7第六章 逆合成分析法与合成路线设计

这正是Robinson的合成方法。
Corey在合成番木瓜碱时就利用了这一策略。番木瓜碱是一种具有药理活性的大环内酯类生物碱，利用其分子的对称性切断后得到两个完全相同的前体—番木瓜酸[5]。由番木瓜酸合成番木瓜碱是很方便的，成对切断示意如下
鹰爪豆碱的分子也具有对称性，如果在中心的亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用反Mannich切断，便可将分子高度简化，反应过程表示如下[6]
如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。常见合成子及其关系[2]如下
表6-3和e合成子
合成子简称
合成子
反应与试剂
rபைடு நூலகம்
e
2．合成子产生的基本方法[3]
逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。例如，当进行醇醛转变时要求分子中含有-C(OH)-C-CO-子结构，下面是一个逆醇醛转变的具体实例：
1)β–羟基羰基化合物和α,β–不饱和化合物的切断
β-羟基羰基化合物可用醇醛型缩合反应来制备。只要我们注意其形成前后分子结构的变化，就可以得出切断的方法。
凡β–羟基醛酮切断有如下规律：1)切断α,β键；2)切断β–C上的氧-氢键，OH中的氢变为α–C上的氢；3)β–C和它上的OH中的氧变为羰基。例如
6.1.1逆合成分析法概念
有机合成是利用一种或数种结构较简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。这一过程可用如下表示
逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料相同结构为止。其整个过程可表示如下
对于结构复杂的化合物，可能有多个前体及多个前体的前体，因此产生多条逆合成路线(图6-1)
重排
逆Beckmann变换
Connections(连接)，Rarrangement（重排）
表6-6逆合成转换
变换类型
目标分子试剂和条件
官能团互变
（FGI）
官能团引入
（FGA）
官能团除去
（FGR）
FGI (functional group intercovertion）,
FGA (functional group addition)
合成
苯环侧链氯代是自由基反应。
5)围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方。
合成
合成
6)变不对称分子为对称分子
某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。例如：
因为
合成
7）利用分子的对称性进行切断
一些目标分子常常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。在逆合成分析过程中，注意利用这些因素可以使问题简化。如对颠茄酮的合成，考虑其对称因素，在对其进行逆合成分析时成对地切断一些对称键，可得如下结果：
这样便推出了三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反应都是经典的标准(Standard)反应，一般是容易实现的。
从表面上看，普梅雷尔酮(Pummerer’s Ketone)分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基皆出自同一前体：
Corey将其称为潜对称因素[7]。
2．几种重要类型目标化合物的简化
第6章 逆合成分析法与合成路线设计
20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1逆合成分析法[1,2]
6.1.2 逆合成分析法[4]
将目标分子通过一系列逆合成操作使得简化，把简化与合成这两个相逆过程放在一起讨论，可能会有利于直接理解简化的依据，这对进行分子拆分的初学者是有益的。
1.逆合成分析法的一般策略
1)在不同部位将分子切断
对分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其它部位优越，甚至还有这种情况，改在其它部位切断会导致合成的失败。因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便能从中选择最合理的合成路线。例如：
表6-1 常见合成子和等价试剂
合成子简称
合成子
等价试剂
官能团
d0
CH3SΘ
CH3SH
d1
KCN
-CN
CH3NO2
d2
CH3COOEt
-COOEt
a0
PMe2
Me2PCl
-PMe2
a1
Me2CO
a2
a3
表6-2a和d合成子转换
转换类型
化学反应
a1d1
(交换杂原子)
a1d1
（加成）
d2a2
（取代）
构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。识别这些有效合成子是特别重要的，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键，碳-杂原子键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：
合成
在目标分子中引入酯基帮助切断。例如，N-甲基哌啶酮的切断
利用Michael reaction进行合成。
在目标分子中引入参键帮助分析
4)在杂原子两侧切断
碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。例如：
酯分子内缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化。
不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。例如
切断a法
合成
切断b法
合成
切断
合成：丙酮不能与草酸缩合，但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen反应,反应如下
切断
合成
3)1,5-二羰基化合物的切断
Michael缩合，也称Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在α,β–不饱和羰基化合物上的共轭加成反应。可用通式表示如下
若把上述反应中的亲电、亲核体提出来，上述反应便简化为：
再把上述式子反向，我们便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子(donor synthon)，简称为d合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthon)，即a合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
显然路线(b)优于路线(a)
在醇钠存在下，烷基卤会脱去卤氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b处切断。
2)在逆合成转变中将分子切断
有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后再进行切断。例如：
切断
合成
4）1,4和1,6-二官能团化合物
1,4-二官能团化合物的常见形式：
， ， ， 等。
合成1,4-二官能团化合物一般采用-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的新核取代反应，据此，我们就可以对1,4-二官能团化合物进行逆合成分析。
由于溴乙酸乙酯中-碳上的氢比环己酮中的-碳上的氢具有更强的酸性，在醇钠的作用下，溴乙酸乙酯负离子优先形成，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基碳原子进行Darzen反应，形成，-环氧酸酯，这不是我们所希望发生的反应。一个有效的合成目标物方法是将环己酮变为烯胺，进而合成所需的目标化合物。
从缩合前后分子结构的变化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在两个不同的部位切断：
这样对1，5-二羰基化合物就有通常的切断办法了。
【例27】 合成5，5-二甲基-1，3-环己二酮
切断
合成
【例28】 合成 （10-甲基-1,9,3,4-六氢-2-萘酮）
切断
合成
【例29】 合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯。
表6-4逆合成切断
变换类型
目标分子合成子试剂和反应条件
一基团切断
（异裂）
逆-Grignard变换
二基团切断
（异裂）
逆羟醛缩合变换
二基团切断
（均裂）
逆-偶姻变换
电环化切断
逆-Diels-Alder变换
虚线箭头表示合成子与等价试剂之间的关系。
表6-5逆合成连接
变换类型
目标分子 试剂和反应条件
连接
逆臭氧解变换
注意频哪醇重排前后结构的变化：
合成
3)加入基团帮助切断
有些目标分子要加入某些基团(或官能团)才能切断，从而找出正确的合成路线。例如
这是一个惰性的目标分子，当在环己基中引入羟基后，便可进行下一步的切断
合成
在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。
合成
在目标分子中引入羟基帮助切断：
这里，是烯胺进攻活泼的-羰基卤化物，而不是羰基本身。
合成,-不饱和酮，也可以采用上述方法。例如
切断
合成
饱和环状内酯类化合物可以转换为1,4-二官能团化合物，在该化合物分子内中引入叁键对其拆分。例如
合成
-羟基丁酸极易自动环合成内酯。
-羟基羰基化合物可以进行如下拆分
合成
取代5-烯-2-酮是1，4-二官能团化合物，它的逆合成分析和合成可以如下进行
β–羟基醛或酮易于脱水而成α,β–不饱和醛或酮。这种易于脱水的特性，是与β–羟基醛或酮分子中α–氢原子具有活泼性，以及脱水后形成π―π共轭体系密切相关。据此，对α,β–不饱和羰基化合物可以如此切断：
对这类化合物有如下切断规律：1)切断α,β–烯键；2)α–C上加两个氢；3)β–C上变为羰基。例如：
对于 类化合物的简化，可根据下列反应予以切断。
图6-1 多路线逆合成分析示意图
图中A、B、C可以是目标分子的一级前体或另外的目标结构，E、F、G等为二级前体，其余类推。
1．合成子
根据Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如
γ-和δ-羟基酸受热易脱水形成内酯：
当γ-或δ-羟基酸的钠盐酸化时会自动形成内酯，特别是前者。当内酯与过量强碱回流时，就转变为酸的碱金属盐。
据此，对上述内酯就有切断的办法了：
合成
环化和脱羧自动发生。
2)1,3-二羰基化合物的切断
1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森(Claisen)缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。
FGR (functional group remove)
逆合成分析法虽然涉及如上方面，但并不意味着每一个目示分子的逆分析过程都涉及各个过程。
例如，2-丁醇的两种切断转变如下所示
第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。
对于叔醇的切断转变：
显然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到，其相应的合成路线为：
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。
常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。
丁烯二醇必须具有顺式构型，方可进一步切断：
合成
合成有以下两种方法：
方法一
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二
目标物1-(2,6-二甲苯氧基)异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常用药。
目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将-CCl3转变为CF3，而CCl3可以从-CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基陛段引入对位氯原子。