现准确的动态监控。
三、胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析技术有望改善现状
1、胸苷激酶1（Thymidine Kinase 1）是国际公认的细胞周期S期依赖酶。
它参与细胞增
殖过程中S期的
DNA合成，和细胞增
殖密切相关，也是
目前唯一能通过血
清学提示肿瘤细胞增殖动力学信息的标志物。
2、研发基础：
瑞典Karolinska医学院（诺贝尔生理及医学奖评审委员会）从1980s 开始胸苷激酶1的基础及临床应用研究，但目前已有30年的历史。
2002年华瑞同康生物技术（深圳）有限公司将胸苷激酶1项目引入中国，经过10年努力在项目产业化的同时，获得了国际、国内技术专利。
自2006年获得SFDA注册证以来，已检测体检和临床病例近百万例。
2007年，世界肿瘤学会第35届年会主题是胸苷激酶1（Thymidine Kinase 1，TK1）的检测和临床应用。
大会主席Topolcan认为这一标志可作为血液系统肿瘤和实体瘤的监测、长期随访，判断预后以及辅助和姑息化疗是否有效指标，建议在临床上作为常规应用。
2011年，国内10家体检及临床研究机构，发表了STK1体检应用的Meta 分析结果，一致认为STK1可作为一种广谱、有效、符合成本-效果（单种标志物来检测全身肿瘤情况）的分子生物学方法来早期风险评估癌前病变及肿瘤。
4、应用价值： （1）体检应用价值：
2005-2012年，由中南大学湘雅第三医院健康管理中心和福建中医药大学附属第二医院健康管理中心牵头，对国内10个体检及临床机构，共35,365例体检人群进行Meta 分析（荟萃分析）结果显示：
1、TK1项目用于体检中区分肿瘤高风险人群，具有高灵敏度和特异性,适合于体检筛查（AUC>0.96）；
2、TK1水平升高与肿瘤风险职 业有关；
3、STK1升高与中/重度增
0.83% 5.80%
0.00%
2.00%4.00%6.00%8.00%城市居民
油田职工
高风险比例
28.9%
24.2%
49.1%
TK1正常组
TK1升高组
生疾病（癌前疾病）明显相关；
4、对体检病例跟踪6年结果：
对血清TK1升高组（170例）和TK1正常组（6354例）进行5-72个月跟踪，结果显示： 类型 病例数 备注 TK1升高组
新发恶性肿瘤 10 胃癌，肝癌，卵巢癌，前列腺癌
死亡 3 胃癌一例， 17个月检出；肝癌两例，11个月和43
个月检出
进展癌前病变 5 乳腺和前列腺增生，高风险乙肝 肿瘤治疗患者 5 手术，化疗，乙肝治疗，改变生活方式
TK1正常组
新发恶性肿瘤
2 肝癌一例，乳腺癌一例，60个月后发现并手术
死亡
0 进展期癌前病变 0 肿瘤治疗患者
2
手术
提示：STK1升高组进程为恶性肿瘤的风险比TK1正常组高 3-5倍
（2）临床应用价值：
A 、癌症治疗效果监控：胸苷激酶1水平跟踪提示治疗效果
B 、癌症辅助鉴别：联合应用提高癌症检测的准确率
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
NR 未缓解
TK1>10pM
跟踪7月，死亡率100% PR 部分缓解 TK1>2pM 跟踪27月，死亡率100%
CR 完全缓解 TK1<2pM
5年生存率87%
Months 生存率 0
10
20
30
40
50
60
70
血清胸苷激酶1是评估非霍奇金淋巴瘤化疗患者的预后因子
（瑞典TK1研究团队与解放军第411医院（上海）合作研究）
1020304050607014.713.7
63.7
63.7
67.7
胃癌检测准确率
C、癌症治疗预后：术后3个月提前提示癌症复发风险
5、项目经济效益分析
（1）早发现早干预，减少肿瘤中晚期患者，降低医疗支出。
目前中晚期肿瘤患者的治疗支出，在所以疾病医疗支出中所占比例是最高的。
（2）广谱性覆盖多种肿瘤，降低检验支出
当前肿瘤筛查及术后
监控技术胸苷激酶1细胞周期
分析技术
发现肿瘤生长不同阶段灵敏度
早期灵敏度低
中、晚期灵敏度高
癌症形成前的恶性进展期（上海瑞金、
湖南、福建等省及瑞典体检论文报道）
各期肿瘤均具有高灵敏度（上海复旦
大学附属医院、上海411医院、北京301
医院、南京省人民医院等单位临床报道）
是否适合全身筛查必须多种标志物联合使
用
全身性，只需一项检测
抽血次数根据涵盖项目不同，多管
抽血
只需一次抽血
胃癌患者血清胸苷激酶检测的临床意义
（复旦大学附属肿瘤医院检验科）
400
200
100
0 0.7 3 6 9 12 18 24 36 手术后月份复发组
未复发组
血清胸苷激酶1在预测早期乳腺癌病人术后远端转移或局部复发风险中的意义
（瑞典Karolinska医学大学医院发表）
检验费用 全套检测费用≥500元 低于300元
（3）治疗中，术后及早发现病情变化，延长生命，减少二次手术
CSCC 预测中国未来癌症发病率及死亡率显示，中、晚期癌症的复发死亡率仍居高不下，以肺癌为例，5年生存率低于10%。
胸苷激酶1细胞周期分
析在肿瘤治疗跟踪中，特别对于侵润癌和转移癌患者，有利于及早发现治疗中的变化和转移灶，能延长患者生命，及早调整治疗方案，免去了二次手术的麻烦和高费用支出。
20040060020022007201020202050
219248268349472
160179197263377中国癌症发病率及死亡率预测
发病死亡
附表：近5年国内发表临床应用论文
Nuclear TK1 expression is an independent prognostic factor for survival in pre-malignant and malignant lesions of the cervix TK1核表达是宫颈癌良恶性病变生存率评估的独立预后因子 Gang Chen BMC Cancer 2013。