ALK阳性非小细胞肺癌知识问答
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ALK 阳性非小细胞肺癌知识问答
7.27 日辉瑞赛可瑞产品上市会在上海成功举行，小编也带着肿瘤资讯粉丝们的 许多问题前往现场向专家进行了咨询，在此我们对问题进行了整理和汇总，希望 能解答您心头的疑惑。
1、什么是 ALK 阳性非小细胞肺癌？
答：ALK 阳性 NSCLC 是指包括针对 ALK 融合基因的 FISH 技术和基于 PCR 扩 增技术、或针对 ALK 融合蛋白的 IHC 特定方法检测阳性的肺癌，是 NSCLC 的 一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者可从 ALK 抑制剂治疗中获益。
3、临床中什么样的病人可能是 ALK 阳性肺癌？或者说在哪些人群中 ALK 融合 基因阳性的比例较高？
答：①年轻、不吸烟的肺腺癌患者；②表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS、 HER2 或 TP53 等基因未发生突变的 NSCLC 患者；③含印戒细胞的粘液型或实 性腺癌（但 ALK 阳性肺癌并非只存在于肺腺癌、含印戒细胞的肺癌中，研究显 示在肺鳞癌、腺鳞癌、EGFR 基因突变或 KRAS 基因突变型肺癌中也可能存在 ALK 融合变异）。
8、赛可瑞（克唑替尼）主要治疗的是什么样的病人？
答：赛可瑞（克唑替尼）主要治疗见变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和 转移的非小细胞肺癌。
9、赛可瑞（克唑替尼）治疗 ALK 阳性的肺癌的疗效怎么样？
答：PROFILE 1007 是第一项在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌中比较克唑替尼和 标准化疗的 III 期试验，研究结果显示：克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，客 观缓解率 65.3% vs 19.5%，疾病进展风险下降 51%，2 年生存率 55%（HR=0.49， P=0.02），且与单一药物化疗相比，克唑替尼具有不同的副作用，并且一般可 耐受可管理。
12、赛可瑞（克唑替尼）除了针对 ALK 的靶点外，还针对什么靶点？其对 c-MET 扩增效果如何？
答：①ROS1 和 c-MET。 ②对 C-MET 扩增效果尚需进一步临床研究证实。
13、关于克唑替尼耐药的机制是否有研究？如何克服耐药或者说如果耐药，还 可以使用哪些药物？
答：耐药机制可能是多样的：（1）继发性突变会影响克唑替尼进入 ALK 活性位 点的能力；（2）旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失（如 EGFR、IGF-1R、MET）等。
10、赛克瑞（克唑替尼）有什么主要的不良反应？
答：①非常普遍的不良反应（可能大于 10%）：肝功能异常、视觉效应、神经 病、头昏眼花、疲倦、水肿、肠胃不适、食欲不振，味觉减退、皮疹；
②普遍的不良反应（1%-10%）：红细胞、白细胞、血小板减少、消化不良、 心率降低；
③不常见不良反应（0.1%-1%）：肾脏闭囊液
4、如何确认是不是 ALK 阳性肺癌？具体有哪些检测方法？
答：目前针对 ALK 融合基因检测常用的方法主要由 3 种：荧光原位杂交（FISH）、 基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织 化学法（IHC）。
5、在这些检测方法中，哪种检测是标准方法？哪种更实用？
答：①FISH 检测是目前确定 ALK 融合基因的参照标准方法，但其价格昂贵，操 作规范要求较高，且只能判断 ALK 基因是否断裂，而无法区分与其发生融合的 基因是什么。因此，FISH 检测仍是诊断的重要手段，但现阶段尚无法适用于中 国 ALK 阳性 NSCLC 患者的大规模筛查和诊断。
②IHC 因其具有简便易行、价格便宜、操作方法成熟等特点，成为潜在有效 的筛查方法。但采用 IHC 法需注意以下 2 点：（1）由于 ALK 的蛋白表达与神 经外胚层的分化有关，故其可能在小细胞肺癌和正常人的脑组织中存在表达。因 此不建议在小细胞肺癌中使用 ALK 融合蛋白的 IHC 检测。（2）常规 IHC 的阳 性标准判定尚未统一。由于常规 IHC 的上述特点，考虑到临床实践中的可操作 性和患者可接受性，我们推荐在条件缺乏的地区可采用常规 IHC 法进行 ALK 融 合基因阳性 NSCLC 患者的筛查。
天津市肿瘤医院 广东： 广东省人民医院 中山大学肿瘤防治中心 南方医院 陕西： 西安交通大学医学院第一附属医院 辽宁： 中国医科大学第一附属医院 吉林： 吉林省肿瘤医院 山东： 山东省立医院 江苏： 江苏省人民医院 南京军区总医院 浙江： 浙江大学医学院附属第一医院 浙江省肿瘤医院 浙江大学医学院附属第二医院 湖北： 武汉协和医院 华中科技大学同济医学院附属同济医院 四川： 四川大学华西医院 重庆： 重庆新桥医院 河南： 河南省肿瘤医院 福建： 福建省肿瘤医院 湖南： 湖南湘雅第一附属医院
6、国内有没有批准 Abbott 检测试剂盒？
答：国内尚未批准雅培的 FISH 试剂盒。国内目前仅批准的 Amoy 的 RT-PCR 试剂盒用于诊断 ALK 阳性 NSCLC。Ventana IHC 在国内预计在 9-10 月份获批。
7、哪些地方、哪些医院可以提供这些 ALK 阳性肺癌的检测？
答：目前全国大型三甲肿瘤专科医院均已可常规检测 ALK，具体列表如下： 北京： 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 301 医院 北京肿瘤医院 中国医学科学院北京协和医院 307 医院 北京市胸科医院 上海： 上海市胸科医院 上海市肺科医院 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学附属中山医院 天津：
②根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：（1）与其他 ALK 抑制 剂进行临床试验；（2）采用药物假期和再次给药方式；（3）继续克唑替尼单 药或与其他通路抑制剂联合使用（如培美曲塞、EGFR 抑制剂或 Hsp90）等。
14、ALK 与 EGFR 互相排斥的理论即二者有排他性，这样的理论现在还可靠吗？ 有多少比例是两者表达都是阳性的？
答：有，PROFILE1029 研究。
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11、赛可瑞（克唑替尼）的使用方法是什么？有什么注意事项？
答：推荐剂量为 250mg，一次 1 粒，每日 2 次，早晚确定时间各服 1 粒，一天 剂量为 500mg，口服。根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，在医生的建 议下调整剂量。 整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用；不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不 同服均可；不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
答：随着研究的深入和检测方法的进步，目前已发现越来越多的 EGFR 与 ALK 双阳性的病例。整体而言，EGFR 突变患者中，5%-12%的患者可能并存 ALK 融合。
15、哪里可以买到赛可瑞（克唑替尼）？
答：请咨询各地辉瑞公司工作人员。
16、赛可瑞（克唑替尼）目前在中国还有什么临床试验可以参加吗？
2、ALK 阳性 NSCLC 占全部 NSCLC 的比例有多少呢？我国每年新发病例数大 概有多少？
答：ALK 阳性 NSCLC 占全部 NSCLC 的 5%左右，其中棘皮动物微管相关蛋白 样 4（EML4）-ALK 融合基因变异是其主要类型（其它与 ALK 融合的基因还包 括 TFG、KIF5B 等）。我国每年 ALK 阳性 NSCLC 新发病例数接近 35000 例。
另一种罗氏诊断研发的 Ventana IHC 已在欧盟获批为克唑替尼的伴随诊断试 剂。在中国预计 9-10 月份获批。前期数据显示，Ventana Fra Baidu bibliotekHC 采用的二元判读 法与 FISH 结果的一致性能达到 95%以上，且价格较 FISH 大大下降。
中国 ALK 阳性 NSCLC 诊断共识中，雅培分离探针 FISH、序列特异性的 PCR 技术或 Ventana IHC 其中任意一种技术均可作为确诊诊断方法。
7.27 日辉瑞赛可瑞产品上市会在上海成功举行，小编也带着肿瘤资讯粉丝们的 许多问题前往现场向专家进行了咨询，在此我们对问题进行了整理和汇总，希望 能解答您心头的疑惑。
1、什么是 ALK 阳性非小细胞肺癌？
答：ALK 阳性 NSCLC 是指包括针对 ALK 融合基因的 FISH 技术和基于 PCR 扩 增技术、或针对 ALK 融合蛋白的 IHC 特定方法检测阳性的肺癌，是 NSCLC 的 一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者可从 ALK 抑制剂治疗中获益。
3、临床中什么样的病人可能是 ALK 阳性肺癌？或者说在哪些人群中 ALK 融合 基因阳性的比例较高？
答：①年轻、不吸烟的肺腺癌患者；②表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS、 HER2 或 TP53 等基因未发生突变的 NSCLC 患者；③含印戒细胞的粘液型或实 性腺癌（但 ALK 阳性肺癌并非只存在于肺腺癌、含印戒细胞的肺癌中，研究显 示在肺鳞癌、腺鳞癌、EGFR 基因突变或 KRAS 基因突变型肺癌中也可能存在 ALK 融合变异）。
8、赛可瑞（克唑替尼）主要治疗的是什么样的病人？
答：赛可瑞（克唑替尼）主要治疗见变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和 转移的非小细胞肺癌。
9、赛可瑞（克唑替尼）治疗 ALK 阳性的肺癌的疗效怎么样？
答：PROFILE 1007 是第一项在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌中比较克唑替尼和 标准化疗的 III 期试验，研究结果显示：克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，客 观缓解率 65.3% vs 19.5%，疾病进展风险下降 51%，2 年生存率 55%（HR=0.49， P=0.02），且与单一药物化疗相比，克唑替尼具有不同的副作用，并且一般可 耐受可管理。
12、赛可瑞（克唑替尼）除了针对 ALK 的靶点外，还针对什么靶点？其对 c-MET 扩增效果如何？
答：①ROS1 和 c-MET。 ②对 C-MET 扩增效果尚需进一步临床研究证实。
13、关于克唑替尼耐药的机制是否有研究？如何克服耐药或者说如果耐药，还 可以使用哪些药物？
答：耐药机制可能是多样的：（1）继发性突变会影响克唑替尼进入 ALK 活性位 点的能力；（2）旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失（如 EGFR、IGF-1R、MET）等。
10、赛克瑞（克唑替尼）有什么主要的不良反应？
答：①非常普遍的不良反应（可能大于 10%）：肝功能异常、视觉效应、神经 病、头昏眼花、疲倦、水肿、肠胃不适、食欲不振，味觉减退、皮疹；
②普遍的不良反应（1%-10%）：红细胞、白细胞、血小板减少、消化不良、 心率降低；
③不常见不良反应（0.1%-1%）：肾脏闭囊液
4、如何确认是不是 ALK 阳性肺癌？具体有哪些检测方法？
答：目前针对 ALK 融合基因检测常用的方法主要由 3 种：荧光原位杂交（FISH）、 基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织 化学法（IHC）。
5、在这些检测方法中，哪种检测是标准方法？哪种更实用？
答：①FISH 检测是目前确定 ALK 融合基因的参照标准方法，但其价格昂贵，操 作规范要求较高，且只能判断 ALK 基因是否断裂，而无法区分与其发生融合的 基因是什么。因此，FISH 检测仍是诊断的重要手段，但现阶段尚无法适用于中 国 ALK 阳性 NSCLC 患者的大规模筛查和诊断。
②IHC 因其具有简便易行、价格便宜、操作方法成熟等特点，成为潜在有效 的筛查方法。但采用 IHC 法需注意以下 2 点：（1）由于 ALK 的蛋白表达与神 经外胚层的分化有关，故其可能在小细胞肺癌和正常人的脑组织中存在表达。因 此不建议在小细胞肺癌中使用 ALK 融合蛋白的 IHC 检测。（2）常规 IHC 的阳 性标准判定尚未统一。由于常规 IHC 的上述特点，考虑到临床实践中的可操作 性和患者可接受性，我们推荐在条件缺乏的地区可采用常规 IHC 法进行 ALK 融 合基因阳性 NSCLC 患者的筛查。
天津市肿瘤医院 广东： 广东省人民医院 中山大学肿瘤防治中心 南方医院 陕西： 西安交通大学医学院第一附属医院 辽宁： 中国医科大学第一附属医院 吉林： 吉林省肿瘤医院 山东： 山东省立医院 江苏： 江苏省人民医院 南京军区总医院 浙江： 浙江大学医学院附属第一医院 浙江省肿瘤医院 浙江大学医学院附属第二医院 湖北： 武汉协和医院 华中科技大学同济医学院附属同济医院 四川： 四川大学华西医院 重庆： 重庆新桥医院 河南： 河南省肿瘤医院 福建： 福建省肿瘤医院 湖南： 湖南湘雅第一附属医院
6、国内有没有批准 Abbott 检测试剂盒？
答：国内尚未批准雅培的 FISH 试剂盒。国内目前仅批准的 Amoy 的 RT-PCR 试剂盒用于诊断 ALK 阳性 NSCLC。Ventana IHC 在国内预计在 9-10 月份获批。
7、哪些地方、哪些医院可以提供这些 ALK 阳性肺癌的检测？
答：目前全国大型三甲肿瘤专科医院均已可常规检测 ALK，具体列表如下： 北京： 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 301 医院 北京肿瘤医院 中国医学科学院北京协和医院 307 医院 北京市胸科医院 上海： 上海市胸科医院 上海市肺科医院 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学附属中山医院 天津：
②根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：（1）与其他 ALK 抑制 剂进行临床试验；（2）采用药物假期和再次给药方式；（3）继续克唑替尼单 药或与其他通路抑制剂联合使用（如培美曲塞、EGFR 抑制剂或 Hsp90）等。
14、ALK 与 EGFR 互相排斥的理论即二者有排他性，这样的理论现在还可靠吗？ 有多少比例是两者表达都是阳性的？
答：有，PROFILE1029 研究。
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11、赛可瑞（克唑替尼）的使用方法是什么？有什么注意事项？
答：推荐剂量为 250mg，一次 1 粒，每日 2 次，早晚确定时间各服 1 粒，一天 剂量为 500mg，口服。根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，在医生的建 议下调整剂量。 整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用；不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不 同服均可；不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
答：随着研究的深入和检测方法的进步，目前已发现越来越多的 EGFR 与 ALK 双阳性的病例。整体而言，EGFR 突变患者中，5%-12%的患者可能并存 ALK 融合。
15、哪里可以买到赛可瑞（克唑替尼）？
答：请咨询各地辉瑞公司工作人员。
16、赛可瑞（克唑替尼）目前在中国还有什么临床试验可以参加吗？
2、ALK 阳性 NSCLC 占全部 NSCLC 的比例有多少呢？我国每年新发病例数大 概有多少？
答：ALK 阳性 NSCLC 占全部 NSCLC 的 5%左右，其中棘皮动物微管相关蛋白 样 4（EML4）-ALK 融合基因变异是其主要类型（其它与 ALK 融合的基因还包 括 TFG、KIF5B 等）。我国每年 ALK 阳性 NSCLC 新发病例数接近 35000 例。
另一种罗氏诊断研发的 Ventana IHC 已在欧盟获批为克唑替尼的伴随诊断试 剂。在中国预计 9-10 月份获批。前期数据显示，Ventana Fra Baidu bibliotekHC 采用的二元判读 法与 FISH 结果的一致性能达到 95%以上，且价格较 FISH 大大下降。
中国 ALK 阳性 NSCLC 诊断共识中，雅培分离探针 FISH、序列特异性的 PCR 技术或 Ventana IHC 其中任意一种技术均可作为确诊诊断方法。