第十一章包合物

一、包合物的形成
制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，CYD）及其衍生物。环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性白色结晶状粉末。CYD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。CYD与某些有机溶剂能形成复合物而沉淀，可以利用各种CYD在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称之为αCYD、β-CYD和γ-CYD。其中以β-CYD的空洞大小为适中，因此最为常用。
（2）脂质类。常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料，可采用熔融法制备缓释固体分散体。亦可加入表面活性剂、乳糖、HPMC和PVP等水溶性物质，增加载体中药物释放孔道，调节释药速率。
（3）聚丙烯酸树脂类。作难溶性载体材料的有含季铵基的聚丙稀酸树脂如EudragitE、EudragitRL和EudragitRS等。此类聚丙稀酸树脂在胃液中溶胀，在小肠液中不溶，但不被吸收，广泛用于制备缓释固体分散体。这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如HPMC、PVP 、HPC或PEG等。
（2）聚维酮类。易溶于水、乙醇和氯仿，但成品对湿的稳定性较差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。由于熔点高（150℃变色），宜采用溶剂法（共沉淀法）制备固体分散体，不宜用熔融法，PVP共沉淀法主要使药物形成非结晶性无定形物。PVP的平均分子量愈小，形成的共沉淀物溶出速率愈高。
（3）表面活性剂类。大多采用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188，为白色蜡状固体或片状固体，能溶于水，采用熔融法或溶剂法制备的固体分散体，其增加药物溶出的作用明显大于PEG类载体。
2．研磨法
取β-CYD加入2～5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥即得。例如维A酸β-CYD包合物的制备：维A酸与β-CYD按1∶5摩尔比称量，将β-CYD与适量蒸馏水置50℃水浴上研磨成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状物中，研磨均匀，挥去乙醚，将其置避光干燥器中减压干燥数日，即得包合物产品。维A酸易受氧化，制成的包合物可提高稳定性。
例如吲哚美辛β-CYD包合物的制备：称取吲哚美辛1.25g，加25ml乙醇，使其溶解，滴入500ml75℃的β-CYD饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，滤过，将沉淀在60℃干燥，过80目筛，经真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。
由水蒸气蒸馏法制备的挥发油，可将蒸馏液直接加入β-CYD中，制成饱和溶液，再搅拌混合制成包合物。
二、常用制备方法
根据药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，决定采用何种固体分散技术。
1．熔融法
将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下，骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。为缩短加热时间，也可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物。本法的关键在于迅速冷却。熔融法制备固体分散体的制剂，可直接制成滴丸剂。本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。
三、环糊精包合物在药剂上的应用
1．掩盖药物的不良嗅味和降低刺激性。如大蒜油βCYD可维持原来药效，且使大蒜精油臭味减小。
2．增加药物的溶解度和溶出度，有利于药物制剂的制备，提高制剂的生物利用度，减少服药剂量。如吲哚美辛水溶性极低，且胃肠道反应较大，采用饱和水溶液法制备吲哚美辛β-CYD包合物，包合物中吲哚美辛6min溶出达98%，而原药仅12%。
CYD的立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳—氢键和醚键构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，能与一些小分子药物形成包合物（见图11-1）。药物与CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。大多数CYD与药物可以达到摩尔比1∶1包合。无机药物大多不宜用CYD包合，分子量在100～400之间的有机药物则宜用CYD包合。包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来，即具有竞争性。
（4）尿素。极易溶解于水，稳定性好。由于本品具有利尿和抑菌作用，主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体，如氢氯噻嗪。
（5）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及去氧胆酸等载体，多形成低共熔混合物。本类载体不适于对酸敏感的药物。
教学重点，难点
重点：包合物概念和特点，理解常用的包合材料和包合方法
难点：固体分散体的速释与缓释原理
学员学习方法：
课堂学习、作业和练习
参考书刊：
1．2005年《中国药典》
2．陈明非主编.药剂学基础.2002年出版
内容
教具及时间分配
第一节包合物
包合物（inclusion compound）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊（molecule capsule）。包合物可使药物溶解度增大，稳定性提高；将液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用；调节释药速率，提高药物的生物利用度等。
固体分散技术是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同要求的用药目的：如增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利用度；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。
由于难溶性药物的生物利用度较低，药物的吸收速率常取决于其溶出速率，而药物的溶出速率与药物粒子的表面积、溶解度等有关。因此，常采用微粉化和固体分散技术来增加药物的表面积，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度。
3．提高药物稳定性，防止药物氧化、光解和防止药物热破坏。如硝基苯1-金刚烷酸盐β-CYD包合物被氧化分解仅为原药的1/28。
4．液体药物粉末化与防挥发。中药中含有多种挥发性成分，特别是挥发油，如薄荷油、紫苏油、牡荆油、生姜挥发油等，挥发油的稳定性较差，生产过程中极易挥发损失。
5．减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用。如异山梨醇酯与DE-β-CYD形成包合物制成片剂、胶囊剂后，溶出速率减慢，体内血药浓度平缓，峰时tmax明显延长，峰浓度Cmax降低，为普通片剂的1/8。
（6）糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体。常用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等；醇类有：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，适用于剂量小、熔点高的药物。此外，糖类多与PEG类聚合物联合使用。
2．水不溶性载体材料
（1）纤维素类。常用的如乙基纤维素（EC），能溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，载药量大、稳定性好、不易老化。应用于缓释固体分散体，常采用溶剂蒸发法制备。以EC为载体的固体分散体中加入HPC、PVP、PEG等水溶性聚合物作致孔剂或表面活性剂如十二烷基硫酸钠等，可调节释药速率。
3．冷冻干燥法
此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。如布洛芬包合物的制备，布洛芬∶β-CYD为1∶6（g/g），摩尔比为1∶1，以乙醇为溶剂，搅拌4h，置冰浴冷藏24小时后过滤，洗涤，于50℃干燥2h，即得。
4．溶液-搅拌法
在未饱和的CYD溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤、干燥即得。如氯贝丁酯用溶液－搅拌法制备包合物，药物与β-CYD配比为5∶6（g/g）可使氯贝丁酯粉末化。
（1）聚乙二醇类。一般选用分子量1000～20000的PEG类作固体分散体的载体材料，最常用的是PEG4000或PEG6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。油类药物宜采用分子量更高的PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。另外S-40可使某些在PEG6000中溶解不良的药物明显增加溶解度，提高溶出速率和生物利用度。
一、固体分散体的载体材料
固体分散体的载体材料应具有下列要求：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到速释与缓释效果。
1．水溶性载体材料
5．喷雾干燥法
此法适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
6．超声波法
将CYD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度，超声一定时间，将析出沉淀用饱和水溶液法处理得包合物。如将苯佐卡因用95%乙醇溶解，β-CYD用水加热溶解，两者溶液混合，用超声波破碎仪超声5min，强度14。将反应液静置沉淀、抽滤、置P2O5真空干燥即得。
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课程名称
药剂学
年级
2004级
专业，层次
药学，高职
教师
专业技术职务
授课方式
（大，小班）
大班
学时
2+1学时
授课题目（章，节）
第十一章 包合物和固体分散体
基本教材
参考书目
基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第1版。
参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999
教学目的和要求