新药设计与合成——中国药科大学

【模拟创新药物】首创性药物(pioneering drug)：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子，是以发现(discovery)新的靶标并通过确证(Validation)而起始的研发项目，由生物学研究为引擎。首创性药物是生物学驱动，目标是创制作用于新的靶标、新的作用环节和机制的新化学实体(new chemical entities)。（由于发现与疾病相关的基因及其表达产物，确证与病理过程相关，并成为药物干预的靶标，所以投入巨大，持续时间长，风险大。）

模拟创新药物(follow-on drug)：研制药物的作用靶标是已知的，靶标结构大都明确，而且有已知的活性化合物或药物作参考，因而可基于受体结构或根据药效团进行设计，以化学作为驱动研究。研发的药物可认为是模仿性的跟进(me-too)，或是优于已有的类似药物(me-better)。（潜在问题：当一个新靶标被披露，或相应的药物进入临床研究或上市后，往往有众多的研发跟进，因此竞争激烈，研制的化学空间较小，市场空间比较拥挤。研制模拟创新药物的关键是速度和对已有药物的超越。）

【药物模拟创新的可能性、必要性和现实性】1、首创药物有巨大的优化空间：首创药物未必被充分优化，因而有较大的优化空间。（由于首创药物的研发周期长，投入和风险大，因而制药公司为了占据市场的有利地位，往往因急于推向市场而未对先导物作充分的优化，从而在药效、选择性、药代或物化性质上有待进一步提高和改善，许多实例证实后续的模拟创新药物明显优胜于首创的第一个药物。例如血管紧张素转化酶抑制剂首创的降压药卡托普利(captopril ，62)的副作用，被后来的依那普利(enalapril ，63)所克服。）

N

OH

O

N

C

COOH

CH 3

O

62

63

2、路径清晰、成功率高：模拟创新的靶标和作用机理明确，研发路径清晰。（首创药物已经积累了大量的化学、生物学信息和经验，可以通过各种技术和方法来分析首创药物的成功经验和不足之处，使模拟优化更加有效。例如对于受体和配体了解得比较清楚，可进行基于受体结构或基于药效团的分子设计，因而投入较小，风险较低，成功率较高。）

3、克服化疗药物的耐药性：一些首创的化疗药物在应用一段时间后，会使细菌、病毒和癌细胞等病原体发生变异，以逃逸药物的作用而产生耐药性，这样，导致疗效降低或失效，所以，后续的模拟性改构是非常必要的。例如不断更新换代的头孢类抗生素和EGFR 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等抗肿瘤药的研制反映了这种需求和趋势。

4、知识产权的需要：首创药物在临床应用中发现更大的新适应证，但此时首创药物可能已失去专利保护，模拟和更新是非常必要的。为了延伸即将到期的专利，模拟创新也具有商业上的需要。

21氮移位

关环

药阿托伐他汀(21)专利即将到期，按照结构改变最小的原则设计了并环化合物22。）

【分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础】分析模拟创新药物与首创药物的结构特征，可认为是在保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团。保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性；变换分子骨架，赋予了分子新的性质，例如改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效，同时，新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性。模拟创新药物的分子设计，主要是骨架的变换，变换的方式很多，可归纳为3个层次：电子等排，优势结构和骨架迁越。☆1、以电子等排原理变换骨架结构：电子等排置换是药物化学和分子设计的经典方法，包括原子、基团和环系之间的变环。（eg1：抗溃疡药物 H+/K+ATP 酶抑制剂奥美拉唑(64)作为首创药物上市后不久，模拟性药物兰索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相继问世。变换的方式是用氟原子替换氢，避开了原创的专利。而且兰索拉唑的药代动力学性质强子奥美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奥美拉唑的甲氧基，提高了代谢稳定性。eg2：组氨H2受体阻断剂的首创药物是西咪替丁(67)，是以组胺为出发点，经药物化学的结构衍变研发的卓越范

例，其后继的模拟创新药物如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分别是用呋喃和噻唑环代替了西咪替丁的咪唑环，同时对侧链的取代基作适当的变换以调整分子的碱性，使得模拟创新的替丁超越了首创分子。）

N

H

N

S

H 2C

N

OCH 3

CH 3

H 3C

H 3CO

O 64

H

N

S

H 2C

N

OCH 2CF 3

H 3C

O 65

N H

N

S

H 2C

N

OCH 3

H 3CO

F 2HCO

O 66

O

S

N H

N H

3

N

CH 3H 3C

NO 2

HN

N

S

N H

N H

CH 3

N

CN

CH 3

S

N

S

N H

NH 2

N

NH 2

H 2N

N

SO 2NH 2

67

68

69

2、以优势结构为导向的变换骨架结构：治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶5抑制剂西地那非(sildenafil ，70)是首创药物，虽是偶然发现的，却具有划时代的意义。伐地那非(vardenafil ，71)是将母核骨架异嘌呤的氮原子易位，成为新的骨架，乌地那非(udenafil ，72)是韩国2005上市的模拟新药，其药效学强度和选择性以及药代动力学性质均优于西地那非，且研发的时间与成本也低于西地那非。

N

N

H 3C

S

OC 2H 5

N

HN

N

N

CH 3

CH 3

O

O

O

N

N

C 2H 5

S

OC 2H 5

N

N

HN

N

CH 3

CH 3

O

O

O

N H

S

O

N

HN

N

N

CH 3

CH 3

O

O

O

N CH

3

CH 3

70

71

72

C

C

CH 3

CH 3

CH 3

76

77

3、以结构-活性演化的方式进行骨架迁越：钠葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose cotransporter-2，SGLT-2)是治疗2型糖尿病的药物靶标，最初发现SGLT 抑制剂是天然产物二氢查耳酮根皮苷(phlorizin ，73)，经骨架迁越将苯酚环变成苯并呋喃得到T-l095(74)，现处于I1期临床研究。Serglitlozin(75)是将天然产物的两个苯环距离缩短成一个碳原子，为碳酸酯前药，处于II 期临床研究。Dapagliflozin(76)模拟77的二苯甲基骨架，但将0-葡萄糖苷变换成 C-糖苷，提高了稳定性。76处于III 期临床研究阶段。化合物77是通过螺环将糖环固定，对构象加以限制，成为新结构类型的SGLT 抑制剂。

右芬氟拉明(dexfenfluramine ，78)为 5HT2C 受体激动剂，最初作为减肥药批准上市，但一年后(1997)被终止使用，系具有使心脏瓣膜发生变形的严重副作用。后来证明心脏瓣

膜的副作用是由于右芬氟拉明同时对5HT2B 的激动作用，所以，消除右芬氟拉明激动 5HT2B 的作用，提高对5HT2c 亚型的选择性活性，是研发减肥药的重要途径。为此，对右芬氟拉明加以构象限制，得到苯并氮

卓化合物lorcaserin(79)，它对5HT2c 的选择性作用强于5HT2B 100倍，每日口服 l0mg 两次连续一年可降低体重3.6 kg ，未见心脏瓣膜的不良变化，目前FDA 已受理其上市申请。

F 3C

NH

CH 3

NH

Cl

H 3C

78

79