新药设计与合成——中国药科大学

【模拟创新药物】首创性药物(pioneering drug)：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子，是以发现(discovery)新的靶标并通过确证(Validation)而起始的研发项目，由生物学研究为引擎。

首创性药物是生物学驱动，目标是创制作用于新的靶标、新的作用环节和机制的新化学实体(new chemical entities)。

（由于发现与疾病相关的基因及其表达产物，确证与病理过程相关，并成为药物干预的靶标，所以投入巨大，持续时间长，风险大。

）模拟创新药物(follow-on drug)：研制药物的作用靶标是已知的，靶标结构大都明确，而且有已知的活性化合物或药物作参考，因而可基于受体结构或根据药效团进行设计，以化学作为驱动研究。

研发的药物可认为是模仿性的跟进(me-too)，或是优于已有的类似药物(me-better)。

（潜在问题：当一个新靶标被披露，或相应的药物进入临床研究或上市后，往往有众多的研发跟进，因此竞争激烈，研制的化学空间较小，市场空间比较拥挤。

研制模拟创新药物的关键是速度和对已有药物的超越。

）【药物模拟创新的可能性、必要性和现实性】1、首创药物有巨大的优化空间：首创药物未必被充分优化，因而有较大的优化空间。

（由于首创药物的研发周期长，投入和风险大，因而制药公司为了占据市场的有利地位，往往因急于推向市场而未对先导物作充分的优化，从而在药效、选择性、药代或物化性质上有待进一步提高和改善，许多实例证实后续的模拟创新药物明显优胜于首创的第一个药物。

例如血管紧张素转化酶抑制剂首创的降压药卡托普利(captopril ，62)的副作用，被后来的依那普利(enalapril ，63)所克服。

）NOHONCCOOHCH 3O62632、路径清晰、成功率高：模拟创新的靶标和作用机理明确，研发路径清晰。

（首创药物已经积累了大量的化学、生物学信息和经验，可以通过各种技术和方法来分析首创药物的成功经验和不足之处，使模拟优化更加有效。

例如对于受体和配体了解得比较清楚，可进行基于受体结构或基于药效团的分子设计，因而投入较小，风险较低，成功率较高。

）3、克服化疗药物的耐药性：一些首创的化疗药物在应用一段时间后，会使细菌、病毒和癌细胞等病原体发生变异，以逃逸药物的作用而产生耐药性，这样，导致疗效降低或失效，所以，后续的模拟性改构是非常必要的。

例如不断更新换代的头孢类抗生素和EGFR 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等抗肿瘤药的研制反映了这种需求和趋势。

4、知识产权的需要：首创药物在临床应用中发现更大的新适应证，但此时首创药物可能已失去专利保护，模拟和更新是非常必要的。

为了延伸即将到期的专利，模拟创新也具有商业上的需要。

21氮移位关环药阿托伐他汀(21)专利即将到期，按照结构改变最小的原则设计了并环化合物22。

）【分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础】分析模拟创新药物与首创药物的结构特征，可认为是在保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团。

保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性；变换分子骨架，赋予了分子新的性质，例如改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效，同时，新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性。

模拟创新药物的分子设计，主要是骨架的变换，变换的方式很多，可归纳为3个层次：电子等排，优势结构和骨架迁越。

☆1、以电子等排原理变换骨架结构：电子等排置换是药物化学和分子设计的经典方法，包括原子、基团和环系之间的变环。

（eg1：抗溃疡药物 H+/K+ATP 酶抑制剂奥美拉唑(64)作为首创药物上市后不久，模拟性药物兰索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相继问世。

变换的方式是用氟原子替换氢，避开了原创的专利。

而且兰索拉唑的药代动力学性质强子奥美拉唑。

泮托拉唑用二氟甲氧基代替奥美拉唑的甲氧基，提高了代谢稳定性。

eg2：组氨H2受体阻断剂的首创药物是西咪替丁(67)，是以组胺为出发点，经药物化学的结构衍变研发的卓越范例，其后继的模拟创新药物如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分别是用呋喃和噻唑环代替了西咪替丁的咪唑环，同时对侧链的取代基作适当的变换以调整分子的碱性，使得模拟创新的替丁超越了首创分子。

）NHNSH 2CNOCH 3CH 3H 3CH 3COO 64HNSH 2CNOCH 2CF 3H 3CO 65N HNSH 2CNOCH 3H 3COF 2HCOO 66OSN HN H3NCH 3H 3CNO 2HNNSN HN HCH 3NCNCH 3SNSN HNH 2NNH 2H 2NNSO 2NH 26768692、以优势结构为导向的变换骨架结构：治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶5抑制剂西地那非(sildenafil ，70)是首创药物，虽是偶然发现的，却具有划时代的意义。

伐地那非(vardenafil ，71)是将母核骨架异嘌呤的氮原子易位，成为新的骨架，乌地那非(udenafil ，72)是韩国2005上市的模拟新药，其药效学强度和选择性以及药代动力学性质均优于西地那非，且研发的时间与成本也低于西地那非。

NNH 3CSOC 2H 5NHNNNCH 3CH 3OOONNC 2H 5SOC 2H 5NNHNNCH 3CH 3OOON HSONHNNNCH 3CH 3OOON CH3CH 3707172CCCH 3CH 3CH 376773、以结构-活性演化的方式进行骨架迁越：钠葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose cotransporter-2，SGLT-2)是治疗2型糖尿病的药物靶标，最初发现SGLT 抑制剂是天然产物二氢查耳酮根皮苷(phlorizin ，73)，经骨架迁越将苯酚环变成苯并呋喃得到T-l095(74)，现处于I1期临床研究。

Serglitlozin(75)是将天然产物的两个苯环距离缩短成一个碳原子，为碳酸酯前药，处于II 期临床研究。

Dapagliflozin(76)模拟77的二苯甲基骨架，但将0-葡萄糖苷变换成 C-糖苷，提高了稳定性。

76处于III 期临床研究阶段。

化合物77是通过螺环将糖环固定，对构象加以限制，成为新结构类型的SGLT 抑制剂。

右芬氟拉明(dexfenfluramine ，78)为 5HT2C 受体激动剂，最初作为减肥药批准上市，但一年后(1997)被终止使用，系具有使心脏瓣膜发生变形的严重副作用。

后来证明心脏瓣膜的副作用是由于右芬氟拉明同时对5HT2B 的激动作用，所以，消除右芬氟拉明激动 5HT2B 的作用，提高对5HT2c 亚型的选择性活性，是研发减肥药的重要途径。

为此，对右芬氟拉明加以构象限制，得到苯并氮卓化合物lorcaserin(79)，它对5HT2c 的选择性作用强于5HT2B 100倍，每日口服 l0mg 两次连续一年可降低体重3.6 kg ，未见心脏瓣膜的不良变化，目前FDA 已受理其上市申请。

F 3CNHCH 3NHClH 3C7879【双靶标药物】新药研究的两种模式：1、以表型为基础的研究模式。

在此之前，研制新药和评价化合物的活性，主要是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或表型变化为指标，观察生物体的宏观现象的变化作为新药的评价体系。

其后，以研究正常组织与病理状态的蛋白质差异为切入点，开始了以生物靶标为核心的新药研发模式。

☆表型（phenotype）泛指有机体呈现的各种可观测的性质或特征，例如形态，发育，生化，生理性质以及行为等，起因于基因的表达或环境因素的影响或者两者之间的相互作用。

√以表型为基础的药物研究，将机体、器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。

由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间较长。

在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。

这种模式的优点在于，用整体动物或组织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药效率。

2、以生物靶标为核心的研究模式：以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数的疾病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能达到控制或治愈的目的。

这种研发模式由于简便或快捷给人们带来了巨大的期望。

随着表达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药研发的主要模式。

近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体（NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析其原因是：第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；第二，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如体外实验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用；第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实，以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。

双靶标作用的优势：同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果。

（多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用于多种受体靶标。

奥氮平(olanzapine，80)对至少10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量领先的抗精神病药物。

非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼(imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。

）多种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说明多靶标作用的优势。

在不少情况下，作用于双靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优胜。

两个药物同时作用于两个靶标，产生协同作用，表现为活性强度的增加或药效的提高。

这种效果也可以在药物的不同剂量或浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例的组合，都可产生增效的协同效果。

NHNS CH3NNCH3NNNHNH3CHNNNCH38081【双或多靶标药物的实现方法】1、药物组合实现多靶标的作用：为了达到双靶标药物治疗目的，可有两种策略：一是将不同的药物作组合治疗，或组合成单一制剂，实现双靶标治疗，这是临床上普遍应用的方法；另一是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略，这是当今新药分子设计的活跃领域。

2、多种药物的组合策略：1).用药灵活，可以调节药物组分间的比例，并由此揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计量；2).组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速度快，投入低；3).实现个性化给药，根据患者的药理遗传组学，调整不同的组方和剂量；4).在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基础上合并用药，因而成功的概率高；5).可以实现序贯性给药，发挥最大的治疗效果。