4-队列研究

能确证暴露和结局之间的因果关系
研究目的
检验病因假设 评价预防效果 研究疾病的自然史




新药的上市后监测
研究类型
前瞻性队列研究(prospective cohort study) 历史性队列研究(historical cohort study） 双向性队列研究(ambispective cohort study)

抽样方法

暴露组与对照组的比例
失访率

影响样本量的因素
对照人群中所研究疾病的发病率p0 暴露组与对照组人群发病率之差p1-p0 一类错误α值 把握度(power) 1-β
样本量的计算：
查表 公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）
z 2pq z p q p q 0 0 1 1 n 2 p1 p 0
相对危险度（relative risk, RR ）
通常包括了危险度比（risk ratio）或率比(rate ratio, RR)。 即暴露组的危险度（累积发病率）或发病密度与对照组的危险度 或发病密度之比。
暴露 组率
Ie a n1 RR I0 c n0

意义
E发病或死亡的危险是Ē的多少倍
第一节 概 述 第二节 研究设计与实施 第三节 资料的整理与分析
第四节 常见偏倚及其控制
第五节 优点与局限性
第一节 概 述
概 念 基本原理
研究目的
研究类型
概 念
暴露(exposure) 指研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种 研究的特征或行为。是本研究需要探讨的因素。 队列(cohort)
发病、死亡、健康状况和生命质量
终极结果（发病）或中间结局（血清变化）
正面（生命延长）和负面（发病）
定性或定量
可多个或多方面（实例的结局是PHCC死亡 ）
一次研究可有多个结局
慢性 支气 管炎
吸烟 吸烟
肺癌
冠心 病
结局的测量
采用国际或国内通用的标准
确定研究现场与研究人群
研究现场
有足够符合条件的研究对象




历史性队列研究 historical cohort study

根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去 某时点的暴露情况的历史材料做出的

不需要随访，研究开始时结局已出现
优 点

短期内完成资料的收集和分析


时间顺序仍是由因到果
省时、省力、出结果快
缺 点
资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对 象的暴露和结局的历史记录或档案材料
领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高 有代表性 实例的研究现场是江苏省海门市
研究人群

从目标人群中抽出的具有代表性的人 未患所研究疾病 分为暴露组和对照组


暴露人群选择

职业人群 特殊暴露人群


一般人群
有组织的人群团体
对照人群的选择

内对照(internal control) ： 一群研究对象内部

因素的测量：
需测量暴露的水平，暴露的时间，及暴露的
方式。暴露的测量应采用敏感、精确、简单和
可靠的方法。

性质：定性(quality)，定量(quantity)
方法：访谈，实验室检查，查阅记录
确定研究结局
结局是研究队列中预期结果事件，是队列研究的自 然终点（natural end）。研究结局的确定应全面、具体、 客观。可包括：


外对照(external control) ： 一群研究对象外部
总人口对照(total population control)： 整个地区
现成的发病或死亡统计资料

多重对照(multiple controls) ：两种或以上的对照 形式 实例是从一般人群中选择研究对象，采用内对照
确定样本量

计算样本量时需考虑的问题
随访对象、内容和方法 随访间隔
随访者
观察终点（研究对象出现了预期的结果）
观察终止时间（整个研究工作截止的时间）
实例是从1993年起到2003年止每年随访一次，观察终点 是PHCC死亡
资料收集方式

查阅纪录 调查询问 健康或疾病检查



环境监测等
质量控制

调查员的选择
调查员培训 制定调查员手册 监督
观察期内发病（或死亡）人数 观察人时 0~∞ 观察时间长
变化范围 适用条件
人口不稳定
存在失访 资料不很整齐
标化死亡比 (standardized mortality ratio， SMR)
研究人群中的观察死亡 数 SMR 以标准人口死亡率计算 的预期死亡数
变化范围 0~∞ 适用条件 结局事件的发生率低 样本小，不宜直接计算率时
过去
现在
历史性队列
将来
双向性队列
继续前瞻性收集资料
回顾性收集已有的历史资料
前瞻性队列
前瞻性收集资料
时间顺序
Exposure
Study starts
Disease occurrence
双向性队列
time
Exposure Disease occurrence
Study starts 历史性队列
time
率的计算
常用指标
累积发病率
发病密度
标化死亡比 标化比例死亡比
累积发病率 (cumulative incidence) CI=
观察期内发病（或死亡）人数 观察开始时的人口数
变化范围 0~1 适用条件 样本大 人口稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短
发病密度 (incidence density) ID =
Study starts
Disease occurrence 前瞻性队列
Exposure time
前瞻性队列研究 （prospective cohort study）

研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在的暴露分组 需要随访(follow up) 结局在将来某时刻出现



第三节 资料的整理与分析
基本整理模式 人时的计算 率的计算
效应的估计
基本整理模式
表4-1 队列研究资料归纳整理表（累积发病率资料）
病例 非病例 合计
暴露组
非暴露组 合计
a（1079）
c（387） a+c=m1
b（13259）
d（75511） b+d=m0
a+b=n1
c+d=n0 a+b+c+d=t
第 四 章
病因和危险因素研究是流行病学研究的重要 任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在， 然后有疾病发生，即先因后果。 那么，怎样的研究满足先因后果的逻辑顺序， 能更有效地证实因果关系呢？ 队列研究。
队列研究（cohort study）是分析流行病学研究中 两大重要方法之一。
它通过直接观察暴露于某因素不同状况人群的结局 来探讨该因素与所观察结局的关系。
预期死亡（发病）数的计算：
全人口某病的死亡（发病）率×观察人口数
SMR的意义
被研究人群死于（发生）某病的危险性是标准人 群的多少倍
SMR=1
研究人群某病死亡（发病）危险=标准人群 SMR>1 研究人群某病死亡（发病）危险>标准人 群，是标 准人群的SMR倍 SMR<1 研究人群某病死亡（发病）危险<标准人群
2
p1：暴露组预期发病率 p0：对照组预期发病率
p
: 两个发病率的平均值
实例
已知 p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.1
计算样本量
根据上述条件
zα=1.96， zβ=1.282 ，q0=0.997
p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925
代入公式得 n=5420
即HBsAg阳性组与阴性组各需5420人
资料的收集与随访

基线资料

随 访
资料收集方法

基线(baseline)资料 暴露的资料
个体的其他信息
实例对研究对象的基线资料的收集包括：血
清HBsAg，同时还收集了肝炎史、PHCC家族史、
职业、吸烟、饮茶、饮酒、水源类型、主食类 型等其他可疑危险因素及年龄、性别等人口学 特征资料。
随访(follow up)
标化比例死亡比
（standardized proportional mortality ratio, SPMR）
实际死亡数 SPMR 预期死亡数
变化范围 0~∞
仅有死亡人数、原因、日期和年龄
适用条件 不能得到历年人口资料
预期死亡数计算
全人口中某病因死亡数 全部死亡数
×某单位实际全部死亡数
非暴露组发病率=c/n0=75.25‰ 暴露组发病率=a/n1=5.10‰
表4-2
队列研究资料归纳整理表（人时资料） 暴露组 非暴露组 合计
病例数 人年数
A1 （1079）
A0（387）
M T
T1 （139238.27） T 0（780562.01）
暴露组发病密度= A1 / T1=774.93 /10万人年 非暴露组发病密度= A0 / T 0=49.58 /10万人年
基本原理

根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研 究对象分成暴露组（E）与非暴露组（Ē）

随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生 率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系
结局 暴露
Y N
E
目标人群
代表性 样本
Ē
时间顺序
Y
N
主要特点

观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序
双向性队列研究 ambispective cohort study

研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组


需要随访
部分结局可能已出现
Leabharlann Baidu

优点：是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结 合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优 点 。 应用：当基本具备进行历史性队列研究的条件下， 如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的 要求（人时不够，未满足效应期），还需继续前 瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。
显著性检验
u检验：当样本量较大，p和1-p都不太
小时
直接概率法：率较小，样本较小 二项分布检验 泊松（Poisson）分布检验 2检验：率稍大，样本稍大
计分检验（score test）
效应的估计
相对危险度 归因危险度
归因危险度百分比
人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量-反应关系

第二节 研究设计与实施
确定研究因素 确定研究结局
确定研究现场与研究人群
确定样本量 资料的收集与随访 质量控制
（以一项乙肝病毒（HBV）感染与原发性肝细胞癌 （PHCC）的队列研究为例，以下简称实例）
确定研究因素
主要暴露因素：在描述性研究和病例对照 研究的基础上确定。 可能影响结局的因素：混杂因素及人口学 特征等。 实例中确定的研究因素是乙肝病毒感染， 以HBsAg阳性作为乙肝病毒感染指标。
有共同经历或有共同暴露特征的一组人群（如出 生队列和暴露队列）。根据其变化分为固定队列 和动态队列。
固定队列 fixed cohort
出现结局 未出现结局
研究开始
研究结束
动态队列 dynamic cohort
出现结局 失访
研究开始
研究结束

危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使 其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活 方式、环境和遗传等多方面的因素。危险因素的 反面称为保护因素（protective factor），两者可 统称为决定因素（determinant factor）。
优 点

时间顺序增强了病因推断的可信度


直接获得暴露与结局资料，结果可信
能获得发病率
缺 点
所需样本量大，花费大，时间长
影响可行性
前瞻性队列研究应用条件

有明确的检验假设 所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰


明确规定暴露因素和结局变量
有可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力
人时的计算


精确法：逐人逐天计算 近似法：按年平均人口数计算
人年数=平均人数*观察年数 人年数 = [（第1年年初人口+第2年年初人口）/2]*1年+[（第2年年初人口+第3年年初人口）/2]*1年+......

寿命表法：当年内进入或退出队列的
个人均作1/2人年计算

L1=I1+1/2(N1-D1-W1) I2=I1+N1-D1-W1
非暴露 组率
RR值 ，暴露的效应 ，暴露与结局关联强度
实例
乙肝病毒感染与PHCC关系的队 列研究结果
暴露组 非暴露组
5.10‰ 0.4959‰
RR 14.75 15.63
累积发病率 发病密度
意义
75.25‰
7.749 ‰
乙肝病毒感染者发生PHCC的危险是非乙肝病毒感染者的14.75倍