糖生物学

糖类和血型
• 众所周知人类的主要血型是ABO型，是 1900年Landsteiner发现的。这一发现在 第一次世界大战期间对抢救伤员作出了重 大贡献Landsteiner因发现ABO血型而获得 1930年诺贝尔生理和医学奖。 • 经过许多免疫学家半个多世纪的研究， 1960年Witkins确定了ABO(H)的抗原决定 簇是糖类，并测定了有关糖类的结构。
一个分子生物学的扩展
糖类药物
• 以糖类为基础的抵抗疾病的药物来源很广，多数 是天然存在的化合物，例如糖苷类。 • 以糖类为基础的药物的作用位点是在细胞表面， 这类药物干扰整个细胞和机体。科学家认为，糖 类药物是副反应相对较小的药物之一。它们不仅 可以作为治疗疾病的药物，也可作为保健食品。 • 以糖类为基础疫苖 • 以糖类为基础的药物，不仅可用于人与动物，还 可以用作农药，比起传统的化学农药来，以糖类 为基础的生化农药对环境的污染更小。
• 己糖胺 Hexosamines ，N-乙酰半乳糖胺(GalNAc) • 五碳糖Pentoses：木糖 xylose (Xyl) • 脱氧已糖，Deoxyhexoses:岩藻糖(Fuc) • 己糖胺 Hexosamines :N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc) • 九碳糖酸: N-乙酰神经氨酸(NeuAc) • 糖醛酸，Uronic Acids：glucuronic acid (GlcA) and iduronic acid (IdA).
聚糖更新
• 像活细胞的所有组成部分，多聚糖不断更新。 • 介导反应的酶：exoglycosidases或 endoglycosidases 。 • 一些单位可被删除，然后添加到没有降解的链上。 • 最后完成降解在溶酶体内，由一系列的糖苷酶降 解。降解的单糖常出溶酶体进入细胞质再利用。 • ER -高尔基途径聚糖聚合相对缓慢，细胞核和细 胞质多聚糖可能会更动态，并迅速。
糖生物学
Glycobiology
生命科学中的新前沿
历史背景和概况
什么是糖生物学？
糖生物学Glycobiology这个词是在1988年牛 津大学Rademacher et al.《生化年评》中提出 的，这标志糖生物学这一新的分支学科的诞生。 科学家把研究生物体内多糖的科学叫做“糖生 物学”，沿袭“基因组学”和“蛋白质组学” 的概念有人把这们学科叫做“糖原组学”。 糖生物学(glycobiology)是研究聚糖及其衍 生物的结构,化学,生物合成及生物功能的科学
类
别
• 糖蛋白 Glycoprotein • 蛋白聚糖 Proteoglycan • 糖脂 Glycolipid
• 细胞外基质 Extracellular Matrix
糖
•概
蛋
Glycoprotein
白
述
• 糖蛋白的结构 • 合成
基本结构单元 单糖
糖：多羟醛polyhydroxyaldehydes或多羟酮 polyhydroxyketones ， 碳水化合物是较大分子化合物，可水解成这 两种单糖： 醛糖和酮糖。 单糖可以存在于开链或环的形式。
聚糖的生物合成，利用和更新
UDP-GlcNAc transferas
GPI锚d1结构
糖类研究逐渐成为热门话题
• 糖生物学之所以落后于基因和蛋白质的研究， 在于以前研究人员缺乏研究糖类分子的有效 工具，以及糖分子本身的复杂性。 • 美国麻省理工学院糖原生物学家萨西赛克哈 兰说：“目前我们尚未破译其密码，我们仅 处于揭示糖奥秘的初始阶段”。 • 21世纪生命科学的研究焦点是对多细胞生物 的高层次生命现象的解释，因此，对生物体 内细胞识别和调控过程的信息分子——糖类 的研究是必不可缺的。
• 美国能源部于1986年资助佐治亚大学创建了 复合糖类研究中心，建立复合糖类数据库， 相关的计划也称为“糖库计划”。 • 1990年底已收集了6000个糖结构数据，1992 年增加到9200个，1992年底有关的记录增加 到22000份，1996年增加到42000份。 • 欧盟1994—1998年的研究计划中有一项“欧 洲糖类研究开发网络”计划。其目的是携带 欧洲各国的糖类研究和开发，以强化欧洲在 糖类基础研究以及将研究成果转化为商品方 面与美国、日本的竞争能力。
The A, B, and H Blood Group Structures
Type-2 A, B, and H blood group structures
Type-3 A, B, and O(H) blood group structures
Type-4 A, B, and O(H) blood group structures
Oligosaccharides, Polysaccharides, and Glycoconjugates
聚糖的生物学作用的一般分类
N-连接： •连接方式 O-连接：
N-连接糖蛋白
1. 定义
糖蛋白的糖链与蛋白部分的Asn-X-Ser序列的天氡
酰胺氮以共价键连接称N-连接糖蛋白。
2. 糖基化位点
• 最近美国每隔二年召开一次“糖工程”会议。 在1993年首届“糖工程”会议上，著名的糖生 物学家、会议的主持人Hart说，生物化学中最 后一个重大的前沿，糖生物学的时代正在加速 来临。在第2届会议时，又说，糖生物学是生物 化学和生物医学交叉点的前沿。 • 1996年在米兰召开的第18届国际糖化学讨论会 上，von Boeckel等报告合成了肝素中抗凝活性 碎片——五糖的模拟物，其活性是天然产物的2 倍，因此，他获得了以糖化学先驱Whistler命 名的奖项。
各国政府对糖生物学研究的支持
• 1989年，日本创刊了《糖科学与糖工程动 态》杂志。同年，日本政府科学技术厅提 出关于“糖工程基础与应用研究推进战略” 的咨询 • 1991年由科学技术厅、厚生省、农林水产 省和通商产业省联合实施“糖工程前沿计 划”，总投资百亿日元，为期15年。该计 划包括：糖工程和糖生物学。后者又分为 糖分子生物学、糖细胞生物学。同时，成 立了“糖工程研究协议会”作为协调机构。 这协议会编辑出版了专著《糖工程学》。
组成糖蛋白分子中糖链的单糖
葡萄糖 半乳糖 甘露糖、 N-乙酰半乳糖胺、 N-乙酰葡糖胺、 岩藻糖 N-乙酰神经氨酸。
名
词
Glycan，多聚糖：泛指任何糖或聚合糖类， 在游离形式或连接到另一分子， saccharide or carbohydrat互换使用。
Glycoconjugate，复合糖：一个分子中的一 个或多个聚糖单位共价连接到非糖体上。 Glycocalyx，(细胞被膜)多糖-蛋白质复合 物
脊椎动物高尔基体的聚糖多样化
N-连接寡糖的合成
• 合成场所：在粗面内质网和高尔基体中，与蛋 白质合成同时进行。 • 以长萜醇为糖链载体，先将UDPGlcNAc分子中的 GlcNAc转移至长萜醇，后再逐个加上糖基，至 形成14个糖基的长萜醇焦磷酸寡糖结构，作为 一个整体转移至天冬氨酸的酰胺氮上。 • 寡糖链进一步依次在内质网和高尔基体中进行 加工，形成成熟的各种N－连接寡糖。 • 每一步加工都由特异的糖基转移酶或糖苷酶催 化完成，糖基必须活化为UDP或UDP的衍生物。
多萜醇
• Structure of the Dol-P lipid
长萜醇-P-P寡糖的合成
Biosynthesis of the dolichol oligosaccharide precursor.
多萜醇对新生的前体蛋白的转移
GPI锚转移至新合成多肽模型
聚糖生物合成相关问题
有些大的糖链是在细胞质内膜面并翻转跨越到 另一边，但大部分伸展链在内质网或高尔基内 部。 无论如何，任何分子最终将面临内部分泌 直到20世纪80年代中期，普遍教条是糖复合物， 如糖蛋白和糖脂出现在细胞的外表面，在细胞 器内表面的和分泌分子中。 然而，在过去二十 年里，已经很清楚某些种类的糖缀合物的合成 和居住在胞浆和胞核内。 与不同类别的多聚糖独特的核心区域相反，不 同类别的多聚糖核心区外多聚糖结构序列往往 不同。
N-连接糖蛋白中Asn-X-Ser/Thr三个氨基酸残基
的序列子称为糖基化位点。
3. N-连接寡糖结构（三型）
①高甘露糖型 ②复杂性 都有一个五糖核心
③杂合型
Man
Man
Man
GlcNAc
GlcNAc
AsnN-连接糖链结构源自核心结构高甘露糖型
复杂型
杂合型
一些低聚糖在N -糖蛋白的联系
动物聚糖的共同基本核心结构
Microheterogeneity ：蛋白糖基化一个 共同特点
• 蛋白质的糖基的微不均一性是最引人入胜的和令人沮 丧的现象 。 异质性即糖基化位点和糖基化程度上可能 有很大的不同， • 微不均一性表明在特定细胞蛋白质合成特定的糖基类 型。 • 不同蛋白质和细胞类型不同，糖基化不同。因此，特 定蛋白糖基形式 可有效地作为独特的分子种。 • 异质性可能被解释为在高尔基体新合成糖蛋白是通过 迅速多个，顺序，部分竞争的糖基化反应。 • 从实际的角度来看， 微不均一性提出完整的结构糖的 分析是一项艰巨的任务。 • 从功能的角度来看，这种非均质性的意义上仍不清楚。 这可能是一种多样性的，识别功能多样化和/或微生物 和寄生虫逃避
单糖生物合成和互变
糖核苷酸转运蛋白
Nucleotide transport in Golgi and ER
• • • • • • • • • • • • Nucleotide CMP-Sia GDP-Fuc UDP-Gal PAPS GDP-Man UDP-GlcNAc UDP-GalNAc UDP-Xyl ATP UDP-GlcA UDP-Glc ER – – – – – ++ ++ ++ +++ ++++ ++++ Golgi +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +
糖生物学的突飞猛进
• 近年来在糖类研究方面已取得不少进展。研究 结果已确证，糖类作为信息分子在受精、发生、 发育、分化、神经系统和免疫系统衡态的维持 等方面起着重要作用；炎症和自身免疫疾病、 老化、癌细胞的异常增殖和转换、病原体感染 等生理和病理过程都有糖类的参与 • 糖类的研究已有百年的历史，许多研究成果表 明，糖类是生物体内除蛋白质和核酸以外的又 一类重要的生物分子，尤其是一类重要的信息 分子。
单糖：基本结构和立体异构
糖环构象
Chemical Reactions of Monosaccharides
• • • • • Mutarotation Esterification Oxidation Reduction Glycosides
单糖的种类
• 六碳糖:葡萄糖(Glu),半乳糖(Gal),甘露糖(Man)
A，B和O（H）血型结构及其合成
A1和A2群抗原结构的差异
Lewis 血型结构
Lewis 血型表型
P 血型
• Antigens of the P blood group system
Pk and P 抗原生物合成
生命科学研究的新热点
蛋白质、核酸和多糖是构成生命的三类大 分子，随着蛋白质和核酸中的奥秘被知晓， 糖类的重要性也浮出水面，成为生命科学 研究中的新热点。 范围在复杂生物系统从碳水化合物化学和 蛋白质糖修饰的酶学及各种技术。 糖生物学研究复杂的多聚糖术语，生物合 成，结构，化学合成，功能，需要一般分 子遗传学，细胞生物学，生理学和蛋白质 化学的基础
糖生物学的崛起
• 1988年。牛津大学德威克教授《生化年评》中 撰写了“糖生物学”综述。同一年牛津大学研 制成功了N－糖链的结构分析仪，且将它商品化。 • 1990年有3家实验室几乎同时发现血管内皮细胞 当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞穿过血 管壁，进入受损组织以杀灭入侵异物。然而， 过多白血球的进入可能导致炎症。这一炎症过 程有糖类和相关的糖结合蛋白参与。更令人吃 惊的是进入血液循环系统的癌细胞可能借助类 似于上述机制穿过血管，导致癌症转移。 • 以这一基础研究成果为依据的开发和生产抗炎 和抗肿瘤药物的热潮。