第二章基于靶点的药物设计
基于靶点的药物设计策略
基于靶点的药物设计策略英文回答：Target-based drug design (TDD) strategies are currently the most widely used approach to the development of new therapeutic agents. The fundamental principle of TDD is to identify and characterize a specific molecular target thatis involved in the disease process of interest and then design a drug molecule that can interact with that targetin a way that modulates its activity and therebyameliorates the disease.There are several key steps involved in the TDD process:1. Target identification and validation: The first step is to identify and validate a molecular target that is involved in the disease process of interest. This can be done through a variety of methods, such as genetic studies, biochemical assays, and cell-based assays.2. Target characterization: Once a molecular target has been identified, it is important to characterize it in detail. This includes determining its structure, function, and expression pattern. This information can help to identify potential binding sites for drug molecules.3. Lead discovery and optimization: The next step is to identify lead compounds that can interact with the target molecule. This can be done through a variety of methods, such as high-throughput screening, fragment-based drug design, and computational drug design.4. Preclinical studies: Once lead compounds have been identified, they are evaluated in preclinical studies to assess their safety and efficacy. These studies are typically conducted in animal models.5. Clinical trials: If preclinical studies are successful, the lead compounds are then evaluated inclinical trials to assess their safety and efficacy in humans. Clinical trials are typically conducted in three phases: Phase I trials evaluate the safety of the drug,Phase II trials evaluate the efficacy of the drug, and Phase III trials confirm the efficacy and safety of the drug.TDD strategies have been used to develop a wide variety of therapeutic agents, including drugs for cancer, cardiovascular disease, and infectious diseases. TDD is a powerful approach to drug discovery, but it can be challenging and time-consuming. However, the potential rewards are great, as TDD can lead to the development of new therapies that can improve the lives of patients.中文回答：基于靶点的药物设计策略。
(推荐精选)基于靶点结构的药物分子设计
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基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
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第一节 靶蛋白结构的预测
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• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战 性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学 方法和多维核磁共振技术。
• 蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨 基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的 学科需要。
3. 了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类 和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次 Tether技术的原理；由X射线衍射、磁共振或分子模拟
（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助 设计具有生物活性的化合物的过程。 基于配体结构的药物设计 • 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发， 比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到 对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因 素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
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同源模建的主要步骤 （1）目标序列与模板序列的比对； （2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构； （3）目标蛋白质结构保守区的主链建模； （4）目标蛋白质结构变异区的主链建模； （5）侧链的安装和优化； （6）对模建结构进行优化和评估。
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序列比对 • 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
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GRID • GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将
靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力 场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格 点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子 与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。 • 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时， 以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基 取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米 韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病 毒药物上市。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物靶点的发现与药物设计
药物靶点的发现与药物设计药物研发是近年来科学技术发展的重要方向之一。
药物靶点的发现和药物设计是药物研发中至关重要的步骤。
本文将探讨药物靶点的发现和药物设计的过程和方法，以及这些领域的最新进展。
一、药物靶点的发现药物靶点是药物与生物体内分子相互作用的特定蛋白质或其他分子。
找到适合的药物靶点是药物设计和研发的基础。
下面介绍一些常用的药物靶点发现方法。
1.1 基于基因和蛋白质组学的方法基因组学和蛋白质组学的快速发展为药物靶点的发现提供了新的途径。
通过大规模的基因和蛋白质测序，可以识别出与疾病相关的基因和蛋白质。
进一步研究这些基因和蛋白质的功能和相互作用，可以发现潜在的药物靶点。
1.2 结构生物学方法结构生物学方法通过解析蛋白质的三维结构，揭示其功能和相互作用。
利用X射线晶体学、核磁共振等技术，可以获得药物靶点的结构信息。
这些结构信息可以为药物设计提供重要的参考。
1.3 高通量筛选方法高通量筛选（High-throughput screening, HTS）是一种快速筛选大量化合物对特定靶点的亲和力的方法。
通过高通量筛选，可以快速评估药物候选物对药物靶点的亲和力，并筛选出具有潜在药物活性的化合物。
二、药物设计药物设计是根据药物靶点的结构和功能，设计具有高选择性和活性的化合物，用于治疗疾病。
下面介绍一些常用的药物设计方法。
2.1 结构基于方法结构基于方法是根据药物靶点的结构，利用计算机模拟和化学信息学等技术，设计药物分子的结构。
通过分子对接、构效关系分析等方法，可以预测和优化药物分子的活性和选择性。
2.2 定量构效关系（QSAR）方法定量构效关系方法是根据化合物的结构和生物活性之间的定量关系，设计和优化药物分子。
通过建立统计模型，可以预测药物分子的活性，并指导药物设计的方向。
2.3 高通量合成方法高通量合成是一种高效、快速合成大量化合物的方法。
通过合成和测试大量化合物，可以筛选出具有良好生物活性的药物候选物。
基于靶点的药物设计(tbdd)策略
基于靶点的药物设计(tbdd)策略目录：一、引言二、靶点的药物设计概述三、靶点的药物设计策略1.靶点的筛选2.药物设计3.药物活性验证四、案例分析五、结论一、引言药物设计是一项复杂而又至关重要的工作，药物的研发离不开对靶点的深入研究和设计。
靶点的药物设计(tbdd)策略是近年来备受关注的领域，通过研究和设计药物作用的靶点，可以更精准地制定药物治疗方案，提高疗效、减少副作用，是当前药物研究的热点领域之一。
二、靶点的药物设计概述靶点是指在生物体内具有特定功能并且是可以被药物所作用的分子或细胞器。
靶点的药物设计是指针对这些特定的分子或细胞器进行药物研究和设计，通过药物的特异性作用来干预某种疾病。
靶点的药物设计主要包括靶点的筛选、药物设计和药物活性验证等环节。
三、靶点的药物设计策略1.靶点的筛选靶点的筛选是靶点的药物设计的第一步，也是最为关键的一步。
靶点的筛选是基于对疾病发病机制和相关信号通路的深入研究，以及对潜在靶点的识别和验证。
通过生物信息学、分子生物学、细胞生物学等技术手段，筛选出与某种疾病相关的靶点，为后续的药物设计奠定了基础。
2.药物设计在确定了靶点后，接下来是针对这些靶点进行药物设计。
药物设计的关键是要确保药物具有针对性和特异性，在靶点上产生特定的药理效应。
通过分子模拟、计算化学等手段，可以设计出具有较高亲和性和特异性的药物分子，以达到治疗疾病的目的。
3.药物活性验证药物设计的最终目的是要验证药物的活性和有效性。
在临床前阶段，可以通过体外细胞实验和动物实验来验证药物的活性和毒副作用，通过严格的药物筛选和评价，最终确定具有良好活性和安全性的药物候选化合物。
四、案例分析以抗癌药物的靶点的药物设计为例，通过对乳腺癌细胞的信号通路的深入研究，发现了HER-2靶点对乳腺癌的增殖起到了重要作用。
在靶点筛选的基础上，科学家设计出了特异性的抑制剂赫赛汀（Herceptin），并通过临床实验证实了赫赛汀对HER-2阳性的乳腺癌具有显著的治疗效果，为乳腺癌的治疗带来了重大突破。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释大家好，今天我们来聊聊一个非常有趣的话题：基于靶点结构的药物设计。
这个话题可是医学界的一大热门，因为它能够帮助我们更好地治疗疾病，让患者们过上更健康的生活。
那么，什么是靶点结构呢？简单来说，靶点就是我们想要攻击的目标，而结构则是这个目标的形状和组成。
所以，基于靶点结构的药物设计就是根据这个目标的结构特点，来设计出能够攻击它的药物。
我们来看看靶点结构的种类。
其实，靶点的种类非常多，比如蛋白质、核酸、细胞膜等等。
每种靶点都有自己的特点和结构，所以我们需要根据具体情况来选择合适的药物。
这就像是找对象一样，我们不能随便找一个人就结婚，得看看对方是否合适才行。
接下来，我们再来聊聊如何设计出能够攻击靶点的药物。
这可不是一件容易的事情，需要我们运用很多专业知识和技能。
我们需要了解靶点的结构特点，包括它的分子组成、空间结构等等。
然后，我们可以根据这些特点来设计出能够与靶子相互作用的药物分子。
这个过程就像是打游戏一样，我们需要找到敌人的弱点，才能轻松击败它。
当然了，设计出能够攻击靶点的药物并不是一件容易的事情。
有时候我们需要尝试很多次才能成功，这就像是找工作一样，可能要投很多简历才能找到一份满意的工作。
但是只要我们坚持不懈，相信总有一天会成功的。
我想说的是，基于靶点结构的药物设计虽然看起来很复杂，但其实它是一门非常有意义的学科。
通过它我们可以研发出更加精准、有效的药物，让患者们受益匪浅。
所以，如果你对这个话题感兴趣的话，不妨多了解一下相关知识，也许你会发现自己的兴趣所在呢！。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释一、靶点结构药物设计的基本概念靶点结构药物设计，顾名思义，就是针对特定靶点的生物药物设计。
靶点是疾病发生发展的关键因素，它能够引起细胞内信号传导通路的异常激活，从而导致疾病的发生。
因此，为了治疗疾病，我们需要找到这些关键的靶点，并设计出能够与它们特异性结合的药物。
二、靶点结构药物设计的理论基础1. 生物信息学方法生物信息学方法是靶点结构药物设计的重要理论基础。
它主要通过计算机技术对大量的生物数据进行分析，从而揭示靶点的内在结构和功能特性。
常用的生物信息学方法包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等。
2. 分子对接技术分子对接技术是一种模拟药物与靶点相互作用的方法。
它通过计算机模拟药物分子与靶点的结合过程，从而预测药物的亲和力和选择性。
分子对接技术的核心是虚拟筛选，即在大量的化合物库中寻找具有潜在活性的化合物，然后将其与靶点进行模拟结合，评估其结合效果。
3. 蛋白质结构预测方法蛋白质结构预测是靶点结构药物设计的关键技术之一。
通过对已知结构的蛋白质进行分析，可以揭示其内部的结构特点和功能基团。
常用的蛋白质结构预测方法包括同源建模法、量子化学法、分子动力学法等。
三、靶点结构药物设计的实际应用目前，基于靶点结构的药物设计已经在许多领域取得了显著的成果。
例如：1. 抗癌药物设计：通过对肿瘤细胞中关键靶点的分析，设计出能够抑制肿瘤生长和扩散的新型抗癌药物。
2. 糖尿病治疗药物设计：通过对糖尿病患者体内关键靶点的分析，设计出能够降低血糖水平的药物。
3. 心血管疾病治疗药物设计：通过对心血管疾病患者体内关键靶点的分析，设计出能够改善心血管功能的药物。
四、结论与展望随着生物技术的不断发展，基于靶点结构的药物设计已经成为现代药物研发的重要方向。
未来，我们可以通过进一步深化生物信息学研究、优化分子对接技术、发展新的蛋白质结构预测方法等手段，为靶点结构药物设计提供更加精确和完善的理论指导。
我们也期待通过这种方法开发出更多具有广泛临床应用前景的新型药物，为人类健康事业做出更大的贡献。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
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新型药物靶点发现与药物设计
新型药物靶点发现与药物设计随着科学技术的不断发展，药物研发领域也取得了显著的进展。
新型药物靶点的发现和药物设计成为了药物研发过程中的重要环节。
本文将介绍新型药物靶点的发现方法和药物设计的原理，以及相关领域的最新研究成果。
一、新型药物靶点的发现1.靶点的定义和重要性药物靶点是药物与生物体内相互作用的特定分子，通过与药物结合产生生物学效应。
靶点的选择和发现对于药物研发的成功至关重要。
不同疾病需要针对不同的靶点进行研究和设计。
2.基于基因组学的新型药物靶点发现基因组学的发展为新型药物靶点的发现提供了巨大的机会。
通过对基因组数据的挖掘和分析，可以发现一些与疾病发生和发展相关的基因，从而确定潜在的药物靶点。
3.蛋白质组学在药物靶点发现中的应用蛋白质组学的快速发展为药物靶点的发现提供了有力的手段。
通过蛋白质质谱分析和蛋白质互作网络的构建，可以筛选出与疾病相关的靶点，并进一步进行药物设计。
4.化学生物学方法的应用化学生物学方法结合高通量筛选技术可以高效地发现新型药物靶点。
通过荧光探针、亲和层析和酶活性测定等技术，可以筛选出与药物作用相关的分子靶点。
二、药物设计的原理1.药物设计的目标和原则药物设计的目标是合理设计出具有良好活性和选择性的药物，并降低其副作用。
药物设计的原则包括结构活性相关性、结构多样性和药物可控性等。
2.传统药物设计方法传统药物设计方法主要包括基于结构和基于药效模型的设计。
结构基础的设计是利用已知活性化合物的结构进行分析和优化，寻找结构相似的化合物作为候选药物。
药效模型的设计是根据已知的药效数据建立药效模型，预测潜在的候选药物。
3.计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计利用计算机模拟的方法进行药物设计和筛选。
分子对接和量子力学计算等技术可以预测候选药物与靶点的相互作用，为药物研发提供理论和实验方向。
三、新型药物靶点发现与药物设计的最新研究成果1.基于人工智能的新型药物靶点发现人工智能在药物研发中发挥着重要作用。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释一、靶点结构药物设计的基本概念靶点，顾名思义，就是我们要攻击的目标。
在药物设计中，靶点是指那些导致疾病发生的蛋白质或者酶。
我们的目标就是找到这些靶点，然后设计出能够与它们结合的药物，从而达到治疗疾病的目的。
药物设计是一个复杂的过程，需要涉及到生物学、化学、物理学等多个学科的知识。
在这个过程中，我们需要首先确定靶点的三维结构，然后根据这个结构设计出可能与靶点结合的配体。
我们需要通过实验验证这个配体是否真的能够与靶点结合，并且不会对其他重要的生物分子产生不良影响。
二、靶点结构药物设计的理论基础靶点结构药物设计的理论基础主要包括生物大分子的结构预测、配体的设计和优化以及药物筛选等几个方面。
1. 生物大分子的结构预测：生物大分子，如蛋白质和核酸，是由许多单体组成的多聚体。
这些单体之间的相互作用决定了生物大分子的结构。
因此，我们可以通过计算方法预测生物大分子的结构。
目前，常用的计算方法有蒙特卡洛模拟、量子力学计算和分子动力学模拟等。
2. 配体的设计和优化：配体是能够与目标分子(如蛋白质或核酸)结合的小分子。
配体的设计和优化是靶点结构药物设计的重要步骤。
我们可以通过计算方法预测可能与目标分子结合的配体，然后通过实验验证这些配体的活性和选择性。
3. 药物筛选：药物筛选是通过实验方法找出具有治疗潜力的药物。
常用的药物筛选方法有高通量筛选、计算机辅助药物设计和体外药效学测试等。
三、靶点结构药物设计的实践应用靶点结构药物设计的理论和方法已经广泛应用于药物研发的各个阶段。
在药物发现阶段，我们可以通过计算机模拟预测可能的药物靶点，然后通过实验室实验验证这些预测的准确性。
在药物开发阶段，我们可以通过优化配体的结构和活性来提高药物的疗效和选择性。
在药物上市后，我们还需要通过临床试验来验证药物的安全性和有效性。
四、总结靶点结构药物设计是一种创新的药物研发方法，它将生物学、化学和物理学等多个学科的知识融合在一起，为新药的研发提供了新的思路和手段。
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
基础医学中的药物靶点发现与药物设计
基础医学中的药物靶点发现与药物设计药物设计是现代药物研发领域的重要环节，它的核心是通过发现和理解药物靶点，设计并优化能够与靶点相互作用的药物分子。
基础医学作为药物研发的基石，对药物靶点发现与药物设计起着重要的推动作用。
本文将介绍基础医学中药物靶点的发现方法以及药物设计的基本原理。
一、药物靶点发现方法药物靶点是药物发挥作用的关键蛋白质分子或其他生物分子。
基于理解药物靶点的结构和功能，可以为药物设计提供重要的指导。
下面将介绍几种常用的药物靶点发现方法。
1.1 基因组学方法基因组学方法通过分析基因组水平的数据，如基因表达谱、单核苷酸多态性等，发现与疾病相关的靶点基因。
例如，基因表达谱分析可以鉴定与肿瘤相关的靶点基因，在药物设计中可以针对这些靶点进行选择性设计。
1.2 蛋白质组学方法蛋白质组学方法主要利用质谱技术和蛋白质芯片技术，针对大规模蛋白质组进行分析，发现与疾病相关的蛋白质。
通过蛋白质组学方法，可以鉴定新的药物靶点及其与其他蛋白质间的相互作用。
1.3 生物信息学方法生物信息学方法主要通过利用生物数据库和计算方法，分析蛋白质序列和结构，发现与疾病相关的靶点。
通过分析蛋白质序列和结构的差异，可以预测药物与靶点之间的相互作用方式。
二、药物设计的基本原理药物设计的基本原理是通过与药物靶点的相互作用来实现药物治疗效果。
在药物设计过程中，需要考虑以下几个方面。
2.1 三维构象药物分子与靶点的相互作用是基于空间结构的。
在药物设计中，需要通过分子模拟等方法，确定药物分子的三维构象，以便与靶点进行相互作用。
2.2 亲和性药物分子与靶点之间的相互作用需要具有一定的亲和力。
药物设计中，可以通过引入功能基团或改变药物分子的结构，提高与靶点的亲和性。
2.3 选择性药物设计需要确保药物与靶点的选择性，即只对疾病相关的靶点具有作用，而不对其他蛋白质产生干扰。
选择性可以通过对药物分子与靶点之间的相互作用进行定量研究，优化药物结构以达到最佳选择性。
药物靶点研究与药物设计
药物靶点研究与药物设计在药物研发中，药物靶点研究和药物设计是不可或缺的环节。
药物靶点是指药物所作用的目标分子，药物设计是指针对特定靶点设计新药物的过程。
本文将从这两个方面进行探讨。
药物靶点研究药物靶点的研究是药物研发中的第一步。
其目的是确定药物的作用目标。
在过去，药物靶点的研究主要基于药物的化学结构和药效关系，也就是药效学。
随着生物技术的发展，越来越多的药物靶点被发现，并且药物靶点研究的方法也越来越多样化。
下面介绍几种常见的药物靶点研究方法。
1.化学生物学方法化学生物学是一种以化学分子为工具研究生命科学问题的跨学科科学工具。
化学生物学方法包括分子对接、荧光探针、蛋白质表达与纯化等。
分子对接是一种预测药物与靶点分子结合的方式，通过计算机模拟药物分子与靶点分子之间的相互作用，找出最可能结合的药物分子。
荧光探针是一种通过标记药物分子或靶点分子来研究其相互作用的方法，可以用于筛查药物分子与靶点分子之间的相互作用。
蛋白质表达与纯化是一种从细胞或组织中提取纯化靶点分子的方法，可以用于研究靶点分子的生化性质和功能。
2.基因组学方法基因组学是一种以高通量技术为基础，研究基因组结构、表达和功能的学科。
基因组学方法包括基因芯片、RNA干扰、基因编辑等。
基因芯片是一种能够同时检测数千种基因表达水平的工具，可以用于筛选与药物结合相关的基因。
RNA干扰是一种通过RNA 分子抑制基因表达的方法，可以用于研究靶点基因的生化性质和功能。
基因编辑是一种通过CRISPR/Cas9等技术精确切割、添加或修饰基因的方法，可以用于探究靶点基因的功能。
药物设计药物设计是指针对特定靶点设计新药物的过程。
药物设计需要考虑多种因素，例如药物的生物利用度、毒性、药效等。
药物设计可以分为两种类型：传统药物设计和计算机辅助药物设计。
传统药物设计传统药物设计依赖于大量的实验数据和经验。
药物设计的过程通常包括三个步骤：药物分子的发现、药物分子的优化和药物的开发。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释在药物设计领域，基于靶点结构的药物设计是一种非常重要的方法。
这种方法主要是通过研究目标分子的结构，来寻找与其相互作用的蛋白质或受体，从而设计出能够抑制或促进这些蛋白质或受体活性的药物。
本文将详细介绍基于靶点结构的药物设计的相关知识。
我们需要了解什么是靶点结构。
靶点是指与药物作用的生物大分子，如蛋白质、核酸等。
靶点结构是指这些生物大分子的具体三维结构和它们之间的相互作用关系。
通过对靶点结构的深入研究，我们可以了解到药物作用的机制，从而设计出更加有效的药物。
我们需要了解如何获取靶点结构的信息。
目前主要有三种方法：X射线晶体学、核磁共振(NMR)和质谱(MS)。
其中，X射线晶体学是最常用的方法之一。
它通过测量晶体中的X射线衍射图谱，来确定晶体的结构。
而NMR和MS则可以提供关于化合物中原子种类和相对含量的信息。
接下来，我们需要了解如何利用靶点结构信息进行药物设计。
一种常见的方法是虚拟筛选(Virtual Screening)。
虚拟筛选是指通过计算机模拟药物与靶点的结合过程，来筛选出具有潜在活性的化合物。
这种方法可以大大降低药物研发的时间和成本。
另外，还有一种叫做“定向设计”(Design-based Drug Discovery)的方法。
这种方法主要是通过对已知靶点结构的药物进行改造或合成新的化合物，来获得具有更好活性或更少副作用的新型药物。
我们需要了解一些实际应用案例。
例如，抗癌药物伊马替尼(Imatinib)就是基于靶点结构的药物设计成果之一。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以抑制慢性髓性白血病(CML)患者的BCR-ABL融合蛋白的活性。
通过对BCR-ABL融合蛋白的结构分析和模拟筛选，研究人员成功地设计出了伊马替尼这种高效的抗癌药物。
基于靶点结构的药物设计是一种非常重要的药物研发方法。
通过对靶点结构的深入研究和利用计算机模拟等技术手段，我们可以设计出更加有效和安全的药物，为人类健康事业做出更大的贡献。
基于靶点的药物设计(tbdd)策略
基于靶点的药物设计(tbdd)策略基于靶点的药物设计（TBDD）策略是一种结合化学、生物学和计算机模拟等多种技术手段的药物研发模式，它以靶点为中心，通过设计和合成靶点配体，来达到调控靶点功能的目的，从而开发新药。
本文将从TBDD的基本原理、研发流程、技术手段以及应用前景等方面进行探讨，以期为读者对该策略有一个更全面的了解。
一、TBDD的基本原理TBDD的基本原理是针对特定疾病相关的生物学靶点，通过设计和合成与靶点相互作用的小分子配体，以调节靶点功能，最终达到治疗疾病的目的。
这种策略在药物研发领域中得到了广泛的应用，因为它能够针对特定疾病靶点的蛋白质结构和功能进行精准的调控，从而提高药物的疗效和减少不良反应。
二、TBDD的研发流程TBDD的研发流程主要分为靶点选择、靶点验证、配体筛选、化合物优化和临床研究等阶段。
首先需要对特定疾病的发病机制和相关靶点进行深入研究，包括蛋白质的结构和功能等。
然后通过生物学实验和计算机模拟等技术手段对靶点进行验证，并筛选出与靶点相互作用的小分子配体。
接着对这些配体进行化合物优化，最终确定候选药物，并进行临床研究，以验证其疗效和安全性。
三、TBDD的技术手段TBDD的技术手段主要包括生物学实验、计算机模拟、化学合成等多种技术手段。
生物学实验主要用于靶点的验证和配体的筛选，包括蛋白质结构的解析、亲和力测定、生物活性评价等。
计算机模拟则可以对靶点和配体的相互作用进行模拟和预测，帮助设计和优化配体。
化学合成则是将预测的配体合成出来，并进行结构确认和生物活性评价。
四、TBDD的应用前景TBDD的应用前景非常广阔，可以用于治疗各种疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病等。
随着生物学和化学技术的不断发展，TBDD策略在新药研发中的地位将会更加突出。
通过TBDD策略研发出的药物有望具有更高的疗效和更低的不良反应，为临床治疗带来更多的选择。
五、结语TBDD策略是一种以靶点为中心的药物研发模式，它利用多种技术手段对靶点和配体进行设计和优化，从而开发出更有效的药物。
药物设计-第二章-新药开发的基本途径与方法
基因沉默
• 利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。 • 探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起
关键作用。 • 探测基因是否具有较强的特异性。 • 确定其作为靶点的可能性。 其中RNAi因其高效而较为多用。
举例
• 针对51L诱导细胞凋亡有控 制作用的基因。
• 经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究 （包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验）。通过在人体内进行 深入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终 才能被批准上市应用。
一、临床前研究
1. 临床前体内外药效学评价
药效学研究的内容 • 研究药物的生化、生理效应及机制，以及剂量和效
应之间的关系。 • 对拟用于临床预防、诊断、治疗作用的有关新药进
（2）新药特殊毒性试验 • 突变试验 • 生殖毒性试验 • 致癌试验 ➢ 一和二类新药要求进行特殊毒性试验。
遗传毒理学试验
• 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这 些试验相互补充。
• 我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核 试验组成。
生殖毒性试验
• 后基因组时代：反向遗传学 ➢ 先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后， 再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋 白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。
发现靶点基因的方法和技术
• 基因敲除 • 基因沉默 • 蛋白质组学技术 • 其他功能基因组学技术
基因敲除技术
• 发现和验证靶标的常用方法。 • 在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础
行药理作用观测和作用机制探讨。
药效学研究的目的 • 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。 • 确定新药的作用强度。 • 阐明新药的作用部位和机制。 • 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
基于靶点的药物设计-FudanUniversity
新作用靶点抗癌药物的临床研究
IRESSA™ (gefitinib) Pan-Asia Study (IPASS) (2008)
Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
F
O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
疗效比较
口服有效
progression free survival (PFS)
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
前言：百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
S
N
N
Prodrug Circle
H Smiles rearrangement
H3CO
H H3C NO S N H
OCH3 CH3
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
How aspirin works?
• Two main actions in the body: • An anti-prostaglandin (anti-inflammation,
药物设计基础的主要内容
药物设计基础的主要内容《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。
第一节药物发现一、药物发现的定义①定义：按广义的定义，包括内容一起 P1-2狭义定义②阶段：研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体可行性分析：先导物项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面；生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验：致突、致畸、致癌非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物核心：安全性评估问题临床研究：确证研究中新药的应用价值需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性；Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R ＆D的各个阶段第二节药物设计一、药物设计的概念P9狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P12合理药物设计的概念P12基于靶点的药物设计合理药物设计分类基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略P16在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径分类筛选模型P17发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义：P18外消族转换：P21药物设计的目标P22重点以及发展方向第一章基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。
药物设计的基本概念和理论基础
• 配体——内源性活性物质或外源性小分子药物作 用于机体内的靶点，从而引发生物活性。 • 靶点——即受体，酶、核酸、细胞膜、脂蛋白、 离子通道、抗原、多糖、运输载体等
蛋白激酶的结构
N-端
N-端
活性构象
α-C螺旋
非活性构象
α-C螺旋
ATP结合 位点
Hinge A-loop
Hinge
变构位点
A-loop
新药发现---已有药物作为先导化合物
• 以原有的药物为基础，改造发展为另一 类新药。 • 途径——增强药效、减少副作用、利用毒 副作用、利用药物在体内代谢的活性代 谢物等来设计新药。
新药发现---以药物合成中间体为先导化合物
• 在化学合成或生物合成药物时，往往使 用一些中间体片段，这些中间体的化学 结构与药物的基本结构有时具有相关性， 或者药效基团基本相似，这时合成中间 体可以作为先导化合物，进而发展成为 与原合成药物性质相似或更优良的药物。
新药发现---合理药物设计
• 合理药物设计——基于结构的药物设计、基于性 质的药物设计和基于机理的药物设计的综合。 • 合理药物设计——基于疾病过程的分子病理生理 学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子 的化学结构特征设计出对该病有治疗作用的药物 分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药 动力学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从 而引导药物走向合理化。 • 优势——合理性、缩短周期
新药
指新剂型和新配方之外的，在结构上，作用性质上、或治疗学上具 有新颖性的新化学实体（new chemical entities, NCEs）。
有效性
安全性
可控性
新药研究的基本过程
新药发现 药物开发 药物应用
新药发现
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第二章基于靶点的药物设计Targe t Based Drug Des i gn二、靶点的发三、基于靶点现和确证的药物设计靶点的发现靶点的识别和确证药物靶点研究的主要技术平台四、实例基因性靶点及药物设计方法机制性靶点及药物设计方法瘦素的研究抗消化性溃疡药物的研究治疗早老性L痴呆药物的研究第一节概述1.1靶点内涵1.2靶点在药物研究中的意义1.3靶点的研究现状1.1靶点内涵•靶点（target）:具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。
一这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。
•类型:基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子靶点特征：1.生物大分子；2.有结合位点；3.这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化，而且这个变化通常是可逆的；4.这个生物大分子通过结构变化可以发挥生理和病理的调节作用；5.这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占有主导作用。
药物靶点与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。
新靶标发现新先导化合物药物开发1.2靶点在药物研究中的意义・1.是药物发现途径中关键的第一步；•2新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力; • 3 •新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。
新基因/新功能新靶点新候址物□细胞膜受体45% □酶 28%□细胞因子和激素 □离子通道 5% ■核酸2% □核受体2% □其他 7%1.3靶点的研究现状•治疗药物的靶点约500个Vitamin D An ti-ca ncer 11%GPCRsNa +ChannelSteroidspenicillinCOX, ACEIs, AChEls, HMG-CoA靶点研究技术・生物信息学(Bioinformatics):利用信息科学、计算机科学等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐述生物大分子的存在和价值。
•化学信息学(Chemoinformatics):从各种信息源中提取化学信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。
•化学基因组学(chemical genomics ):用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。
•功能基因组学(Functional Genomics ):又称后基因组学(Postgenomics),在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。
第二节药物靶点的发现和确证2.1靶点的发现2.2靶点的识别和确证2.3药物靶点研究的主要技术平台2.1药物靶点的发现发现途径：a分子途径：临床样本、细胞模型b系统途径：临床患者、动物模型系统途径距离疾病更为接近，情况更为复杂。
例1 ：LDL受体的发现• LDL受体：是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL 在肝脏被摄取并代谢掉。
Michael S. Brown Joseph L・ Goldstcin1974年，Brown和Goldstein使用放射性同位素(1251)标记的LDL加到正常人的成纤维细胞的培养基屮，然后测定在不同的保温时间内结合到细胞上的放射性强度，结果发现，与正常人成纤维细胞结合的放射性标记的LDL量与保温时间正相关，而且，如果同时加入过量的非放射性同位素标记的LDL,就会减少与细胞结合的同位素标记的LDL 的量。
此外，他们还发现，如果在培养基中加入其他脂蛋白，不会干扰LDL的结合。
降脂药物：考来烯胺、考来替泊作用机制：1.增加肝脏LDL受体合成；2阻止胆固醇或胆固醇从肠道吸收, 促进胆酸或胆固醇从粪便中排出;3.促进胆固醇降解。
例2： Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？Jules A. Hoffmann Bruce A. Rentier Ralph M. SteinmanTLR的发现果蝇Toll分子基因突变果蝇对真菌的抵抗力完全丧失Toll 是一种定位于细胞膜的跨膜蛋白可感知病原体的存在并启动机体防御相关基因小鼠携带“Toll 样受体” O咼等哺乳动物使用类似的分子来感知外界微生物，并随后激活先天免疫系统以启动防御反应为药物开发提供了新靶点。
根据需要抑制或增强机体对外界微生物感染的反应能力,以减少感染后的损伤反应。
2.2药物靶点的识别和确证碎那鳖瞬他子在此过正向识别过程（从表型到基因）:疾病——识别哪些靶点与其相关。
逆向识别过程（从基因到表型）:改变某一靶点表达观测疾病相关现象变化。
DNA库化合物库转染图2-8正向识别过程动物模熨的选择正向识别过程逆向识别过程表型分析靶点确证包括:(1)在疾病相关的细胞和组织中测定该靶点的表达情况;(2)调节靶点表达水平,观察有无相应的表型变化;(3)在动物模型上测定靶点与表型的关系。
靶点确证技术⑴微扰RNA(siRNA)和反义技术直接对mRNA进行调控;(2)利用肽核酸、锁核酸、锌指、核酶在转录水平上对mRNA进行调控。
靶点优化优选蘿豔警某~疾病表型起决定作用'2.3药物靶点研究的主要技术平台1 •生物信息学生化途径的研究6.反义技术|=基因芯片|=人类遗传学基因识别方法在一块基片表面固定了序列已知的八核昔酸的 探针。
当溶液中带有荧光标记的核酸序列，与基因 芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过 确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全 互补的探针序列。
由杂交位置确定的一组 核酸探针序列。
一组八核甘酸探针"ATACGTTA^TACGTTAG^ATACGTTA* GTTAGATCdACGTTCGTTAGATo-GTTAGATOTACGTTAGVACGTTAGA" CGTTAGAT^ 朶交探针组.ATACGTTAGATC^重组的互补序列卩@ —TATGCAATCTAG PTATGCAATCTAG 卜靶序列卩2.基因芯片3.人类遗传学基因识别方法定位克隆从一种致病基因的染色体定位出发逐步缩小范围，最后克隆该基因。
系统的定位克隆工作①遗传学分析（确定致病基因染色体定位）交换分析、连锁不平衡分析②分子生物学分析染色体异常（缺失、易位等）分析、基因文库的筛选与基因克隆4.生化通路途径的研究5.基因敲除确定基因和表型之间的关系把编码目标蛋白的基因敲除，产生不在表达该基因的动物，研究该目标蛋白的功能。
切除部分观察整体推测功能6•反义技术：根据核酸杂交原理，针对待研究靶点的核昔酸序列，设计合成与之互补的DNA寡核昔酸系列。
反义寡聚核昔酸（由7到30个核昔酸组成）与mRNA蒋异性结合，阻断翻译过程Nucleus Blocks synthesis of specific proteinProteinAntisenseoligodeoxynucleotide第三节主宴內容3.1基因性靶点及药物设计方法 3.2机制性靶点及药物设计方法靶点分类:A基因性靶点：与疾病特异性相关的基因或基因产物。
1.这些基因或基因产物带有变异2.能引起更髙的疾病风险A机制性靶点：通过生物学观察发现，影响某一个分子机制就足以获得显著的治疗效果。
一、基因性靶点药物优点：1.^#性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基因产物。
2•副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影响。
局限:性和家族性。
1•患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族2•通常疾病都長由多种因素引起的，每个致病基因的作用很小。
丿先导物优化肖軽象菸M o高通量筛转基因动物年fe 朝E 诩吗2取云期®诩基因的发现、机制性靶点及药物设计方法优势：1.可应用于多基因引起的疾病。
2.可应用于非基因突变引起疾病。
步骤:靶点的识别和确证高通量筛选小结先导化合先导化合物的发现物的优化第四节4.1基因性靶点及药物设计实例：瘦素的研究瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质激素，主要由脂肪组织合成，通过受体介导,作用于靶组织，抑制食欲I 并参与调节能量代谢、神经内分泌和免疫反应等。
肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功能异常有密切关系。
1・发现编码瘦素的基因・1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3倍，并且患有糖尿病。
进一步的研究证明，这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因( Obese Gene, Ob Gene)。
• ob基因编码瘦素(Leptin, LP),是一种在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。
瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。
2・ob基因缺陷动物模型确证靶点:因缺陷叭之Leptin^l起肥胖瘦素的作用•㈠通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥作用。
•㈡LP能够增加有机体的能量消耗。
•㈢LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
药物设计• 1 •瘦素类似物：短肽类物质仅对瘦素基因突变的患者有效。
家族性相关基因缺陷—肥胖2.瘦素增敏剂蛋白酪氨酸磷酸酶4.2机制性靶点及药物设计实例:抗消化性溃疡药物的研究•以反复发作的节律性上腹痛为临床特点，常伴有返酸、灼热等感觉，甚至还有恶心、呕吐、胃岀血、便血。
在胃肠局部有形慢性溃疡（胃壁破洞与裂痕）。
良性胃溃疡深部胃溃疡胃酸中和与胃粘膜保护中和胃酸氢氧化铝胃粘膜保护硫糖铝枸橡酸钮钾主要有效成分之一不溶于水，不被吸收；酸性条件下解离出硫酸蔗糖复合离子，形成不溶性带负电荷的胶体，与溃疡处带正电荷的蛋白质渗出物结合，形成保护膜，促进溃疡愈合R0-]>—。
、R0-] OR0R oR °RR=SO3[AI2(OH)5]易溶于水，在溃疡表面形成坚固的氧化钝胶体沉淀，成为保护性薄膜，隔绝胃酸侵蚀作用Histamine Proglum ideGastrin针对胃酸机制进行药物设计的代表药物:胃壁细胞ACh促胃液素受体拮抗药G（促胃液素受住1馮受体阻断药*H JLK 钙依赖性通道雷尼替丁址受体用泵抑制彩奥美扌■HBRhr丙谷胺I QSUB*Acauas/ ATP 酶1 rEEEEi : 0卩匚1：厂rm：rFF卜；； I ；PG受体CAMP依赖性钙通道抗酸药ff下游环节‘樨进黏液/HOC? T 米索前列聶片泌药"如硫糖郵—黏液HCO；胃腔抑制胃酸分泌[1!前列腺素米索前列醇抑制胃酸分泌；保护胃粘膜43机疇薜st叽•早老性痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzheimefs Disease )O是一种以进行性认知和记忆功能损伤为特征的神经退行性疾病。