7第六章 逆合成分析法与合成路线设计
合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
有机合成化学6—反合成分析法
第六章逆合成分析
有机合成设计基础知识
有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。
有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键
要做好有机合成设计，除了对有机单元反应和有机合成技术要熟练掌握外，还要有科学的逻辑思维方法
有机合成路线设计基本原则：
u廉价易得的原料、尽可能少的反应步骤、好的选择性、尽可能高的
产率、温和的反应条件和原子经济性等。
u在工业规模的合成上，尽可能地减少环境污染，采用温和的反
应条件以及易于产品分离的路线等。
Me a a
7.2 逆向切断技巧
在逆合成分析中，简化目标分子的最有效手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线。
1. 优先考虑骨架的形成
2. 碳-杂键优先切断
3. 官能团部位先切断
4. 添加辅助基团后切断
5. 逆推到适当阶段再切断
6. 利用分子的对称性
O
O O
H
H
Ph。
逆合成分析法
有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。
合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。
任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。
但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。
例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。
21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。
合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。
Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
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1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
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内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
第七章、有机化合物的逆合成路线
OH
OH
OH
OH , H+ H2 , Ni CrO3
O CH (1) 3MgBr (2)H3O + ,
合成：
O (1) O3 (2)Zn ,H2O _ OH CHO TM
OCOCH3
HO OH CH3COO
分析：
CH3COO
OCOCH3
FGI
OH O CH3COO
合成：
OH CH3CH2COCl AlCl3 ,Py OH CH3COCl OCOCH3
合成：
COOEt 2 COOEt
(1) EtONa (2) H+ O
COOEt COOEt
(1) EtONa (2) H
+
TM
COOEt
O O O + O
O O
分析：
O
X
合成：
TsOH + N H
N
Br
N
O
O H3O
+
_ OH O TM
分析： 合成：
O
O FGI O
Br Br O Br + O
Br Br Br + O EtONa O
第七章、有机化合物的逆合成路线的设计
一、有机合成路线的一般要求：
1、原料易得价廉； 2、反应路线短，反应条件温和； 3、产物产率较高，产品纯度较高； 4、操作较简便、安全，环境污染少。
二、逆合成分析法
目标分子：Target Molecule，简称TM 目标分子―――切断―――前体（合成子）――――原料 要求：通晓有机反应以及相关机理，切断要合乎逻辑。
合成：
+ CO2 +NaHCO3 OH
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
课时3.7 有机合成——逆合成分析法及有机合成路线的设计-高二化学选修5精品讲义(人教版)
有机合成——逆合成分析法及有机合成路线的设计【学习目标】1、熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理的有机合成路线2、掌握逆合成分析方法，学会有机合成推断题的解答方法 【主干知识梳理】一、有机合成的分析方法1、正向合成分析法：此法是采用正向思维方法，从已知原料入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向待合成有机物，其思维程序是：原料―→中间产物―→产品2、逆向合成分析法：此法是采用逆向思维方法，从产品的组成、结构、性质入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向已知原料，其思维程序是：产品―→中间产物―→原料3、正、逆合成分析：此法是采用综合思维的方法，将正向或逆向推导出的几种合成途径进行比较，从而得到最佳的合成路线4、逆合成分析法设计有机合成路线的思维程序(1)观察目标分子结构，即目标分子的碳架特征，以及官能团的种类和位置(2)由目标分子逆推原料分子，并设计合成路线，即目标分子碳架的构建，以及官能团引入和转化 (3)依据绿色合成的思想，对不同的合成路径进行优选5、逆向合成分析法应用例析：利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程 (1)逆合成分析思路，概括如下：(2)具体步骤如下：根据以上逆合成分析，可以确定合成草酸二乙酯的有机基础原料为乙烯(CH 2===CH 2)，通过五步反应进行合成，写出反应的化学方程式及合成路线合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H ①________________________________________________________________________②________________________________________________________________________ ③________________________________________________________________________ ④________________________________________________________________________ ⑤________________________________________________________________________ 【热身训练1】1、由CH 3CH==CH 2合成CH 2(OOCCH 3)CH(OOCCH 3)CH 2(OOCCH 3)时，需要经过的反应是( ) A ．加成→取代→取代→取代 B ．取代→加成→取代→取代 C ．取代→取代→加成→取代 D ．取代→取代→取代→加成2、以和为原料合成请用合成反应的流程图表示出最合理的合成方案(注明必要的反应条件) 提示：①②RCH 2CH==CH 2＋Cl 2−−→−︒C500RCHClCH==CH 2＋HCl ；③合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H二、有机合成路线的设计 1、常见有机物的转化关系若以乙醇为原料合成乙二酸(HOOC —COOH)，则依次发生反应的类型是消去反应、加成反应、水解(或取代)反应、氧化反应、氧化反应 2、有机合成路线设计思路3、常见的有机合成路线 (1)一元化合物合成路线：R —CH===CH 2−→−HX R —CH 2—CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH R —CH 2—CH 2OH []−→−O R —CH 2—CHO []−→−O R —CH 2—COOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、酯 (2)二元化合物合成路线CH 2===CH 2−→−2X CH 2X —CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH HOH 2C —CH 2OH []−→−O OHC —CHO []−→−O HOOC —COOH −−−→−一定条件链酯、环酯、聚酯(3)芳香化合物合成路线①∆−−−→−溶液NaOH②光照−→−2Cl ∆−−−→−溶液NaOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、芳香酯4、解决有机合成题的基本步骤第一步：要正确判断合成的有机物属于何种有机物，它带有什么官能团，它和哪些知识、信息有关，它所在的位置的特点等第二步：根据现有原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标有机物解剖成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段(小分子化合物)拼接衍变，尽快找出合成目标有机物的关键和突破点。
逆合成分析与合成路线设计
MgBr
① Me2CO ② H3O
Me Me OH
1-2 逆合成分析法
①逆合成分析法的一般策略--在不同部位将分子切断
分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通 过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合 理的合成路线。
【例 3】 对
分析
O
O
disa
+
O b
a
disb
O
+
ONa +
传统有机合成过程：
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
逆合成分析法：
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
逆合成分析中的合成树
A 目标分子（T.M.）
B
C
D
E
F G H I J K LMN OP
对目标分子A，可能的中间物（B、C、D、E）或起 始原料（F、G……O、P）。
2
O
官能团互变（functional group interconversion)
• 官能团互变是将复杂官能团转化为简易官能团，以致简化 官能团的拆分，以此来简化合成。
• “官能团互变”通常是在双箭头上加注FGI。
FGI
OAC
OH
+ O
MgBr
官能团引入（functional group addition)
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
逆合成分析法课件
答案 (1)C2H5OH CH2===CH2 CH3CHO
浓硫酸 (2)C2H5OH ―17―0℃→ CH2===CH2↑＋H2O CH3CHO＋2Ag(NH3)2OH―― △→CH3COONH4＋2Ag↓＋
3NH3＋H2O
CH3CH2OH＋CH3COOH
CH3COOCH2CH3＋H2O
探究点一 有机合成路线的设计 1.有机合成路线设计思路
3.利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程： 逆合成分析思路，思维过程概括如下：
(1)分析草酸二乙酯
，分子中有 2 个酯基。
(2) 逆 推 ， 酯 是 由 酸 和 醇 合 成 的 ， 则 反 应 物 为 乙 二 酸
和 2 倍比例的乙醇 CH3CH2OH。
(3)逆推 1，乙二酸是由乙二醇
答案 第二种途径更为合理。其原因是在第一种途径中， 副反应多，所得产物中除 2,3-二氯丁烷外还有其他多种副 产品。
2.丁烯二酸(HOOCCH==CHCOOH)可用于制造不饱和聚 酯树脂，也可作食品的酸性调味剂。某同学以 ClCH2CH==CHCH2Cl 为原料，设计了下列合成路线：
你认为上述设计存在什么缺陷？请你提出具体改进措施？
氧化得来，乙二
醇与乙醇的不同之处在于乙二醇有 2 个羟基(—OH)。此醇
羟基的引入可用 1,2-二氯乙烷
水解得到，而
1,2-二氯乙烷又可以用乙烯 CH2==CH2 与 Cl2 加成而得。
(4)逆推 2，乙醇的引入可用乙烯(CH2===CH2)水化法制 得，或氯乙烷水解。 上述分析可概括为
根据以上逆合成分析，可以确定合成草酸二乙酯的有机基 础原料为乙烯(CH2===CH2)，通过五步反应进行合成，写 出反应的化学方程式：
逆合成分析法教学课件
产率计算——多步反应一次计算
P.66 学与问
CH3
H2C= C—COOH
CH3 HSCH2CHCO—N
93.0%
A
81.7%
B
90.0%
85.6% COOH
C
总产率= 93.0%×81.7%×90.0%×85.6% =58.54%
（三）顺推、逆推结合法
解：
HBr Br NaOH H2O O C O O C F O OH [O] B C O HCN D OH CN H2O H+ OH COOH E
Å ¨H
2SO4
3、工业上用甲苯生产对-羟基苯甲酸乙酯（一种常用的化 妆品防霉剂），其生产过程如下（反应条件及某些反 应物、产物未全部注明）：
Cl2
500℃
CH2—CH—CH3 ∣ ∣ Cl Cl CH2=CHCH2Cl
试以丙烯为主要原料合成硝化甘油，写出各步 化学方程式，并注明反应类型。 思路：用逆推法
CH2ONO2
∣
∣
浓H2SO4
HNO3
CH2OH
∣ ∣
CHONO2 CH2ONO2
CHOH CH2OH
NaOH,H2O
CH2Cl-CHCl-CH2Cl
Cl2,500℃
Cl2,CCl4
CH2=CH-CH2Cl
Cl2
CH2=CH
Cl2 光照 Cl2
CH2Cl-CHCl-CH3 CH2=CH-CH3 CH3-CH2-CH3
H2
催化剂
CH2=CH-CH3
例如：乙烯合成乙二 酸(草酸)二乙酯
O
C— OC2H5 C— OC2H5
4
逆合成分析法讲课文档
(1) 根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；
(2) 找出对应于合成子的试剂或合成等效体； (3) 按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
Example : 1－苯基－1－丁醇的逆合成分析
OH C CH2 CH2 CH3 H
现在二十八页，总共九十五页。
3. 有机合成面临的挑战 ➢ 首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到的 化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的构型 和构造。
➢ 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路线。
现在五页，总共九十五页。
4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤其是对 复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就是合成设计工 作，它是有机合成的灵魂。
目标分子
官能团转化
另外的目标分子
逆合成转变
前体 (合成子)
现在七页，总共九十五页。
逆合成转变 前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简
地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复 杂分子合成路线。
复杂分子逆合成：
现在十三页，总共九十五页。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性，在书 写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功能的稳 定化合物。
Example 1: 醇的切断
现在十一页，总共九十五页。
有机合成——逆合成分析法 PPT
90.3% 81.7% 90.0% 85.6%
A
B
C
(1) 请计算该合成路线的总产率.
（卡托普利）
总产率=
(2) 9每3.一0%步×产8率1.都7%较×高9，0.0总%产×率85却.6较%低=，58分.5析4%原因。
合成步骤多是导致产率较低的重要原因之一。
思考与交流： 环氧乙烷的工业生产中,经典的氯代乙醇法为
现代工业方法为: 请同学们交流研讨：哪条合成路径更科学?
反应步骤少，产率高。 原子利用率高。 原料无毒、无污染。
逆向合成分析法的应用(以乙二酸二乙酯的合成
为例)
基础原料
中间体
中间体
目标化合物
属于酯类
氧化反应
水解反应
+
酯化反应
乙二酸二乙酯 （目标产物）
CH3CH2OH
加成反应
【基础原料】
【思考】（1）简述用乙烯做起始原料的理由？ （2）写出每一步反应的化学方程式。请相互交流评价。
有机合成——逆合成分析法
知识回顾：
有机合成路线
副产物
基础原料
中间体
辅助原料
辅助原料
副产物 中间体 辅助原料
目标化合物
进行有机合成的知识准备
烃及烃的衍生物之间的相互转化关系
H2O加成（水 消去化（）-H2O）
炔 H2加成烯 H2加成烷 X2取代 卤代烃 水解 醇 氧化
HX取
还原
醛
氧化
羧 酸
HX、X2 加成
（1）用“逆合成分析法”找到中间体、辅助原料和基础原料， 并用流程图表示。
（2）设计正向合成路线，写出方程式并相互交流评价。
【小结】逆合成分析法的一般思路：
有机合成-逆合成分析
X2 R-C=CH
XX X2 R-C—CH
⑤ R-C CH
XX
XX
HX
R-C=CH2
HX
X R-C—CH3
2. 双键或三键的形成 X
X
① R-CH-CH-R/ XH
② R-CH-CH-R/ OH H
NaOH 乙醇
R-CH=CH-R/
+ HX
H2SO4 ~170℃
R-CH=CH-R/
+ H2O
③ R-CH-CH-R/
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
常用术语
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料；
官能团变换（Functional Group Interconversion，缩写为 FGI） ： 把一个官能团转换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法。
CN dis
CN
+
CHO con CHO
O
C NH rearr
OH N
逆合成分析切断技巧：
(1) 优先考虑碳骨架的形成 (2) 优先在杂原子处切断 (3) 添加辅助官能团后再切断 (4) 将TM推到适当阶段再切断 (5) 利用分子的对称性
7第六章 逆合成分析法与合成路线设计
合成
合成有以下两种方法：
方法一
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二
目标物1-(2,6-二甲苯氧基)异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常用药。
目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将-CCl3转变为CF3，而CCl3可以从-CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基陛段引入对位氯原子。
表6-1 常见合成子和等价试剂
合成子简称
合成子
等价试剂
官能团
d0
CH3SΘ
CH3SH
d1
KCN
-CN
CH3NO2
d2
CH3COOEt
-COOEt
a0
PMe2
Me2PCl
-PMe2
a1
Me2CO
a2
a3
表6-2a和d合成子转换
转换类型
化学反应
a1d1(交换杂原子)来自a1d1（加成）
d2a2
（取代）
构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。
常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。
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再把上述式子反向，我们便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子(donor synthon)，简称为d合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthon)，即a合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
表6-1 常见合成子和等价试剂
合成子简称
合成子
等价试剂
官能团
d0
CH3SΘ
CH3SH
d1
KCN
-CN
CH3NO2
d2
CH3COOEt
-COOEt
a0
PMe2
Me2PCl
-PMe2
a1
Me2CO
a2
a3
表6-2a和d合成子转换
转换类型
化学反应
a1d1
(交换杂原子)
a1d1
（加成）
d2a2
（取代）
构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。
γ-和δ-羟基酸受热易脱水形成内酯：
当γ-或δ-羟基酸的钠盐酸化时会自动形成内酯，特别是前者。当内酯与过量强碱回流时，就转变为酸的碱金属盐。
据此，对上述内酯就有切断的办法了：
合成
环化和脱羧自动发生。
2)1,3-二羰基化合物的切断
1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森(Claisen)缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。
酯分子内缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化。
不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。例如
切断a法
合成
切断b法
合成
切断
合成：丙酮不能与草酸缩合，但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen反应,反应如下
切断
合成
3)1,5-二羰基化合物的切断
Michael缩合，也称Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在α,β–不饱和羰基化合物上的共轭加成反应。可用通式表示如下
这里，是烯胺进攻活泼的-羰基卤化物，而不是羰基本身。
合成,-不饱和酮，也可以采用上述方法。例如
切断
合成
饱和环状内酯类化合物可以转换为1,4-二官能团化合物，在该化合物分子内中引入叁键对其拆分。例如
合成
-羟基丁酸极易自动环合成内酯。
-羟基羰基化合物可以进行如下拆分
合成
取代5-烯-2-酮是1，4-二官能团化合物，它的逆合成分析和合成可以如下进行
这样便推出了三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反应都是经典的标准(Standard)反应，一般是容易实现的。
从表面上看，普梅雷尔酮(Pummerer’s Ketone)分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基皆出自同一前体：
Corey将其称为潜对称因素[7]。
2．几种重要类型目标化合物的简化
切断
合成
4）1,4和1,6-二官能团化合物
1,4-二官能团化合物的常见形式：
， ， ， 等。
合成1,4-二官能团化合物一般采用-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的新核取代反应，据此，我们就可以对1,4-二官能团化合物进行逆合成分析。
由于溴乙酸乙酯中-碳上的氢比环己酮中的-碳上的氢具有更强的酸性，在醇钠的作用下，溴乙酸乙酯负离子优先形成，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基碳原子进行Darzen反应，形成，-环氧酸酯，这不是我们所希望发生的反应。一个有效的合成目标物方法是将环己酮变为烯胺，进而合成所需的目标化合物。
这正是Robinson的合成方法。
Corey在合成番木瓜碱时就利用了这一策略。番木瓜碱是一种具有药理活性的大环内酯类生物碱，利用其分子的对称性切断后得到两个完全相同的前体—番木瓜酸[5]。由番木瓜酸合成番木瓜碱是很方便的，成对切断示意如下
鹰爪豆碱的分子也具有对称性，如果在中心的亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用反Mannich切断，便可将分子高度简化，反应过程表示如下[6]
显然路线(b)优于路线(a)
在醇钠存在下，烷基卤会脱去卤氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b处切断。
2)在逆合成转变中将分子切断
有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后再进行切断。例如：
1)β–羟基羰基化合物和α,β–不饱和化合物的切断
β-羟基羰基化合物可用醇醛型缩合反应来制备。只要我们注意其形成前后分子结构的变化，就可以得出切断的方法。
凡β–羟基醛酮切断有如下规律：1)切断α,β键；2)切断β–C上的氧-氢键，OH中的氢变为α–C上的氢；3)β–C和它上的OH中的氧变为羰基。例如
合成
苯环侧链氯代是自由基反应。
5)围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方。
合成
合成
6)变不对称分子为对称分子
某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。例如：
因为
合成
7）利用分子的对称性进行切断
一些目标分子常常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。在逆合成分析过程中，注意利用这些因素可以使问题简化。如对颠茄酮的合成，考虑其对称因素，在对其进行逆合成分析时成对地切断一些对称键，可得如下结果：
合成
在目标分子中引入酯基帮助切断。例如，N-甲基哌啶酮的切断
利用Michael reaction进行合成。
在目标分子中引入参键帮助分析
4)在杂原子两侧切断
碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。例如：
表6-4逆合成切断
变换类型
目标分子合成子试剂和反应条件
一基团切断
（异裂）
逆-Grignard变换
二基团切断
（异裂）
逆羟醛缩合变换
二基团切断
（均裂）
逆-偶姻变换
电环化切断
逆-Diels-Alder变换
虚线箭头表示合成子与等价试剂之间的关系。
表6-5逆合成连接
变换类型
目标分子 试剂和反应条件
连接
逆臭氧解变换
丁烯二醇必须具有顺式构型，方可进一步切断：
合成
合成有以下两种方法：
方法一
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二
目标物1-(2,6-二甲苯氧基)异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常用药。
目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将-CCl3转变为CF3，而CCl3可以从-CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基陛段引入对位氯原子。
6.1.1逆合成分析法概念
有机合成是利用一种或数种结构较简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。这一过程可用如下表示
逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料相同结构为止。其整个过程可表示如下
对于结构复杂的化合物，可能有多个前体及多个前体的前体，因此产生多条逆合成路线(图6-1)
上式中的双箭头表示法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。
FGR (functional group remove)
逆合成分析法虽然涉及如上方面，但并不意味着每一个目示分子的逆分析过程都涉及各个过程。
例如，2-丁醇的两种切断转变如下所示
第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。
对于叔醇的切断转变：
显然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到，其相应的合成路线为：
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。识别这些有效合成子是特别重要的，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键，碳-杂原子键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：
图6-1 多路线逆合成分析示意图
图中A、B、C可以是目标分子的一级前体或另外的目标结构，E、F、G等为二级前体，其余类推。
1．合成子
根据Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如
重排
逆Beckmann变换
Connections(连接)，Rarrangement（重排）
表6-6逆合成转换
变换类型
目标分子试剂和条件
官能团互变
（FGI）
官能团引入
（FGA）
官能团除去
（FGR）
FGI (functional group intercovertion）,
FGA (functional group addition)
6.1.2 逆合成分析法[4]