PPI--氯吡格雷
质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）对于预防及治
疗阿司匹林和非甾体抗炎药相关消化道损伤有重要作用， 推荐抗血小板药物治疗的同时服用ＰＰｌ，但两药联合使用 可能存在相互作用。氯吡格雷为噻吩吡啶类衍生物，具抗 血小板聚集作用及抗血栓形成作用，对急性冠状动脉综合
征（ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ａ
ＰＲＩ）来判断奥美拉唑对氯吡格雷药效影响。结果显示第１ 天对照组和奥美拉唑组的平均ＰＲｌ分别为８３．２％和 ８３．９％，而第７天则分别为３９．８％和５１．４％（Ｐ＜０．０１），认 为合用ＰＰＩ会弱化氯吡格雷药效。Ｊｕｕｒｌｉｎｋ等［ｇ］在一项病 例对照研究中纳入了１３ ６３６例＞６６岁急性心肌梗死后使 用氯吡格雷治疗患者，发现近期合用ＰＰＩ会增加再梗死的 危险（调整ＯＲ值１．２７，９５％Ｃｊ：１．０３～１．５７）。Ｓｍａｌｌ等［”］ 一项单中心、公开、平行、随机研究显示，兰索拉唑虽然不 能改变氯吡格雷的非活性代谢途径，但在使用负荷量时可 降低血小板聚集，从而影响氯吡格雷活性代谢产物生成途 径，弱化其抗血小板作用。 二、ＰＰＩ不影响氯吡格雷药效 Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ等［１ｑ纳入了两项双盲的横断面研究，经 多变量分析认为合用ＰＰＩ与心血管事件风险无关。Ｄｕｎｎ 等［１２］认为使用基础量ＰＰＩ与１年后心血管事件增加有一 定相关性，但氯吡格雷减少心血管事件的效果并未因合用
ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００８，８４：２３６— ２４２．
［３］Ｓｉｍｏｎ Ｔ。Ｖｅｒｓｔｕｙｆｔ
ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ
Ｃ，Ｍａｒｙ－Ｋｒａｕｓｅ Ｍ，ｅｔ
ｔｏ
ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。
氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。
火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。
目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。
脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。
有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。
不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面：1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。
临床氯吡格雷药物药物警戒、不良反应、用法用量、禁忌证、注意事项及药物监控
临床氯吡格雷药物药物警戒、不良反应、用法用量、禁忌证、注意事项及药物监控常规用药氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可用于以下疾病的治疗：急性冠脉综合症成人常用剂量氯吡格雷用于以下患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防，常用口服剂型为片剂，口服，与或不与食物同服。
具体剂量用法如下：◆非ST 段抬高型急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q 波心肌梗死）患者：应以单次负荷量氯吡格雷300 mg 开始（合用阿司匹林75～325 mg/d），然后以75 mg 每日1 次连续服药。
因为服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过100 mg。
最佳疗程尚未正式确定。
◆ ST 段抬高型急性心肌梗死: 应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75 mg 每日 1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。
在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4 周。
◆在常规服药时间的12 小时之内漏服：患者应马上补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；若超过常规服药时间12 小时之后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需剂量加倍。
儿童常用剂量在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
近期心肌梗死、近期卒中或确诊的外周动脉疾病成人常用剂量氯吡格雷用于近期心肌梗死、近期卒中或确诊的外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防，常用口服剂型为片剂，具体剂量用法如下：◆口服，与或不与食物同服，推荐剂量为75 mg/d。
◆在常规服药时间的12 小时之内漏服：患者应马上补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；若超过常规服药时间12 小时之后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需剂量加倍。
儿童常用剂量在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
剂量调整肝功能不全者剂量调整肝功能损伤患者，无需调整用药剂量。
但肝功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。
肾功能不全者剂量调整肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。
氯吡格雷(Clopidogrel)使用说明书
氯吡格雷（Clopidogrel）使用说明书氯吡格雷（Clopidogrel）使用说明书氯吡格雷（Clopidogrel）是一种用于预防血栓形成的药物。
本使用说明书将为您提供关于氯吡格雷的详细信息，包括药物的作用、用法、剂量和潜在的副作用。
在使用本药物之前，请仔细阅读本说明书，并按照医生或药师的指导使用。
一、药物作用氯吡格雷属于一类称为ADP受体拮抗剂的药物。
它通过抑制血小板聚集和血栓形成来预防心血管事件的发生，如心肌梗死和中风。
氯吡格雷通过抑制ADP受体，阻断ADP对血小板的刺激作用，从而减少血小板的聚集和血栓的形成。
二、适应症氯吡格雷用于以下情况的预防：1.缺血性心脏病：对于患有稳定性冠心病或急性冠状动脉综合征的患者，氯吡格雷可用于预防心肌梗死、中风和血栓形成。
2.急性冠状动脉综合征：在心脏血管介入手术（如冠状动脉支架植入术）前后，氯吡格雷可以降低血栓形成和再狭窄的风险。
3.出血性中风：对于已经发生过非出血性中风的患者，氯吡格雷有助于预防再次中风的发生。
3.用法和剂量请遵循医生或药师的建议，并按照正确的剂量和用法使用氯吡格雷。
通常情况下，成年人每天口服一次氯吡格雷75毫克，建议在饭后服用，以减少胃肠道不良反应的发生。
务必不要超过医生建议的剂量，也不要停止使用药物，除非经过医生的指导。
如果错过一次剂量，请尽快补充剂量，但不要一次服用双倍剂量。
4.注意事项在服用氯吡格雷期间，请注意以下事项：- 如果您需要进行手术或牙科手术，请提前告诉医生或牙医，因为氯吡格雷可能会影响止血能力。
- 如果您出现任何出血或瘀伤的症状，如鼻出血、牙龈出血或皮肤瘀伤，请立即告知医生。
- 如果您正在服用其他药物，请告知医生或药师，因为某些药物可能与氯吡格雷发生相互作用。
- 如果您怀孕、哺乳或计划怀孕，请在使用氯吡格雷之前告知医生。
- 氯吡格雷可能引起一些副作用，如胃肠道不良反应、头痛和乏力。
如果您遇到任何副作用，应及时告知医生。
基本药物处方—氯吡格雷
基本药物处方一氯毗格雷【制剂规格】75mg∕片【适应症】可用于防治心肌梗死,缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。
【不良反应】常见的不良反应有皮疹（4%）、腹泻（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、颅内出血（0.4%）、消化道出血（2%）,严重粒细胞减少（0∙04%）°与阿司匹林相似。
主要是大型临床试验（CAPRIE）中评价的结果。
该研究中氯口比格雷的总体耐受性与ASA相当，与年龄、种族和性别无关。
出血性疾病：胃肠道出血、紫瘢、淤血、血肿、鼻蚓、血尿、眼出血（主要是结膜出血）和颅内出血。
氯毗格雷治疗病人的严重出血发生率为1.4%。
血液系统:包括严重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少,均比较罕见。
【用法用量】波立维的推荐剂量为每天75mg,心血管疾病症状不是很明显，可2-3天服一次，就餐结束前与食物同服可减少对胃的刺激程度。
【药物相互作用】华法林：见注意事项。
肝素：在健康志愿者的研究中，氯毗格雷不改变肝素在凝血上的作用，不必要改变肝素的剂量。
同时服用肝素不影响氯毗格雷诱导的对血小板聚集的抑制效果。
由于同时服用的安全性没有确定，因此使用应谨慎。
血栓溶解剂：近期发作的心肌梗死的病人，同时服用氯毗格雷，K-PA和肝素，评价其安全性。
临床出血的发生率与rt-PA和肝素同阿司匹林同时服用的发生率相似。
由于氯此格雷与其他血栓溶解剂同时服用的安全性没有确立，因此使用时应谨慎。
（［注意事项］）非留体解热镇痛药（NSALDS）健康志愿者同时服用蔡普生和氯毗格雷与潜在的胃肠道出血有关，由于缺少氯吐格雷与其他非将体解热镇痛药药物相互作用研究，所以是否同所有非雷体解热镇痛同时服用均会提高胃肠道出血事件还不清除。
因此，非幽体解热镇痛药和氯毗格雷同时口服时应小心。
氯吡格雷的说法、解释法
一）抗血小板药1、氯吡格雷的个体化治疗氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。
氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。
随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。
(1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗CPIC指南建议：1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法，注意出血风险；2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。
考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。
或换用其他替代治疗。
3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。
考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。
或换用其他替代治疗。
(2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。
若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。
带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。
因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。
(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。
质子泵抑制剂的合理使用
20世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以 外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮 抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次 重大变革，但停药后的复发率高达60%-70%， 直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑 制剂的问世，才将溃疡病的治愈率提高了近 20%，并在酸消化性疾病中发挥了举足轻重的 作用。
√
20mg
埃索美拉 √
√
20mg 20-
√
唑
40mg
PPI 在特殊人群中的应用
奥美拉唑 兰索拉唑
妊娠期用 C
B
药
乳汁排泄 有
有
儿童
老年人 肾功能异 常 肝功能异 常
无临床资 料，婴幼 儿禁用
慎用
严重者禁 用
严重者慎 用，必要 时剂量减 半
不推荐使 用
慎用
无需调整 15mg/日 严重者慎 用 15mg/日
二、睡前加用H2RA。胃内pH ＞ 4 的时间、时间百分 比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的 给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种： PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每 日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。。
消化性溃疡
消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道粘 膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的 溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生 于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的 Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU） 和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见， 故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。
埃索美拉唑-药动学
为奥美拉唑的S-异构体，由英国阿斯利康公司研发， 2002年8月率先在瑞典上市。
氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用
氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用摘要氯吡格雷能够降低冠心病患者再次发生心肌梗死的风险，故广泛用于急性冠脉综合征和经皮冠脉介入术后的患者。
临床相关指南建议，氯吡格雷应与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）合用以减少氯吡格雷的胃肠道不良反应。
但是，氯吡格雷需经肝脏细胞色素P450酶的同功酶CYP 2C19代谢才能转化为活性产物发挥作用，而PPI同样主要由CYP 2C19代谢。
药代动力学研究显示，氯吡格雷与奥美拉唑合用会发生药物相互作用、由此降低氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑与氯吡格雷的相互作用不明显。
发表于2009年的系列回顾性病例对照研究表明，氯吡格雷与PPI合用会增加心血管不良事件的发生风险。
但这一研究结果并未得到前瞻性的随机、对照研究和荟萃分析的证实。
因此，目前仍需进行大规模的前瞻性的随机、对照试验来分析氯吡格雷和PPI合用与心血管不良事件风险间的相关性。
鉴于临床上有大量服用氯吡格雷的患者需合用PPI来降低胃肠道出血风险，建议现最好选用与氯吡格雷相互作用较小的泮托拉唑。
关键词质子泵抑制剂氯吡格雷药物相互作用Interaction of clopidogrel and proton pump inhibitorsJIANG Weiru*，ZHONG Liang（Department of Gastroenterology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China）Abstract Clopidogrel is considered as a standard medical treatment for acute coronary syndrome and patients having percutaneous coronary intervention in order to reduce the risk of new ischemic events. Combination of clopidogrel with proton pump inhibitor （PPI）is recommended by clinical guidelines in order to prevent gastrointestinal side effects. Clopidogrel needs metabolic activation predominantly by the hepatic cytochrome P450 isoenzyme 2C19 and PPI are extensively metabolized by the same isoenzyme as well. Pharmacodynamic studies showed that a potential clopidogrel-PPI interaction occurred，resulting in a significant decrease of the clopidogrel platelet antiaggregation effect in case of combination of clopidogrel with omeprazole，but not with pantoprazole. A series of retrospective case-control studies published in 2009 reported that combination of clopidogrel with PPI could increase the risk of adverse cardiovascular events. However，the result of this study has not been confirmed by prospectively randomized and controlled studies and meta-analysis. So，a large-scale prospectively randomized and controlled trial should be performed in order to analyze the risk of cardiovascular adverse events associated with the combination of clopidogrel with PPI. Since many patients taking clopidogrel need to take PPI to reduce the risk of gastrointestinal bleeding，combination of clopidogrel with pantoprazole possessing less drug interaction should be recommended.Key words proton pump inhibitors；clopidogrel；interaction急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）后的患者具有很高的再次发生心肌梗死的风险。
氯吡格雷的功能主治及副作用
氯吡格雷的功能主治及副作用功能主治•氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抗血小板药物，主要用于预防血栓形成和心血管疾病的治疗。
•它通过选择性抑制血小板聚集的能力，起到抗凝血和抗栓效果。
•氯吡格雷常用于以下情况：1.防治心脑血管疾病：氯吡格雷能够降低冠心病、心肌梗塞和脑血栓形成的风险，减少相关疾病的发展和恶化。
2.支架术后抗血小板治疗：对于接受冠脉支架置入的患者，氯吡格雷是常规的抗血小板治疗药物之一。
它可以防止支架再狭窄和血栓形成。
3.防治间断性跛行：氯吡格雷可改善下肢血液循环，减轻间断性跛行的症状，提高患者的生活质量。
4.预防缺血性中风：减少血栓堵塞脑部血管的风险，预防缺血性中风的发生。
5.其他适应症：氯吡格雷在心脏瓣膜置换术、支架术前和心脏搭桥手术等情况下，也有相应的应用。
副作用虽然氯吡格雷是一种常用且有效的药物，但它也可能导致一些副作用。
以下是一些常见的副作用： - 出血：使用氯吡格雷可能会引起生理性抗血小板功能减退，增加出血的风险。
常见的出血表现包括鼻出血、皮肤瘀斑、消化道出血等，严重情况甚至可能导致颅内出血。
- 恶心和呕吐：部分患者在使用氯吡格雷后可能出现恶心和呕吐的症状。
这些症状通常是暂时的，且会在停药后消失。
- 胃肠道不适：一些患者使用氯吡格雷后可能会出现腹胀、胃灼热、腹泻等消化系统不适的症状。
这些症状在治疗期间可能会持续存在，但大多数情况下是可耐受的。
- 皮疹和过敏反应：个别患者使用氯吡格雷后可能出现皮疹、荨麻疹等过敏反应。
如果出现严重的过敏反应，应立即停药并就医处理。
- 其他不良反应：少数患者在使用氯吡格雷后可能出现乏力、头痛、头晕等症状。
如果出现上述症状，应及时告知医生。
注意事项•氯吡格雷需要在医生的指导下使用，且剂量应根据患者的具体情况进行调整。
•在使用氯吡格雷期间，患者需要定期进行相关检查，包括血小板计数、出凝血时间等。
•如果患者出现任何严重的副作用或不良反应，应立即就医并告知医生有关使用氯吡格雷的情况。
最新氯吡格雷的临床药理学进展
氯吡格雷是前体药物，经①CYP3A4/5， CYP2C19,CYP2C9, CYP2B6,CYP1A2;②CYP2C19 和CYP2B6两步，代谢激活后发挥抗血小板聚集 作用。因此，CYP3A4、CYP2C19抑制剂可能影 响氯吡格雷的疗效。
例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁 症、淋巴结炎。处方为氯吡格雷片75 mg qd， 缬沙坦胶囊80 mg qd，帕罗西汀片20 mg qd， 克拉霉素缓释片0.5 g qd。 如何改进？
氯吡格雷的临床药理学进展
波立维（Clopidogrel Sulf）与它的血小板受体的结 合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物 的活化，因此可抑制血小板聚集。 氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的， 因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期 都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血 小板的更新一致。
关于剂量问题
Kenichi等 对氯吡格雷150 mg负荷量的抑制作 用进行了研究。将40例冠状动脉支架术后的患 者分为两组分别使用300和150 mg负荷量，在 用药后2、4、6和8 h分别用5和20μmol／L的 ADP诱导光学法血小板聚集作为血小板抑制程 度的判断指标。 结果发现：150 mg负荷量与300 mg负荷量相比， 不能起到快速抑制血小板的作用，因此300 mg 氯吡格雷负荷量在东方人中也是必需的。
CYP2C19*2基因携带者15例发生死亡，心肌梗塞 和急性冠状动脉血运重建事件，非携带者11例 发生上述事件（HR 3.69，95%CI 1.69～8.05， p=0.005）； 携带者8例发生支架血栓事件，非携带者4例发 生支架血栓事件（HR 6.02，95%CI 1.81～20.04， p=0.0009）。 经多变量分析，CYP2C19*2基因变异是唯一独立 的心血管事件预测因子。 年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异 是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。 来源：Lancet 2009: 373; 309–17
178.)PPI对氯吡格雷的影响临床药师论坛投稿
质子泵抑制剂（PPIs）对氯吡格雷的影响吴雪梅，郑敬旭，刘茂柏福建医科大学附属协和医院临床药师培训基地摘要：尽管抗血小板药物可有效降低血栓事件的发生，但出血风险增加。
加用PPI可避免抗血小板治疗所导致的胃肠黏膜损害，但因PPI在肝脏的代谢具有与氯吡格雷相同的代谢途径，从而有可能降低氯吡格雷的抗血小板效益并导致不良心血管事件的危险增加。
最近的研究发现不同的质子泵抑制剂影响程度不同，泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用影响较小，而奥关拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性抑制作用较大。
关键词：质子泵抑制剂；氯吡格雷；药物相互作用《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》推荐给予急性冠状动脉综合征(ACS)患者双重抗血小板治疗，即在应用小剂量阿司匹林的基础上加用氯吡格雷，二者联合应用可以明显减少心血管事件发生率，但同时增加消化道出血的风险。
临床上通常给予该类患者联用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血。
而近期的一些研究表明，质子泵抑制剂影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加临床事件。
另外一些研究表明质子泵抑制剂不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，目前对质子泵抑制剂是否会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用尚无统一观点。
1.氯吡格雷和PPIs体内作用的机制1.1氯吡格雷的体内作用机制氯吡格雷是噻吩并吡啶类二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它是一种前体药物，须在体内经过一系列生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用。
氯吡格雷在体内通过氧化、水解两步连锁反应后形成一种硫醇衍生物，此衍生物与位于血小板上的ADP受体P2Y12不可逆结合，抑制纤维蛋白原受体GpⅡb／Ⅲa的活化，从而起到抑制血小板聚集的作用。
这一过程受细胞色素P450同工酶系统的影响，包括同工酶CYPlA2、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19，而CYP2C19在这一过程中起主要作用[1]。
氯吡格雷的易损性在于它激活的方式，它激活的两步连锁反应过程都依赖于CYP2C19的功能。
氯吡格雷与PPI联用安全性
2011年发表的研究
** *
* P=0.805 **P=0.456
• 前瞻性研究 (台湾) • 患者/方法：165例长期使用氯
吡格雷治疗的患者，予以埃索 美拉唑+氯吡格雷或仅予以氯
Eso VS Pan：3篇，对血小板活性 的影响，2个药物之间没有差异
注意：血小板的功能与临床结果之间的关系尚不明确
Chun Shing Kwok et al. Drug Saf 2012; 35 (2)
风险比 Ome 1.226 Eso 1.005 Lan 0.964 Rab 1.182 Pan 1.013
Lin et al. Br J Clin Pharmacol / 74:5 / 825
2010年发表的研究---目前唯一一项随机对照研究
前瞻性，随即，双盲，III期临床研究 （COGENT 研究） 患者/方法：3873例需要接受双抗治疗的 患者，予以奥美拉唑或安慰剂治疗 终点：严重的心血管事件 结果：奥美拉唑的使用不会增加心血管事 件再发风险
数据解读
以实验室指标为终点的研究
2
2009年发表的研究
前瞻性队列研究 患者/方法：300例 PCI术后患者，随机予以 Pan+Clop+ASA或Eso+Clop+ASA 或 Clop+ASA 主要指标：ADP诱导的血小板聚集度和血小 板反应指数（PRI） 结果： ADP诱导的血小板聚集度和PRI在 Pan组以及Eso组或对照组中的没有差异
风险比 Eso 0.71 Ome 0.79 Pan 1.08 Rab 0.54 Lan 1.06
氯吡格雷片说明书
硫酸氢氯吡格雷片说明书【药品名称】通用名称：硫酸氢氯吡格雷片商品名称：硫酸氢氯吡格雷片(泰嘉)英文名称：Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets拼音全码：LiuSuanQingLvBiGeLeiPian(TaiJia)【主要成份】硫酸氯吡格雷。
其化学名为：甲基（+）-S-α-邻氯苯基-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氢盐。
【成份】分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4分子量：【性状】本品为白色或类白色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：●心肌梗死患者（从几天到小于35天），缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。
●急性冠脉综合征的患者--非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。
--用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
【规格】75mg×7s（按C16H16ClNO2S计）【用法用量】●成人和老年人：通常推荐成人75mg 一日一次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg一日一次口服给药，与或不与食物同服。
对于急性冠脉综合征的患者：--非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日一次连续服药（合用阿司匹林75～325mg/日）。
由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。
最佳疗程尚未正式确定。
临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。
--ST段抬高性急性心肌梗死：应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg 每日一次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。
对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷量。
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CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑，从而最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件
的发生；
氯吡格雷与PPI的多代谢途径，不能简单禁止氯吡格雷与PPI联用； 药理理论研究不能完全代替临床试验，还是需要大规模临床试验结果。
百家争鸣之心血管
目前大部分ACS患者会接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗； 德里（Derry）等的研究表明，长期使用阿司匹林致消化道出血的发生
研究表明，ACS患者合并严重胃肠道出血的发生率为3%。
消化道出血死亡率高
ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率高达36.3%，与未合并胃肠道出血
的ACS患者相比具有显著差异。
出血的高危因素
既往有上消化道出血病史、活动性消化性溃疡、既往有消化性溃疡史（特别是具
有溃疡并发症者）、已知的胃息肉和恶性肿瘤等。
氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地 与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体
GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。
PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。 PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点
而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大
小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。
PPI与氯吡格雷的药代学影响
Ki值越小表示对该同工酶抑制效力越强
PPI与氯吡格雷的药代学影响
对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑
最新资料
最新资料
Thromb Haemost. 2009 Apr;101(4):714-9. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Patients receiving dual antiplatelet treatment with aspirin and clopidogrel are commonly treated with proton pump inhibitors (PPIs). Attenuating effects on platelet response to clopidogrel have been reported solely for the PPI omeprazole. PPIs differ in their metabolisation properties as well as their potential for drug-drug interactions. The aim of this study was to investigate the impact of different PPIs (pantoprazole, omeprazole, esomeprazole) on platelet response to clopidogrel in patients with previous coronary stent placement under chronic clopidogrel treatment. In a crosssectional observational study, consecutive patients under clopidogrel maintenance treatment (n = 1,000) scheduled for a control coronary angiography were enrolled. Adenosine diphosphate (ADP)induced platelet aggregation (in AU*min) was measured with multiple electrode platelet aggregometry (MEA). From the entire study population, 268 (26.8%) patients were under PPI treatment at the time point of platelet function testing (pantoprazole, n = 162; omeprazole, n = 64; esomeprazole, n = 42). Platelet aggregation (median [interquartile range]) was significantly higher in patients with omeprazole treatment (295.5 [193.5-571.2] AU*min) compared to patients without PPI treatment (220.0 [143.8-388.8] AU*min; p = 0.001). Platelet aggregation was similar in patients with pantoprazole (226.0 [150.0-401.5] AU*min) or esomeprazole (209.0 [134.8-384.8] AU*min) treatment compared to patients without PPI treatment (p = 0.69 and p = 0.88, respectively). Attenuating effects of concomitant PPI treatment on platelet response to clopidogrel were restricted to the use of omeprazole. No attenuating effects on platelet response to clopidogrel were observed for pantoprazole or esomeprazole. Specifically designed and randomized clinical studies are needed to define the impact of concomitant PPI treatment on adverse events after percutaneous coronary intervention.
J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.
2008年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/AHA联合公布
的专家共识对氯吡格雷替代阿司匹林提出质疑，建议有消化道溃疡复发风险者
采用阿司匹林联合PPI治疗，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同时加用质
子泵抑制剂（PPI）。
PPI 相关指南与共识
2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC / AHA）发表指南指出，既往有消
化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用质子泵抑制剂 （PPI）以降低再出血风险；
Aspirin plus PPI safer than clopidogrel if there is history of GI bleeding. N Engl
冤家对头—东窗事发
为了降低抗血小板治疗患者的消化道出血风险，加用质子
泵抑制剂（PPI）似乎已成为临床常规，但今年初《加拿大 医学会杂志》[CMAJ 2009，180(7):713]和《美国医学会杂 志》[JAMA 2009，301(9):937]发表的两项大规模回顾性研 究对这一用法提出了质疑。两项研究均显示，氯吡格雷与 PPI联用增加心血管事件发生风险。此后美国FDA也发出警 告，提醒医生警惕以上两药联用的风险。
识；
权衡抗血小板治疗降低“心血管缺血风险”和 增加“消化道出血风险”
的利弊以及应用PPI有利止血和其减弱氯吡格雷作用之利弊应侧重考虑
心血管缺血风险；
PPI预防性用药需有针对性：消化性溃疡病史无出血但有幽门螺杆菌感
染；近年有消化道溃疡出血病史；需双重抗血小板制剂。超过下列一项 因素者：年龄≥60岁、应用皮质激素超过6日或更长时间、脓毒症患者， 也应考虑应用PPI。一般疗程不超过8周；
OBJECTIVE: To evaluate the interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors (PPIs). DATA SOURCES: Literature retrieval was accessed through PubMed (1980- January 2009), abstracts from 2008 American Heart Association and 2009 Society of Cardiovascular Angiography and Interventions Scientific Sessions, and media press releases using the terms clopidogrel, proton pump inhibitors, cytochrome 2C19, genetic cytochrome P450 polymorphisms, and drug interaction. In addition, reference citations from publications identified in the search were reviewed. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: Relevant original research articles and review articles were evaluated. Articles were selected if they were published in English and focused on any of the key words or appeared to have substantial content addressing the drug interaction. DATA SYNTHESIS: Recent attention has been placed on a potential interaction observed between clopidogrel and the widely used PPIs. Preliminary evidence suggests that omeprazole interacts with clopidogrel, reducing clopidogrel's antiplatelet effects as measured by various laboratory tests. Most data indicate that the interaction involves the competitive inhibition of the CYP2C19 isoenzyme. The interaction appears to be clinically significant, as several retrospective analyses have shown an increase in adverse cardiovascular outcomes when PPIs and clopidogrel are used concomitantly. However, this may not be a class effect. CONCLUSIONS: Available data suggest that omeprazole is the PPI most likely to have a significant interaction with clopidogrel. Further studies are needed to determine that an interaction between the other PPIs and clopidogrel does not exist. In situations in which both clopidogrel and a PPI are indicated, pantoprazole should be used since it is the PPI least likely to interact with clopidogrel.