奥氮平的合成路线

奥氮平有关物质的产生途径探讨及检测研究

2 方法与结果
2.1 色谱条件磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g，加水 800ml 使溶解，加三乙胺 10.0ml，用磷酸调
节 PH 值至 6.0，再加水至 1000ml，摇匀）-甲醇-乙腈（25：10：10）流动相、检测波长 254nm、柱温 30℃、流速 1.0mL/min、进样量 20μL。 2.2 系统适用性试验
记录峰面积。平均加样回收率为 100.40%, RSD =0.85% ( n = 9),结果表明加样回收率良好。
2.7 有关物质测定
称取 1 对照品 10.0mg 于 50ml 容量瓶，用流动相溶解并定容作为供试品溶液；量取供试
品溶液 1.0ml 于 100ml 容量瓶中，流动相定容作为对照溶液。上述两种溶液按“2.1”项下
NH2
N
H
.HCl
N
+
N H
S
CH3
N H
2
reflux
CH3 N
N
O2
N
NH
N N
N H
S
CH3
5
O CH3 N
N N
N H
S
CH3
1
NH2 N
N H
S
.HCl CH3
2
base
N H
S
CH3
6
HO N
N H
S
CH3
7
图2 奥氮平制备工艺中有关物质的可能产生途径
为了提高奥氮平质量控制标准，对3个有关物质进行了定性检测。
称取 1 对照品 5.0mg 三份于 50ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为标准液。称取 1
供试品 10.0mg 于 100ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为供试液。量取 1.0ml 供试液于

奥氮平合成路线图解

奥氮平合成路线图解
孟歌;李震宇;郑美林
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2008(39)5
【摘要】奥氮平（olanzapine,1）,化学名为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂,是美国EliLilly公司研发的精神分裂症治疗药物,1996年10月在美国首次上市,我国于1998年批准进口。

本品系新型非典型抗精神病药,作用于中枢神经系统,具有5-HT2和多巴胺D2双重拮抗作用，与氟哌啶醇（haloperidol）等抗精神病药物相比，1临床疗效好，锥体外不良反应小，临床应用广泛。

本文对1的合成方法归纳总结如下（图1）。

【总页数】3页(P387-389)
【关键词】合成路线图解;二氮杂;抗精神病药;中枢神经系统;精神分裂症;治疗药物;拮抗作用;临床疗效
【作者】孟歌;李震宇;郑美林
【作者单位】西安交通大学医学院药学系,陕西西安710061;山东大学药学院,山东济南250012
【正文语种】中文
【中图分类】TQ464.7;O626.4
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临床应用广泛
奥氮平主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病，具有疗效确切、副作用相对较少等优点。
合成路线研究意义
提高药物生产效率
通过研究奥氮平的合成路线，可以优化生产工艺，提高原料利用率，降低生产成本，从而增加药物的可及性。
探索新的合成方法
随着有机合成化学的不断发展，探索新的合成路线有助于发现更高效、更环保的奥氮平合成方法。
溶剂种类
不同溶剂对反应的进行和产物的稳定性具有重要影响。在本实验中，使用极性适中的溶剂有利于反应的进行和产物的稳定，从而提高产率。
改进方向探讨
优化反应条件
通过进一步调整反应温度、时间和溶剂种类等条件，寻找最佳的反应条件组合，以提高产率和产物纯度。
改进合成路线
针对现有合成路线中存在的问题，如副反应、产物分离纯化困难等，探索新的合成方法或改进现有路线，以简化操作步骤、降低成本并提高产率。
产品质量控制体系的建立
为确保合成产物的质量和稳定性，建立了完善的产品质量控制体系，包括原料检验、中间体控制、产物纯化等环节。
未来研究方向展望
进一步优化合成路线
尽管已经成功开发出奥氮平的合成路线，但仍可进一步优化反应条件、提高原料利用率，降低成本和环境影响。
拓展应用领域研究
奥氮平作为一种重要的药物，可进一步探索其在其他领域的应用，如治疗其他疾病或作为合成其他药物的中间体。
中间体转化
对合成的中间体进行进一步转化，如还原、氧化、取代等反应，最终得到目标产物奥氮平。
04
实验结果与讨论
合成产物表征数据
熔点
奥氮平的熔点为123-127℃，与文献报道相符，表明合成产物的纯度较高。
红外光谱
红外光谱图中出现了奥氮平特征官能团的吸收峰，如酰胺键、苯环等，证明合成产物具有目标化合物的结构。

奥氮平片的工作原理

奥氮平片的工作原理奥氮平片是一种抗精神病药物，其主要成分为奥氮平。

奥氮平是一种多巴胺和5-羟色胺受体拮抗剂，通过对多巴胺和5-羟色胺受体的阻断作用来发挥其药理效应。

奥氮平片的主要作用机制是通过对多巴胺受体的拮抗作用来减少多巴胺的活性，从而达到抗精神病的效果。

多巴胺在中枢神经系统中扮演着重要的角色，过多或过活跃的多巴胺系统与精神病症状密切相关。

奥氮平能通过对多巴胺D2受体的拮抗作用，减少多巴胺的去甲基化和氧化酶活性，从而降低多巴胺的水平，减少多巴胺的活动。

此外，奥氮平还通过对5-羟色胺受体的阻断作用，增强5-羟色胺的活性。

5-羟色胺是一种神经递质，参与多种生理过程，包括情绪、认知和睡眠等。

奥氮平片能够提高5-羟色胺的水平，从而对情绪和认知功能产生正向调节作用。

奥氮平片的药理效应主要表现为以下几个方面：1. 抗精神病效应：奥氮平片通过对多巴胺D2受体的拮抗作用，降低多巴胺的活动水平，减少多巴胺的过度激活，从而减轻精神病症状，如妄想、幻觉和思维障碍。

2. 抗抑郁和焦虑效应：奥氮平片的5-羟色胺受体阻断作用可以增强5-羟色胺的活性，提高情绪稳定性，减轻抑郁和焦虑症状。

3. 正性和负性症状的改善：奥氮平片可改善精神病患者的正性症状，如幻觉、妄想等；同时也能改善负性症状，如情感平淡、社交退缩等。

4. 对认知功能的改善：奥氮平片能够通过增加5-羟色胺的活性，改善认知功能，包括注意力、学习记忆和执行功能等。

此外，奥氮平片还具有镇静和抗焦虑的效果，可以减轻患者的紧张和兴奋情绪，改善睡眠质量。

奥氮平片的药效作用比较持久，通常需要在患者连续使用一段时间后才能达到最佳的疗效。

需要注意的是，奥氮平片作为抗精神病药物，还可能引起一系列副作用，包括但不限于：体重增加、血脂异常、血糖升高、锥体外系副反应、心电图改变等。

在使用奥氮平片期间，需要密切监测患者的体重、血脂和血糖等指标，及时调整药物剂量，并注意副作用的发生情况。

综上所述，奥氮平片的工作原理是通过多巴胺和5-羟色胺受体的拮抗作用发挥其药理效应，主要体现为抗精神病、抗抑郁、抗焦虑、改善认知功能等。

奥氮平合成工艺研究

并［２，３＿ｂ】【１反应时间为１８小时。本实验奥氮平的收率达到了７１．２％。
关键词：奥氮平；合成；工艺
奥氮平（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）是一种新型非典型抗精神病药物。奥氮平适后得粗品，经乙腈重结晶得奥氮平，收率７１．２％。用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和／或阴性症状的精神病的３反应条件的考察急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性３．１反应时间对２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩合成的影响。化情感症状。奥氮平常用于妄想、幻觉、思维障碍、敌意、猜疑、情感淡合物２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩的合成反应涉及到两次反应时漠、情感和社会退缩、言语贫乏等病症的治疗。本文对奥氮平合成工间。对分别将两次反应时间设定为４Ｏ分钟、５Ｏ分钟、６０分钟、７Ｏ分艺进行研究。钟、８Ｏ分钟，实验结果表明两次反应在反应６０分钟时全部反应完全。１合成原理及仪器所以将２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩两次反应时间设置为６０分１．１合成原理。奥氮平的合成主要有两种方法。原有合成路线钟。总收率都较低。本实验采用氢氧化钾为缩合剂，邻硝基氟苯替代邻硝３．２不同萃取剂对２一甲基一４一氨基一１０Ｈ一噻吩并［２，３＿ｂ】【ｌ，５］苯基氯苯取得较高的收率。二氮杂卓盐酸盐合成反应的影响。２一甲基一４一氨基一ＩＯＨ一噻吩并１．２仪器。Ｗａｔｅｒｓ５１０高效液相色谱仪；Ｎ２０００色谱工作站；【２，３＿ｈ５］苯二氮杂卓盐酸盐的合成过程中涉及到采用有机溶剂萃Ｂ０３００１ — ００４在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Ｗａｔｅｒｓ２４８７取，分别采用二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿萃取。实验结果表明可变波长检测器；ＱＴ３１２０Ｋ脱气可调型超声波清洗器（天津市瑞普电采用二氯甲烷效果最好，所以采用二氯甲烷为萃取剂。子仪器公司）；ＴＧＬ一１８Ｃ高速台式离心机（上海书培实验设备有限公３．３回流反应时间对奥氮平合成的影响。对奥氮平合成反应时间司）；ＸＹＥ — Ｈ帕恩特高端试剂级超纯水机ｄＥ京湘顺源科技有限公进行考察，分别采用１６小时、１８小时、２０小时、２２小时、２４小时作为司）；ＪＭＬＡＢＯＴｗ系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；反应时间，实验结果表明在反应１８小时时反应全部完成，所以将奥ＲＥ一５２ＡＡ旋转蒸发仪陈莞康润仪器设备有限公司）；ＫＨＷ — Ｄ一１ＬＣ氮平反应时间设置为１８小时。精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）；奥豪斯Ｅｘｐｌｏｒｅｒ专业４讨论型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；ＷＱＦ一５１０Ａ傅立叶变换红奥氮平（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）￣－－种新型非典型抗精神病药物，由于其疗效外光谱仪（北京北分瑞利分析仪器）；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ液质联用仪金埃明显优于传统的抗精神病药且副作用小，已被广泛应用『７ — １４】。本实尔默仪器（上海）有限公司）。验分别对反应时间和萃取剂进行了考察。确定了２一氨基一３一氰基１．３试剂。硫海市华龙化工原料有限公司）、丙二腈哺通市纳百５一甲基噻吩两次反应时间为６０分钟。２一甲基一４一氨基一１０Ｈ一噻园化工有限公司）、邻硝基氟苯（台州市永丰化工有限公司）、丙醛（台州吩并【２，３一ｂ１ｆ１，５】苯二氮杂卓盐酸盐合成反应过程二氯甲烷为萃取剂；市永丰化工有限公司）、氢氧化钾陌家庄凯鸿达工贸有限公司１、三乙奥氮平合成反应时间为１８小时。本实验奥氮平的收率达到了７１．２％。胺海市华龙化工原料有限公司）、氯化亚锡（石家庄凯鸿达工贸有限参考文献公司）、Ｎ一甲基哌嗪（上海友盛化工科技有限公司）、ＤＭＳＯ（Ｆ海友盛［１］岑均达．奥氮平的合成【Ｊ１．中国医药工业杂志，２００１，３２（９）：３９１ — ３９３．化工科技有限公司）、甲苯哺通市纳百园化工有限公司）、二甲基甲酰［２］ＫＥＬＴＪＥＮＳＲ，ＴＨＥＯＤＯＲＳＨＡ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｌａｎｚａｐｉｎｅａｎｄｉｎ－胺（南通市纳百园化工有限公司）、乙酸乙酯止海友盛化工科技有限ｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅ：ＵＳＡ，２００５／０２６７０９９［Ｐ］．２００５－１２－０１．公司）、正丁醇（上海友盛化工科技有限公司）、氯仿（如东县通园精细［３］ＳＨＡＳＴＲＬＪＡ，ＪＯＨＮＲＮ，ＳＵＳＡＮＭＲ，ｅｔａ１．Ａｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｏｄｕｃｉｎｇ

奥氮平合成新工艺研究

神病药, 属于噻嗯苯并二嗪类衍生物, 化学名为 2 甲基 -4 - ( 4 甲基 -1 - 哌嗪基 )-10H-噻吩并 [ 2, 3 - b] [ 1, [ 1] 5] 苯二氮杂卓 . 其通过阻断多巴胺受体和 5 - 羟色胺受体, 能有效治疗精神分裂症的阳性症状和阴性
收稿日期 : 2007 -03 -08 作者简介 : 方频 ( 1982
Influence of different halonitrobenzene on synthesis of compound( 2)
序号卤代硝基苯反应时间 / h 收率1) / % 1 2 邻硝基氯苯邻硝基氟苯 48 24 53. 8 74. 2
备注 2) 原料未反应完原料反应完 ; 2)
Study on the novel process for synthesizing Olanzapine
F ANG Pin, GAO Jian - rong, JIA Jian - ho ng , H ANG Liang, H ANG F ei, PU Zhong - w ei
( St ate K ey Laborat ory Breeding Base of G reen Chem ist ry -S ynt hesis T echnology, Zh ejiang U niver sit y of T echnology, Hangzh ou 310032, China)
18
浙江工业大学学报
第 36 卷不同卤代硝基苯对化合物 ( 2) 合成的影响
280
( 文献[ 4] 熔点: > 250
) . 1H - NMR( CDCl3)
表2 Table 2
2. 26( 3H , s, CH 3 ) , 6. 80( s, 1H , 噻吩 ) , 6. 85~ 7. 12 ( 4H , m, PhH ) , 9. 10( 2H , s, NH 2 ) , 9. 56( 1H, s, NH) . 2. 2. 4 奥氮平 ( 4) 的合成在 100 mL 三口烧瓶中加入化合物 ( 3) 7. 8 g ( 0. 029 mol) 、 N - 甲基哌嗪 23. 2 g ( 0. 23 mol ) 、 DMSO 40 mL和甲苯, 回流反应 20 h. 缓慢冷至 50 , 加入蒸馏水 40 mL, 搅拌放置. 冷却后析出黄色粉末状固体, 过滤, 适量水洗, 干燥后得粗品 8. 2 g, 经乙腈重结晶提纯 6. 7 g, 收率 73. 0% , 熔点: 194~ 195 195 ) . 1H - NMR ( CDCl3 ) ( 文献 [ 4] 熔点: 2. 18 ~ 2. 31 ( s, 3H,

奥氮平的药物研发与应用

奥氮平的药物研发与应用奥氮平（Olanzapine）是一种二代抗精神病药物，用于治疗精神分裂症等精神疾病。

奥氮平的药物研发与应用经历了多年的探索和实践，它的问世为病人的治疗提供了新的选择，也极大地改善了患者的生活质量。

一、奥氮平的研发历程奥氮平是上世纪90年代开发出来的一种新型精神药物。

在此之前，传统的一代抗精神病药物（如氯丙嗪等）虽然可以缓解精神病症状，但其对人体的不良反应较大，例如长期使用可导致锥体外系症状、血细胞增多等副作用，极大地限制了其应用范围。

因此，全世界不少制药公司都开始为寻找新的治疗方法而努力，其中以伦敦药品公司（Eli Lilly）尤其突出。

1982年，伦敦药品公司开始寻找一种新型的抗精神病药物，经过多年来的努力，终于在1991年成功合成了奥氮平，并于1996年以口服片的形式上市。

奥氮平成为继氯丙嗪之后，又一种能够安全且有效治疗精神分裂症等精神疾病的抗精神病药。

二、奥氮平的药理作用奥氮平的药理作用机制是抑制神经递质多巴胺、五羟色胺、乙酰胆碱、组胺等的受体，但具体机制并不清楚。

它与其他一些抗精神病药物不同的特点是较少出现锥体外系症状，但很少要用于首次精神病发作患者的治疗，更多的是用于维持治疗。

除了治疗精神分裂症外，奥氮平还可以用于治疗双相情感障碍等精神疾病，其对抑郁和狂躁症状的改善都有一定的作用。

此外，奥氮平还可以与其他药物联合使用，如与锂盐一起使用可增加对病情的治疗效果。

三、奥氮平的临床应用奥氮平的临床应用范围广泛，主要用于治疗精神分裂症等精神疾病。

根据药理学研究，在调整剂量后，奥氮平无论口服还是注射给药都能够获得最佳的治疗效果。

然而，这种药物与其他抗精神病药物类似，存在一些常见的不良反应，如口干、便秘、体重增加等，因此在使用过程中需要密切监测患者的身体情况。

此外，奥氮平还可以作为先兆精神病的预防药物，这种治疗方法叫做“预防性维持治疗”，其重点是对未来发病的风险进行预测并进行妥善的干预。