质子泵抑制剂..

PPI作用的优化
目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性
PPI的临床用药问题
PPI的给药时间与频数
对药效的影响
给药频度的影响
一定程度上增量的效果弱于增加给药频度
20mg
bid > 40 mg qd
静滴>静推
药效学角度
分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率
药动学角度:分次用药延长维持时间
0
10 mg 20 mg
10 20
1
5 10
2
2.5 5
3
4
5
6
1.25 0.625 2.5 1.25 0.625
过筛原理
MEC = 1.0
剂量越大，消除越多
提示
如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望
的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高 更显著，而对维持时间的延长不及增加 给药次数。

对光、热、湿敏感——有效期
稳定性受环境pH影响

在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解
口服制剂的胃不溶性是关键

只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发
挥抑酸作用

所有口服PPI均为肠溶包衣制剂
质子泵抑制剂:不同pH值活化时间
300 pH 1.2 起效时间 (分钟) 250 200 150 pH 5.1 282

PPI与骨折
美国食品与药物管理局（FDA）对质子泵抑制 剂 （PPI）处方和非处方（OTC）产品的标签 进行了修改，添加了新的安全信息：PPI可能 增加髋、腕和脊椎骨折的危险。 FDA对一些流行病学研究进行了回顾，发现髋、 腕和脊椎骨折危险最大的人群曾使用大剂量 PPI或使用PPI时间达1年以上。这些研究针对 50岁以上人群进行评估，骨折危险增加也主要 见于该年龄段人群。
分子水平：质子泵
从药理学角度
各种PPI
在最大抑酸强度上没有差别
但抑酸效应的维持时间有差异
不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维 持时间也不同
酸相关性消化不良—— pH>3 十二指溃疡 ———— pH>3 反流性食管炎 ———— pH>4 根除幽门螺杆菌 ——— pH>5 上消化道出血 ——— pH>6
PPI作用消退的三种机制

3天达最大效应
机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜


机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离
机制3 ：重新合成新的质子泵
半寿期54h
Cys 822难以 解离
PPI作用的靶位
器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管
(H+-K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)
性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰 胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基 上的巯基共价结合，形成二硫键，使质 子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的 胃酸分泌
不同PPI对质子泵作用位点的比较
可逆
不可逆
与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点
100
50 0 1.3 7.2 2.8
84
90
2
4.6
雷贝拉唑
奥美拉唑
兰索拉唑
泮托拉唑
Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.
CYP2C19遗传多态性的影响
质子泵抑制剂(PPI)的代谢
PPI
CYP2C19
CYP3A4
无活性代谢物
不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度
质子泵抑制剂
（PPI）
PPI的时代
PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一 线药物。 1988年奥美拉唑诞生 相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃 索美拉唑等 全球最常用的处方药之一 2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药 物销售额第三位

PPI发展史
上市时间 开发商 1988 瑞典阿斯利 康 1991 日本武田 化学名 奥美拉唑 兰索拉唑 商品名 洛赛克 达克普隆
CYP2C19酶活性受一对等位基因调控
PMs 突变纯合子
EMs
EMs
(mut /mut)
<
杂合子
<
野生型纯合子
(wt /mut)
(wt /wt)
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14.71% 30.88% 54.41%
homEM hetEM PM
姚彤炜, 等。药学学报 1999; 34: 338-341.
慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比
优化给药时机

PPIs均为短半衰期药物，消除快；
食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程 若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最有 效； 服药过早－PP激活时已大部消除；
服药过晚－PP激活时尚未充分吸收；

最佳时间：餐前 15-30 min
进早餐服药优于不进早餐服药

Omp>80% Eso>70% Lan>50% Pan虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和 力较小 Rab主要经NADP代谢其次为CYP2C19与 CYP3A4

Li等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM） 和重组CYP2C19（rCYP2C19 ）来研究 奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮 托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效 力和特异性。

机体感染风险
应用PPI后，患者胃内pH值升高，某些细菌得 以增殖，正常菌群比例被改变 PPI还可抑制中性粒细胞的吞噬作用 消化道感染风险：如艰难梭菌相关性腹泻 2012年2月8日，美国食品与药物管理局（FDA） 发布声明称，质子泵抑制剂（PPI）的使用可 能与难辨梭菌相关腹泻（CDAD）风险增加相关。 CDAD表现为水样便、腹痛和发热，极易引起医 院内传播。 FDA建议，对于有腹泻表现且接受PPI治疗的患 者，临床医师应考虑CDAD的诊断。 肺部感染的风险等
5种PPI对CYP2C19的 Ki（μM）数值a
通常认为Ki越小，表示对该同工酶 抑制效力越强。
兰索拉唑为0.4到1.5
μM。 奥美拉唑为2～6 μM， 埃索美拉唑约为8 μM， 雷贝拉唑为17～21 μM， 泮托拉唑为14～69 μM。
CYP2C19酶活性的基因量－效关系
常见PPI药动学参数
来自百度文库
常用PPIs的临床评价
2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循
证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs 进行的头对头系统比较与再评价显示， 上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无 显著区别。
影响PPI作用的因素
影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度
PPI与噻吩吡啶类药物
FDA对在服用氯吡格雷的患者中应用奥美拉唑 （及埃索美拉唑）提出了警告。 美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病 学会（ACG）/美国心脏协会（AHA）2010年推 出的关于PPI与噻吩吡啶类药物（包括噻氯吡 啶、氯吡格雷）并用问题的专家共识中重申两 药可通过CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活 化，从而抵消其抗血小板作用。建议对不同患 者根据胃肠道和心血管危险的风险/获益平衡 决定用药方法。
优化PPI作用的主要途径
延长单次给药的抑酸持续时间
造成药物之间疗效差异的原因
药剂学过程(稳定性/崩解/释放)
同一PPI间差异
药动学过程(ADME）
不同PPI间差异
药效学过程(结合/抑酸)
PPI与H2RA间差异
治疗学过程(修复/愈合)
抑酸药与其他药物类型间差异
药剂学因素
PPIs总体理化性质不稳定
肠溃疡、胃溃疡、反流性食 管炎及卓-艾氏综合征的治疗
PPI应用安全性
药物本身不良反应 PPI与噻吩吡啶类药物 减少矿物质和维生素的吸收 机体感染的风险
PPI与骨折
PPI与低镁血症
药物本身不良反应

胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、 便秘等。另外由于长期应用质子泵抑制剂抑制 胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长、胃内亚 硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。 神经系统症状：头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜 睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重的可导致共 济失调、意识障碍和神经精神异常等。 皮肤及过敏反应：红斑、全身瘙痒、荨麻疹、 疱疹等。 内分泌系统：男性阴茎异常勃起，男性乳房增 大 其他：如罕见的急性间质性肾炎

总体依赖第二次质子化，即pKa2。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2 –8.
不同PPI间的pKa
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2 –8.
质子泵抑制剂
传统的PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。
PPI的作用模式图
PPI为何对胞浆内
的“静止泵”无作 用
PPI的作用与质子泵的循环再生
次磺酰胺 HCl （活化） pH 1
分 泌 膜
pH 7.4
PPI
pH 7
小 管 泡 系
壁细胞
PPI的作用过程—酸积聚和酸活化


这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成

12h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 20h以上/天
反流性食管炎愈合和胃内pH >4 持续时间的关系
8周后患者的治愈率%
100
80
60
40
20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 小时 胃内 pH >4持续时间
Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.
1994 1999 2000
德国BYK 日本卫材 瑞典阿斯利 康
潘妥拉唑 泰美尼克 雷贝拉唑 波利特 埃索美拉唑 耐信
胃壁细胞上的质子泵类型
P-type： 载体蛋白利用ATP使自身磷酸化， 发生构想的改变来转移质子或其他 离子，如植物细胞膜上的H+泵，动 物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。
质子泵（H+-K+-ATP酶）结构
接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33% 和67%不符合其所在国家的用药标准 美国旧金山公共卫生部研究认为，美国 2/3 PPI处方不合理
PPI应用的适应证
PPIs注射剂适应症： PPIs口服制剂适应症： 消化性溃疡出血、吻合口溃 十二指肠溃疡、胃溃疡， 疡出血； 反流性食管炎， 应激状态时并发的急性胃黏 膜损害，和非甾体类抗炎药 Zollinger-Ellison综合征， 引起的急性胃黏膜损伤； 预防非甾体抗炎药引起 预防重症疾病（如脑出血、 的胃黏膜损伤， 严重创伤等）应激状态及胃 手术后引起的上消化道出血 与抗菌药物联合用于杀 等； 灭幽门螺门杆菌， 全身麻醉或大手术后以及衰 消化不良（关于治疗消 弱昏迷患者防止胃酸反流合 化不良的指南则建议， 并吸入性肺炎； 对此类患者应进行为期1 作为当口服疗法不适用时下 个月的经验性试验）。 列病症的替代疗法：十二指
PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于 质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而 阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的
cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转 cys813 的 结合，而难以对发挥cys822作用。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2 –8.
pH>4 时 100 间 % 80
60 40
OMP 20mg qd 1wk
或 LAN 30mg qd 1wk 相差~25% P=0.01
20
0
早餐后15min
不进早餐
Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.
PPI应用的风险
研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国
这两个过程都与PPI内在特性- pKa密切相关
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2 –8.
PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质 子化（嘧啶环）, 导致PPI在壁细胞的积聚; pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁 细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率
包括α和β两个蛋白质亚基。
α亚基是由1033或1034个氨基酸组成的
单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜7~8 次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+ 交换。 β亚基是由290或291个氨基酸组成的单 链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不 清楚。
质子泵模型
PPI作用机理
血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸