二甲双胍临床研究总结131018

日本研究-3
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果
二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重
2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况
HbA1c(%) Body mass index, BMI(kg/m2)
试验设计
• 回顾性研究 • 纳入213例服用二甲双胍1年以上的2型糖尿病患者，体重正常和超重、肥胖患者的划 分标准分别为BMI≥25 kg/m2（n=105）和BMI<25 kg/m2（n=108） • 采集被纳入的病历自基线（开始应用二甲双胍时）开始以后3年的相关临床指标数 据，包括BMI、HbA1c和用药史，在体重正常组与超重、肥胖组之间进行比较
二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面
疗效
安全性
心血管
获益
糖尿病预防
二甲双胍代表性的临床研究
疗效 安全性 • COSMIC • 荟萃分析 心血管获益 • UKPDS • 10 年随访研究 糖尿病预防 • DPP 研究
• UKPDS • 中国研究 • 日本研究
Biblioteka Baidu• REACH
• HOME 研究
• Garber剂量
二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究
二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市 后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性
COSMIC-1
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
• 为期1年的、随机分组、不设盲、平行试验设计的前瞻性多中心临床研究 • 试验设计符合FDA要求：尽量模拟日常临床实践，对患者的干预减至最低
终点指标
• 严重不良事件发生率、住院率和死亡率
COSMIC-2
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
日本研究-4
Garber剂量效应研究
Garber剂量效应 研究-1
Garber剂量效应研究 —— 研究结果
二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d
二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究
二甲双胍与HbA1C的
剂量-效应关系
二甲双胍与FPG的 剂量-效应关系
UKPDS-3
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
UKPDS ——研究结果（血糖变化）
研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果
UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图
UKPDS-4
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
效应研究
UKPDS : UK Prospective Diabetes Study
——研究背景
新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究 方案完成时间 招募受试者时间 研究结束 时间 参与的临床试验基地数 纳入的2型糖尿病患者数 随访时间（患者· 年） 研究赞助金额 1976 1977-1991 Sept. 1997 23 5102 53,000 £23 million
变 化
0 -1
-2
-3 -4
-1.84
77.5%*
-1.73
81.1%*
-1.78
75.0%*
中国研究-6
( )
-1.8
77.8%*
BMI不同的患者群体间， HbA1c下降值无显著性差异，P=0.6635
*：达标率
-5
二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果
——日本研究
日本研究-1
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD
二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化——NIDDK的DPP “二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低 2 型糖 尿病并发症及死亡率。”—— UKPDS 二甲双胍首次在临床上使用 提取胍类物质 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）
14、广州市第一人民医院
15、中山大学附属第二医院
陈定宇教授
李焱教授
中国研究-5
中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果 二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%
体重正常(n=111)
平均日剂量 1405.0(400.5) (mg)(SD) 基线HbA1c平均值(%)(SD) 8.50(0.839) 16周时HbA1c平均值 6.66 (%)
4
2000mg
2
8
12
16(周)
随访
500mg 1000mg
1
1500mg
Screening
3
4
5
疗效的主要终点指标
治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化
中国研究-3
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计 全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（北京中心） 1、北京大学人民医院 2、北京大学第一医院 3、卫生部北京医院 4、中国人民解放军第二炮兵总医院 5、首都医科大学附属北京安贞医院 PI 姓名 纪立农 郭晓蕙 郭立新 李全民 李雅君
最终纳入213例患者， 均连续应用二甲双胍1年以上
108例体重正常患者 (BMI<25kg/m2)
105例超重、肥胖患者 (BMI ≥ 25kg/m2)
观察期间治疗方案的变化 3例停用二甲双胍 3例加用胰岛素 43例加用二甲双胍以外的口服降 糖药 48例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药 1例停用胰岛素 3例停用二甲双胍 6例加用胰岛素 31例加用二甲双胍以外的口服降 糖药 50例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药 5例停用胰岛素
日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 ——研究背景及研究设计
研究背景
• UKPDS研究充分显示了二甲双胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治疗益处 • 亚裔人群和高加索人群的BMI和体脂百分比存在差异 • 已有研究的观察时间通常短于1年
研究目的
• 了解二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果
1
超重(n=111)
1421.7(337.1)
肥胖(n=112)
1446.5(386.6)
总体(n=334)
8.38(0.822)
6.58
8.38(0.847)
6.65
8.26(0.767)
6.48
166 周 周 时 时 糖 化糖 血化 红血 蛋红 % 白 蛋 自 基白 线自 的基 变线 化的 (%)
疗效 安全性 心血管获益 糖尿病预防
• UKPDS • 中国研究 • 日本研究 • Garber剂量
• COSMIC
• 荟萃分析
• UKPDS
• 10 年随访研究 • REACH
• DPP 研究
• HOME 研究
效应研究
COSMIC 研究
the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional (COSMIC) Approach
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究
——发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One
中国研究-1
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究背景 • 研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者 具有相同的疗效 • 研究中血糖控制目标为<126mg/dl（7mmol/L) • 统计方法：非劣效性检验
COSMIC 研究——研究设计
纳入标准
• 经由饮食治疗或磺脲类单 药治疗后血糖控制不佳的 年龄≥18岁的2型糖尿病患 者 • 肾功能正常（男性血清肌 酐<1.5 mg/dl，女性血清肌 酐<1.4 mg/dl；或肌酐清除 率正常） • 肝功能正常（AST<2倍正 常上限） • 无代谢性酸中毒病史 • 无口服降糖药或胰岛素过 敏史 • 经由体格检查、实验室检 查及病史回顾，健康状况 可以接受
中国研究-2
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
不设盲 3个平行试验组 多中心
治疗阶段 肥胖
BMI≥28kg/m2
n=111
新诊断2型 糖尿病患者
筛查 阶段
333 例
超重
24kg/m≤BMI<28kg/m2
n=111
正常
0 1 2
18.5kg/m≤BMI<24kg/m2 n=111
-1
二甲双胍缓释
二甲双胍 临床研究总结
二甲双胍的历史
由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸
2013 2012 2010 2009 2006 2005 2004 2002 1998 1957 1918 中世纪 二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 —— 2013 AACE 共识 二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 —— 2012 ADA/EASD 共识 二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药 ——2010中国T2DM指南 二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被 推荐为唯一首选——NICE
BMI ≥25 kg/m2 BMI ≥25 kg/m2 BMI ＜ 25 kg/m2
BMI ＜ 25 kg/m2
-1. 1%
-0.9%
-0.8%
-1.2%
-0.9%
-1. 0%
治疗时间(月)
治疗时间(月) * P < 0.05, ** P < 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P < 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比) Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
UKPDS-1
UKPDS之血糖控制研究 ——研究背景
探索
• 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发
症的发生 • 以下治疗方案各自的优势和劣势 – 第一代或第二代磺脲类降糖药 – 胰岛素
– 二甲双胍
UKPDS-2
英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究设计
•
UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入 选4209名患者
6、304 医院
7、首都医科大学附属北京友谊医院 8、 北京通州潞河医院
尹士男
洪旭 赵冬
中国研究-4
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计 全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（上海中心、广州中心） 9、上海市东方医院 10、复旦大学附属华山医院 11、上海长征医院 12、上海交通大学医学院附属新华医院 13、佛山市中医院 PI 姓名 冯波教授 胡仁明教授 刘志民教授 苏青教授 郎江明教授
COSMIC 研究——研究背景及研究设计
研究背景
• 由于乳酸酸中毒被看成是双胍类药物的类效应，因此尽管从作用机制方面分 析，二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险极低，但仍不能扫除人们对二甲双胍安 全性方面的顾虑
研究目的
• 比较2型糖尿病患者长期（1年）应用二甲双胍和其它降糖药，安全性是否 存在差异
试验设计
终点指标
• HbA1c、BMI、降糖药物治疗方案变化
日本研究-2
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究设计
1371例2型糖尿病患者 (2008.4—2009.3）
395例接受二甲双胍治疗
排除182例，其中 129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊 30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍 23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详
•
入组条件 FPG>6mmol/L的新诊断2型糖尿 病患者
排除标准 酮尿>3mmol/L 明显肾功能减退(血清 Cr>175μ mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心 血管事件 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗
•
每项分析中的患者数： SU/胰岛素 UKPDS 33 （超重者+非超重者） UKPDS 34（超重者） 2729 411 饮食 1138 951 二甲双 胍 342 总人数 3867 1704
Garber剂量效应 研究-2
Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a doubleblind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491
二甲双胍代表性的临床研究