第二章基于靶点的药物设计

第二章基于靶点的药物设计Targe t Based Drug Des i gn

二、靶点的发三、基于靶点

现和确证的药物设计靶点的发现

靶点的识别

和确证

药物靶点研究的

主要技术平台四、实例

基因性靶点

及药物设计

方法

机制性靶点及药物设计

方法

瘦素的研究

抗消化性溃

疡药物的研

究

治疗早老性L痴呆药物的研

究

第一节概述

1.1靶点内涵1.2靶点在药物研究中的意

义1.3靶点的研究现状

1.1靶点内涵

•靶点（target）:具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产

生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。

一这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。•类型:

基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子

靶点特征：

1.生物大分子；

2.有结合位点；

3.这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化，而且这个变化

通常是可逆的；

4.这个生物大分子通过结构变化可以发挥生理和病理的调节作用；

5.这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占有主导作

用。

药物靶点

与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。

新靶标发现新先导化合物

药物开发

1.2靶点在药物研究中的意义

・1.是药物发现途径中关键的第一步；

•2新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力; • 3 •新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。

新基因/新功能新靶点新候址物

□细胞膜受体45% □酶 28%

□细胞因子和激素 □离子通道 5% ■核酸2% □核受体2% □其他 7%

1.3靶点的研究现状

•治疗药物的靶点约500个

Vitamin D An ti-ca ncer 11%

GPCRs

Na +

Channel

Steroids

penicillin

COX, ACEIs, AChEls, HMG-CoA

靶点研究技术

・生物信息学(Bioinformatics):利用信息科学、计算机科学等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐述生物大分子的存在和价值。

•化学信息学(Chemoinformatics):从各种信息源中提取化学信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。

•化学基因组学(chemical genomics ):用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。

•功能基因组学(Functional Genomics ):又称后基因组学(Postgenomics),在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。

第二节药物靶点的发现和确证

2.1靶点的发现

2.2靶点的识别和确证

2.3药物靶点研究的主要技术平台

2.1药物靶点的发现

发现途径：

a分子途径：

临床样本、细胞模型

b系统途径：

临床患者、动物模型

系统途径距离疾病更为接近，情况更为复杂。

例1 ：LDL受体的发现

• LDL受体：是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL 在肝脏被摄取并代谢掉。

Michael S. Brown Joseph L・ Goldstcin

1974年，Brown和Goldstein使用放射性同位素(1251)标记的LDL加到正常人的成纤维细胞的培养基屮，然后测定在不同的保温时间内结合到细胞上的放射性强度，结果发现，与正常人成纤维细胞结合的放射性标记的LDL量与保温时间正相关，而且，如果同时加入过量的非放射性同位素标记的LDL,就会减少与细胞结合的同位素标记的LDL 的量。此外，他们还发现，如果在培养基中加入其他脂蛋白，不会干扰LDL的结合。

降脂药物：考来烯胺、考来替泊

作用机制：

1.增加肝脏LDL受体合成；

2阻止胆固醇或胆固醇从肠道吸收, 促进

胆酸或胆固醇从粪便中排出;

3.促进胆固醇降解。

例2： Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)

一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？

Jules A. Hoffmann Bruce A. Rentier Ralph M. Steinman

TLR的发现

果蝇Toll分子

基因突变

果蝇对真

菌的抵抗

力完全丧

失

Toll 是

一

种定位于

细胞膜的

跨膜蛋白

可感知病

原体的存

在并启动

机体防御

相关基因

小鼠携带

“Toll 样

受体” O

咼等哺乳

动物使用

类似的分

子来感知

外界微生

物，并随

后激活先

天免疫系

统以启动

防御反应

为药物开

发提供了

新靶点。

根据需要

抑制或增

强机体对

外界微生

物感染的

反应能力,

以减少感

染后的损

伤反应。