第四章 队列研究

五、资料整理与分析 本研究资料的分析以CS2暴露与心肌梗塞发生的关系为中心，首先 对可能影响结果的两组的可比性进行分析。虽然在对象选择时已按年 龄、出生地及工作的劳动强度进行了配比，在资料分析一开始，又对两 组人群每天吸烟量、业余时间体力活动量、体重及用药情况等进行了比 较，结果显示两组有良好的可比性。 5年间，暴露组发生14例致死性心肌梗塞，11例发生一次心肌梗塞后 存活下来，非暴露组总共发生7例心肌梗塞，有4例存活下来。结果提示 CS2暴露组发生心肌梗塞的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗塞的 发生率和总的心肌梗塞的发生率差异有显著性（表4-1）。另外，CS2导 致冠心病可有不同的表现形式，CS2在不同临床类型冠心病的发生中作
四、研究类型
队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，分为 前瞻性（prospective）队列研究、历史性（historical）队列研究和双向 性（ambispective）队列研究三种。三种队列研究方法示意如图4-3。
暴露组 回顾性地收集已有的历史资料 历史性 队列研究 非暴露组
继续前瞻 性收集资料 双向性 队列研究 暴露组 非暴露组 暴露组 前瞻性收集资料 前瞻性
非暴露组
不出现某种结局
前瞻性地收集结局事件发生的资料 研究开始
图4-2 队列研究的结构模式图
三、研究目的 1. 检验病因假设 由于队列研究检验病因假设的能力较强，因此深入
检验病因假设是队列研究的主要用途和目的。一次队列研究可以只 检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联（如吸烟与肺癌），也可 同时检验一种暴露与多种结果之间的关联（如可同时检验吸烟与肺 癌、心脏病、慢性支气管炎等的关联）。 2. 评价预防效果 有些暴露有预防某结局发生的效应，即出现预防效 果。如大量的蔬菜摄入可预防肠癌的发生，戒烟可减少吸烟者肺癌 发生的危险等，这里的预防措施（如蔬菜摄入和戒烟）不是人为给 予的，而是研究对象的自发行为。这种现象又被称为“人群的自然 实验”。 3. 研究疾病自然史 临床上观察疾病的自然史只能观察单个病人从起 病到痊愈或死亡的过程；而队列研究可以观察人群从暴露于某因素 后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的 变化与表现，这个过程多数伴有各种自然和社会因素的影响，队列 研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病 的发展过程。
“O” A “
”进入队列；“X”无故退出队列；“O”出现终点结局
K I H D C Z E XB “X” B
图4-1 随访队列示意图
年
“O” E “O” F “O” G
“X” J
2000 随访终止
1990 选定队列 开始观察
二、基本原理 队列研究的基本原理是在一个特定人群中选择所需的研究对象，根
据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的 暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴 露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研 究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡、或其他健康状况），比较各 组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。如果暴露组 某结局的发生率明显高于非暴露组，则可推测暴露与结局之间可能存在 因果关系。其结构模式见图4-2。在队列研究中，所选研究对象必须是 在开始时没有出现研究结局，但有可能出现该结局（如疾病）的人群。 暴露组与非暴露组必须有可比性，非暴露组应该是除了未暴露于某因素 之外，其余各方面都尽可能与暴露组相同的一组人群。根据队列研究的 基本原理可以分析出队列研究的一些基本特点。
第四章 队列研究
队列研究（cohort
study），又称为前瞻性研究（prospective
study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）
及纵向研究（longitudinal study）等，目前常用的名称是队列研究。队
列研究是分析流行病学研究中的重要方法，它可以直接观察对危险因素
四、资料收集 基线资料和随访资料的收集均采用查阅档案记录、询问和实验室检 查的方法来获得。姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时 间的体力活动情况等通过询问获得；用药情况、既往车间CS2的浓度等 通过查阅档案记录获得；而血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电 图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化等，均通过实验检测的 方式获得。为了保证资料的可靠性，各种检测仪器均事先校准，采用国 际通用的检查方法和判断标准，并贯彻始终。
二、确定研究结局
由于轻型冠心病的临床表现是非特异性的，利用心电图的轻微改变 和轻度心绞痛等症状进行判断也很难精确估计非致死性冠心病的流行 率，而用心肌梗塞作为主要研究结局指标则具有精确和特异的特点。为 了对结局作出全面评价，作者还同时观察了血压、心电图、心脏大小等 指标及心绞痛病史。
三、确定研究现场和研究人群 Hernberg于1967年开始的有关长期CS2暴露与冠心病关系的历史性队 列研究选择的是1942年建立的一个粘纤厂的25至64岁，在1942年至1967 年间至少有5年CS2暴露史的所有工人作为暴露组，以芬兰城市普遍男性 人群（由于暴露组对象全为男性）为对照组。结果CS2暴露组的冠心病 SMR=1.64，P＜0.002。在此基础上，Tolonen以上述Hernberg选出的所 有存活的暴露组成员（343人）为暴露组，以年龄相差不超过3岁，出生 地区相同，工种的体力消耗相当为配比条件，在同一城市的造纸厂随机 选择了343名男性工人为对照组，开始了为期5年的前瞻性队列研究。
队列研究
现在 过去某时点 回顾性地收集已有的历史资料 非暴露组
将来某时点 图4-3 队列研究类型示意图
（一）前瞻性队列研究 研究对象的分组是根据研究开始时（现时）研究对象的暴露状况而 定的。此时，研究的结局还没有出现，还需要前瞻观察一段时间才能得 到，这样的设计模式称为即时性（concurrent）或前瞻性队列研究。前 瞻性队列研究所需观察时间往往很长，由观察者定期随访，这是队列研 究的基本形式。在前瞻性队列研究中，由于研究者可以直接获取关于暴 露与结局的第一手资料，因而资料的偏倚较小，结果可信；其缺点是所 需观察的人群样本很大，观察时间长、花费大，因而影响其可行性。 （二）历史性队列研究 研究对象的分组是根据研究开始时研究者已掌握的有关研究对象在 过去某个时点的暴露状况的历史材料作出的；研究开始时研究的结局已 经出现，其资料可从历史资料中获得，不需要前瞻性观察，这样的设计 模式称为非即时性（non-concurrent）或历史性队列研究。在历史性队列 研究中，虽然研究是现在开始的，但研究对象是在过去某个时点进入队 列的；暴露与结局虽然跨时期较长，但资料搜集及分析却可以在较短时 期内完成；尽管搜集暴露与结局资料的方法是回顾性的，但究其性质而 言仍属前瞻性观察，仍是从因到果的。因此，该法是一种深受欢迎的快 速的队列研究方法，具有省时、省力、出结果快的特点。但缺点是因资 料积累时未受到研究者的控制，所以内容上未必符合要求。 （三）双向性队列研究 也称混和型队列研究，即在历史性队列研究之后，继续前瞻性观察 一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设 计模式，因此兼有上述二类的优点，且相对地在一定程度上弥补了相互 的不足。 （四）不同研究类型的选用原则
1) 属于观察法 队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配 的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一 个重要方面。
2) 设立对照组 与病例对照研究相同，队列研究也必须设立对照组 以资比较。对照组可与暴露组来自同一人群，也可以来自不同的人群。
3) 由“因”及“果” 在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立 了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其 因，再纵向前瞻观察而究其果，这一点与实验研究方法是一致的。
一、确定研究因素 本次确定的研究因素是长期低剂量的CS2的暴露。有关长期低剂量 CS2暴露与冠心病的关系自20世纪30年代开始，通过大量的死因回顾调 查、现况研究、病例对照研究和历史性队列研究，其研究假设已基本确 定，在此基础上，通过前瞻性队列研究进行最后确证。长期低剂量CS2 暴露的定义是在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的车间工作至少5年 以上。
2. 历史性队列研究：选择历史性队列研究时，除考虑前述的①至⑤点 外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的在过去某段时间内有关 研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料。如医院的病历、个 人的医疗档案、及工厂和车间的各种记录等。在具备条件的情况 下，历史性队列研究备受关注。 3．双向性队列研究：当基本具备进行历史性队列研究的条件下，
如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求，还需继续前瞻性 观察一段时间时，则选用双向性队列研究。
第二节 研究实例
CS2职业中毒引起的精神病、中枢神经系统疾患及多发性神经炎 等，早在19世纪末即有报道。20世纪中叶，研究者发现CS2中毒与脑、 肾等器官的动脉粥样硬化有关。然而，CS2长期低剂量的暴露与冠心病 的关系却一直没有明确结论。20世纪60年代芬兰职业卫生研究所的 Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究最后确定了两者之间 的因果关系。
考虑到上述不同类型队列研究的优缺点，因此，在实施队列研究 前，应根据具体情况审慎选择。
1. 前瞻性队列研究：选择前瞻性队列研究时，应重点考虑：①应有明 确的检验假设，检验的因素必须找准；②所研究疾病的发病率或死 亡率应较高，如不低于5‰；③应明确规定暴露因素，并且应有把 握获得观察人群的暴露资料；④应明确规定结局变量，如发病或死 亡，并且要有确定结局的简便而可靠的手段；⑤应有把握获得足够 的观察人群，并将其清楚地分成暴露组与非暴露组；⑥大部分观察 人群应能被长期随访下去，并取得完整可靠的资料。应有足够的 人、财、物力支持该项工作。
4) 能确证暴露与结局的因果联系 由于研究者能切实知道研究对象 的暴露状况及随后结局的发计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局 的危险程度，因而能判断其因果关系。