107863-药物设计-03基于靶点的药物设计
新药发现--多靶点药物设计
成功的事例-抗肿瘤药物
范德他尼(Vandetanib) 可同时作用于肿瘤细 胞EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶, 还可 选择性的抑制其他的酪氨酸激酶, 以及丝氨酸 /苏氨酸激酶。目前正在进行范德他尼治疗 NSCLC、晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤、甲状 腺癌的临床研究试验。
成功的事例-抗抑郁药物
成功的事例-抗肿瘤药物
索拉非尼(sorafenib)是一种新型多靶点的抗肿瘤药 物。它具有双重的抗肿瘤作用, 一方面通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长； 另一方面通过抑制VEGF 和血小板衍生生长因子 ( PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地 抑制肿瘤细胞的生长。 FDA于2005年,批准治疗晚期肾细胞癌( FDA10 年来 批准的第一个治疗肾癌的药物)。
成功的事例-抗高血压药
Omapatrilat作为血管紧张素转化酶(ACE) 和 神经内肽酶(NEP) 的双重抑制剂,已进入用于 高血压治疗的Ⅲ期临床研究以及心力衰竭治 疗的Ⅱ期临床研究 。
成功的事例-糖尿病药
糖尿病药 Netoglitazone作为过氧化物酶体增 殖激活受体(PPAR)αPβ双重激动剂,目前正在 进行用于Ⅱ型糖尿病治疗的Ⅱ期临床研究。
成功的事例-抗肿瘤药物
培美曲塞
成功的事例-抗肿瘤药物
培美曲塞能抑制多个与叶酸系统有关酶的活 性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、二氢 叶酸还原酶、甘氨酸甲酰基转移酶和5-氨基 咪唑-4-甲酰胺转移酶,抑制了嘌呤及嘧啶的生 物合成途径,进而影响DNA的合成，显示出较 好的抗肿瘤活性及广泛的抗瘤谱2 004年FDA 批准与顺铂联合，恶性胸膜间皮瘤(第一个获 得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药 物)。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
基于计算机辅助药物设计开发新药的成功案例
基于计算机辅助药物设计开发新药的成功案例文章标题：基于计算机辅助药物设计开发新药的成功案例1. 引言在当今医药领域，随着科技的不断进步，计算机辅助药物设计已经成为新药开发过程中不可或缺的一环。
通过运用计算机软件进行分子模拟、结构预测、药效团筛选等方法，研究人员能够以更加高效和精准的方式寻找潜在治疗性化合物，从而大大加速了新药研发的进程。
2. 计算机辅助药物设计的基本原理计算机辅助药物设计是指利用计算机技术对药物候选化合物进行筛选、设计和优化的方法。
其基本原理包括分子对接、分子模拟、药效团筛选、构效关系分析等。
这些方法能够帮助研究人员快速、准确地确定分子的活性位点、亲和性、稳定性等性质。
3. 成功案例分析3.1 抗艾滋病病毒药物的研发基于计算机辅助药物设计的方法，研究人员成功开发出一类新型的抗艾滋病病毒药物。
通过对病毒蛋白酶的结构进行分子模拟，确定了一系列的药效团，并设计出了一批候选化合物。
经过筛选和... (文章内容待续)（文章内容超出3000字，此处省略）结语通过以上成功案例的分析，我们不难看出，计算机辅助药物设计在新药研发过程中发挥了重要作用，并取得了显著的成就。
随着技术的不断进步和方法的改进，相信计算机辅助药物设计将会在未来的新药研发中扮演越来越重要的角色。
希望本文的分享能够帮助你更好地理解这一主题，并对药物研发领域有新的启发。
个人观点在我看来，计算机辅助药物设计的发展给药物研发领域带来了巨大的变革。
它不仅提高了研发速度和效率，还大大降低了成本。
我对这一领域的未来充满信心，期待它能够为人类健康事业带来更多的突破和创新。
3.2 抗癌药物的研发另一个成功的案例是基于计算机辅助药物设计开发出的抗癌药物。
研究人员利用计算机模拟了癌细胞的生长和分化过程，确定了癌细胞的特定靶点，并设计出了一系列具有抗癌活性的化合物。
经过化合物的合成和活性筛选，最终成功发现了一种新型的抗癌药物，并已经进入临床试验阶段。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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基于靶点的药物设计PPT教案
作用很小。
第29页/共52页
30
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
基
物转
因
基
的
因
发
动
现
高 通 量 筛 选
证 实 原 理
先 导 物 优 化
1. 人 类 基 因 组 计划 2.后基 因组时 代
第19页共52页靶点优化靶点优化多个靶点都对某一疾病表型起决定作用多个靶点都对某一疾病表型起决定作用优选出最佳靶点优选出最佳靶点21第20页共52页2323药物靶点研究的主要技术平台药物靶点研究的主要技术平台生物信息学生物信息学基因芯片基因芯片人类遗传学基因识别方法人类遗传学基因识别方法生化途径的研究生化途径的研究基因敲除基因敲除反义技术反义技术22第21页共52页基因芯片基因芯片23在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探针
第46页/共52页
47
关于AD的假说
神经退行性疾病 淀粉样蛋白假说 自由基损伤假说 钙离子通道受损假说 炎症反应假说 胆碱能损害假说
第47页/共52页
基于胆碱能假说的药物设计
胆碱能假说的提出：
乙酰胆碱传递的信号与认知、学习、记忆有关。 乙酰胆碱不足，导致患者记忆减退，行为、个性发生异常。 90% AD患者脑内缺乏乙酰胆碱。
A: 过渡态ຫໍສະໝຸດ B:乙酰化酶第49页/共52页
50
1. 胆碱酯酶抑制剂：这类药物是治疗AD的主要药物。 第一代是他克林，上市较早，有一定效果，但肝毒性较大，已停用。 第二代是奈派齐（Donepezil），商品名为安理申，对肝毒性不大 ，无 需监测肝功能，但有一些不良反应，如恶心、 腹泻、失眠等，这些不 良反应属轻度，而且是一过性的。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释一、靶点结构药物设计的基本概念靶点，顾名思义，就是我们要攻击的目标。
在药物设计中，靶点是指那些导致疾病发生的蛋白质或者酶。
我们的目标就是找到这些靶点，然后设计出能够与它们结合的药物，从而达到治疗疾病的目的。
药物设计是一个复杂的过程，需要涉及到生物学、化学、物理学等多个学科的知识。
在这个过程中，我们需要首先确定靶点的三维结构，然后根据这个结构设计出可能与靶点结合的配体。
我们需要通过实验验证这个配体是否真的能够与靶点结合，并且不会对其他重要的生物分子产生不良影响。
二、靶点结构药物设计的理论基础靶点结构药物设计的理论基础主要包括生物大分子的结构预测、配体的设计和优化以及药物筛选等几个方面。
1. 生物大分子的结构预测：生物大分子，如蛋白质和核酸，是由许多单体组成的多聚体。
这些单体之间的相互作用决定了生物大分子的结构。
因此，我们可以通过计算方法预测生物大分子的结构。
目前，常用的计算方法有蒙特卡洛模拟、量子力学计算和分子动力学模拟等。
2. 配体的设计和优化：配体是能够与目标分子(如蛋白质或核酸)结合的小分子。
配体的设计和优化是靶点结构药物设计的重要步骤。
我们可以通过计算方法预测可能与目标分子结合的配体，然后通过实验验证这些配体的活性和选择性。
3. 药物筛选：药物筛选是通过实验方法找出具有治疗潜力的药物。
常用的药物筛选方法有高通量筛选、计算机辅助药物设计和体外药效学测试等。
三、靶点结构药物设计的实践应用靶点结构药物设计的理论和方法已经广泛应用于药物研发的各个阶段。
在药物发现阶段，我们可以通过计算机模拟预测可能的药物靶点，然后通过实验室实验验证这些预测的准确性。
在药物开发阶段，我们可以通过优化配体的结构和活性来提高药物的疗效和选择性。
在药物上市后，我们还需要通过临床试验来验证药物的安全性和有效性。
四、总结靶点结构药物设计是一种创新的药物研发方法，它将生物学、化学和物理学等多个学科的知识融合在一起，为新药的研发提供了新的思路和手段。
计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的应用
计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的应用1. 本文概述计算机辅助药物设计（ComputerAided Drug Design, CADD）作为现代药物研发领域的重要工具，已广泛应用于小分子药物和生物制剂的研发过程中。
近年来，随着中医药现代化进程的加快，将CADD 技术应用于中药作用靶点的研究逐渐成为中医药研究的热点。
本文旨在综述计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的应用现状、挑战和发展趋势。
本文将介绍计算机辅助药物设计的基本原理和方法，包括分子对接、分子动力学模拟、药效团模型构建和虚拟筛选等。
这些技术能够从分子水平上揭示中药活性成分与生物大分子之间的相互作用机制，为中药作用靶点的发现和验证提供科学依据。
本文将重点讨论计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的应用实例。
通过分析不同中药活性成分与靶蛋白之间的相互作用，探讨中药多成分、多靶点、多途径的作用特点，以及如何运用CADD技术解析中药复方的作用机制。
本文还将讨论计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中面临的挑战，如中药成分复杂、靶点信息不全、计算模型和算法的局限性等，并提出相应的解决策略。
同时，本文将展望计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的未来发展趋势，如结合人工智能和大数据分析技术，提高药物设计的准确性和效率。
2. 计算机辅助药物设计的基本原理与方法计算机辅助药物设计（ComputerAided Drug Design, CADD）是现代药物开发领域的一项重要技术，它利用计算机技术模拟和分析药物与生物大分子（如蛋白质、核酸等）之间的相互作用。
这一技术不仅加速了新药的发现过程，还提高了药物设计的准确性和效率。
在中药作用靶点研究中，CADD的应用有助于深入理解中药成分的作用机制，并指导新药的开发。
CADD的基本原理基于分子对接（Molecular Docking）、分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）和药效团模型（Pharmacophore Modeling）等核心技术。
第04讲-药物设计理论与方法
神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂
17
注
意
• 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。
• 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。
18
4、柔性结构的构象限制
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
6
1、已有药物-靶结合作用的增强
通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，先导化
合物的重要官能团可能不是出于最佳的位臵，或者与靶分子
的相互作用较弱。 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分子的相 互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和选择性。
7
结合基团的替换
变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。
15
与阿片受体形成新的疏 水相互作用。
与血管紧张素转化酶形成 新的疏水相互作用。
16
3、复杂分子的结构简化
• 通过研究天然产物中得到的先导化合物与靶分子的相互作 用模式，找出它们结构中对产生活性必须的部分，然后将 不必要的部分删除，简化结构，提高先导化合物合成的可 行性，而且有可能减少因多余基团带来的毒副作用。
19
安定药
选择性地作用于多 巴胺D3，避免与D2 的副作用
具有更高的抗肿瘤活性 引入双键 在分子的构象限制 过程中，往往会使 分子结构更为复杂， 因此在构象限制过 程中必须同时考虑 合成的可行性。
肿瘤化学药物的靶向药物设计与开发
肿瘤化学药物的靶向药物设计与开发疾病治疗领域的发展已经进入了一个新的阶段，药物治疗的整体水平得到了显著提升。
在这一过程中，肿瘤治疗是一个比较热门的研究领域之一。
在早期，肿瘤化学药物的发现和应用曾经是肿瘤治疗的主要手段，但是在贯彻化疗的过程中，误杀正常细胞等问题也随之而来。
由此，靶向药物的发明，成为了现代肿瘤治疗科技发展的一个重要方向。
本文旨在介绍肿瘤化学药物的靶向药物设计与开发。
一、什么是肿瘤靶向药物肿瘤靶向药物指的是针对肿瘤特异靶标的药物。
该药物具备高效、低毒性、低副作用的优势，能够更精确地治疗肿瘤。
目前，肿瘤靶向药物主要是通过在肿瘤组织中选择高表达的靶标，并且在此基础上进行化学修饰，形成具有针对性的小分子药物。
这类药物通过作用于肿瘤靶标的方式，来发挥抑制肿瘤的效果。
二、靶向药物的优点相对于传统的肿瘤治疗方式，肿瘤靶向药物具备以下优势：1. 靶向性更强：肿瘤靶向药物对于肿瘤细胞更具有针对性和选择性，能够更准确地识别和瞄准肿瘤细胞，从而达到更好的治疗效果与更低的毒副作用。
2. 治疗效果更佳：这类药物具备针对性，能够更直接地作用于肿瘤生长的特定靶标，与传统化疗相比，肿瘤靶向药物更能够精准地抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。
3. 毒副作用更小：由于针对性的存在，肿瘤靶向药物对正常细胞的影响较小，因此不会对正常细胞造成伤害。
三、肿瘤靶向药物的设计与开发由于肿瘤靶向药物具备许多优势，因此研发靶向药物成为了科研人员的一项重要任务。
在靶向药物研发过程中，依据靶标所处的位置和结构等因素，可以选择采取不同的药物设计与开发策略。
以下是肿瘤靶向药物常见的设计与开发方法：1. 靶标抑制：该策略是直接抑制肿瘤靶标的生物活性，形成可作用于肿瘤细胞的生理或代谢途径的靶向药物，在该途径上实现抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。
2. 免疫调节：肿瘤细胞有免疫逃避机制的能力，即在机体免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞之前，可由细胞自身发出信号让免疫系统的细胞误认为是正常组织而不受攻击，因此，该策略是通过调节免疫系统来提高机体免疫力，从而达到降低肿瘤细胞生长的效果。
基于靶点的药物设计-FudanUniversity
新作用靶点抗癌药物的临床研究
IRESSA™ (gefitinib) Pan-Asia Study (IPASS) (2008)
Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
F
O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
疗效比较
口服有效
progression free survival (PFS)
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
前言：百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
S
N
N
Prodrug Circle
H Smiles rearrangement
H3CO
H H3C NO S N H
OCH3 CH3
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
How aspirin works?
• Two main actions in the body: • An anti-prostaglandin (anti-inflammation,
药物设计学(酶抑制剂含实例)
活性筛选
通过高通量筛选等方法， 找出能够与靶点结合并发 挥预期功能的候选药物。
药物设计学的研究方法
1 2
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物与靶点的相 互作用，从而优化药物的结构和性质。
高通量筛选
通过大规模实验筛选出具有潜在活性的候选药物， 再通过进一步验证和优化确定其药效和安全性。
物在临床上广泛应用于治疗高血压和冠心病等疾病。
05
酶抑制剂的未来发展与挑战
新药研发的挑战与机遇
挑战
新药研发过程中面临着诸多挑战，如药物靶点的确定、药物的细胞膜通透性、药 物的代谢稳定性等。同时，新药研发还需要面对临床试验的高风险和长周期。
机遇
随着科技的不断进步，新药研发的机遇也在不断增加。例如，基因组学、蛋白质 组学和结构生物学等领域的发展为药物设计提供了更多的靶点和思路。此外，计 算机辅助药物设计和高通量筛选等技术也为新药研发提供了有力支持。
酶抑制剂的作用机制
竞争性抑制剂
与酶的底物在活性位点上竞争，通过占据底物的位置来抑制酶 的活性。抑制剂与底物结构相似，抑制作用大小取决于抑制剂
与底物的亲和力。
非竞争性抑制剂
与酶的底物结合，但并不占据底物的位置，而是通过改变酶的 构象来抑制酶的活性。抑制剂与底物无竞争关系，抑制作用大
小取决于抑制剂与酶的亲和力。
实例
在抗艾滋病药物设计中，虚拟筛选技术被用于从大量小分子中筛选出针对逆转录酶的抑 制剂。
计算机辅助药物设计
总结词
计算机辅助药物设计是一种综合运用计算机技术和药学知识来设计新药物的方法。
详细描述
计算机辅助药物设计通过计算机模拟和预测药物的性质和行为，为药物设计和优化提供指 导。这种方法可以大大加速药物设计和开发的进程。
药物设计 第一章 药物设计的生命科学基础
第二节 药物与生物大分子
靶点的相互作用
一、药物与生物大分子靶点相互作用的化学本质
• 药物分子和靶点的结合除静电相互作用外，主要是通 过各种化学键连接，形成药物-靶点复合物。
1.共价键结合 • 有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药 2.非共价键的相互作用 • 离子键 • 离子-偶极；偶极-偶极 • 氢键 • 电荷转移 • 疏水相互作用 • 范德华力
R
V
+
C
O
O
CH2CH2
V
C2H5
N
H
C2H5
V
E：静电引力（离子键） D：偶极相互作用力
V：分子间引力
D
E
二、药物与生物靶点相互作用的适配关系
（一）药物与靶点的互补性
• 药物与靶点分子中电荷的分布与匹配 • 药物与靶点分子中各基团和原子的空间排列与构象
互补
（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素
agonist和antagonist。
NH3
NH3 CN H
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
H
O
H
N
C
CH2 C
H
O
H
N
C
CH2 C
H
O
H
N
C
CH2
H H
O
C
N
C
CH2 C
C
N
C
H
CH2 H
O
C CH2
N
C
H
H
O
C CH2
N
C
H
H
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、 药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、 合理药物设计1、 合理药物设计 （rational drug design ）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受 体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分 子水平甚至电子水平的全面准确了解进行 作用方式及产生生理活性的机理的认识 子作为效应子作用于机体的靶点，考察其 效应及运动协调性等进行分子设计。
2、 方法分类（1） 合理药物设计有基于靶点结构的 三维结构搜索 和全新药物设计 等方法。
后者分为模板定位 法、原子生长法、分子碎片法。
（2） 根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法： 同源模 建（知道氨基酸序列不知道空间结构时） ，X 射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术 （在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（ SAR ，计算机图形显示等）推测受体 的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR 和基于药效团模型的三维结构搜索等方 法，间接进行药物设计。
三、 计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（ 计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法 ）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能； （2 ）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理 化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模 拟：模拟分子的构象变化。
药物设计策略的研究成果
药物设计策略的研究成果药物设计策略是药物研发中的重要环节，旨在通过合理的设计和优化药物分子结构，提高药物的活性、选择性、药代动力学特性和安全性。
在过去的几十年里，许多药物设计策略取得了重要的研究成果，下面将介绍其中几个典型的例子。
1.靶向药物设计策略：该策略的核心思想是根据疾病的发病机制和靶点的结构特征，设计可特异性地与靶点结合的药物，从而达到治疗疾病的目的。
例如，通过设计Ⅱ型糖尿病药物来靶向谷胱甘肽S转移酶(GST)酶，该酶参与了肝脏脂质代谢和胰岛素信号传导等关键过程。
研究者通过合理的分子结构改进，获得了一系列高活性和高选择性的GST抑制剂，这为糖尿病的治疗提供了新的药物选择。
2.变构机制设计策略：药物与靶点结合时，常常会引发一系列的构象变化，这些变化可能影响药物的亲和性和活性。
因此，设计药物时需要充分考虑目标蛋白的构象变化，并合理利用变构机制提高药物的效果。
例如，最近的研究表明，设计可变构配体来激活蛋白酪苷酸酶PTP1B，在PTP1B的两个活性位点之间进行构象变化，从而增强药物与PTP1B的结合亲和力。
这种设计策略可以用于开发更具活性的抗糖尿病和抗肥胖药物。
3.多靶点设计策略：疾病通常是由多个靶点的紊乱引起的，因此设计具有多种生物活性的药物，可以同时调节多个靶点，从而提高治疗效果。
例如，在癌症治疗中，设计多靶点抑制剂可以同时靶向肿瘤细胞的增殖、血管生成和免疫逃逸等多个关键通路，提高治疗效果。
近年来，通过合理的分子设计和分子筛选技术，已成功开发出许多多靶点药物，为治疗复杂疾病提供了新的途径。
4.药物分子衍生策略：药物分子的结构特征对其活性和药代动力学特性有重要的影响。
通过合理的分子修饰和结构优化，可以获得具有更好活性和选择性的药物。
例如，近年来发展了许多经典的药物设计策略，如通过连接化学反应合成药物的伊曲康尼布和帕那曲唑，或者通过结构改变和手性修饰来改变药物的活性，提高药物的稳定性和溶解度等。
药物设计的生命科学基础
（二）生物大分子功能方面的特征与共性 作用的专一性
作用的配合与协调
第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用
药物与生物靶点相互作用的化学本质：除静电外，主要通 过各种化学键形成药物-受体复合物。
共价键结合：杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤 药
非共价键的相互作用：中枢神经系统药物
药物与生物靶点相互作用的适配关系 药物与靶点的互补性：靶点电荷的分布与匹配；空间排列与
Metal Binding Site
Biological Function Implication
PA_N TT1808 from Thermus Thermophilus HB8 Sdai restriction endonuclease
Biological Function Implication
药物-受体作用满足的条件：1）二者在立体空间上互 补；2）电荷分布匹配
一、生物靶点的分类
以受体为靶点：选择性、特异性 以酶为靶点：亲和力、特异性 以离子通道为靶点: Na+、Ca2+、K+ 以核酸为靶点：反义技术
二、机体生物大分子的结构与功能
越来越多的受体被鉴定为具有特殊生物学功能的蛋白质和 核酸，而大多受体是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌 蛋白质和细胞浆内的可溶性蛋白质三维实体及DNA和 RNA生物大分子。
均通过某些化学键（如氢键）在一级结构的基础上使本来长链状的分子盘曲而形成螺旋状的二级空间结构。 亚基之间借副键相互聚合构成一定的空间构象。
枢纽，更是维持各种生理功能活动的基础。因此， 越来越多的受体被鉴定为具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，而大多受体是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内
构象互补 影响药物与靶点契合的立体化学因素：几何异构、光学异构
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O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
口服有效
疗效比较
progression free survival (PFS)
H3C CH3
H3 C
O
HO O CH
O NH O H3 C
3
CH3 OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
多西他赛 BzO
O 双联疗法
H3N O
Pt
H3 N O
卡铂 O
美国政府的笑柄
• 1971年，美国总统尼克松：美国政府将 “向癌症开战”，并预期10年内将可找到 “完全治愈”癌症的治疗方法。
胃酸中和与胃粘膜保护
中和胃酸
氢氧化铝
主要有效成分之一
胃粘膜保护 硫糖铝
不溶于水，不被吸收；酸性 条件下解离出硫酸蔗糖复合 离子，形成不溶性带负电荷 的胶体，与溃疡处带正电荷 的蛋白质渗出物结合，形成 保护膜，促进溃疡愈合
RO O RO
OR
O OR
OR
O
OR
OR
OR
R=SO3[Al2(OH)5]
枸橼酸铋钾 易溶于水，在溃疡表面形成坚
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
引子：一个百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
Y1860 柯伯尔合成法 杀菌剂，腐蚀性降低
氧化 苷键断裂
OH
CH2OH O O HO
当代药物化学的理论基石
☆理想的药物应通过与合适的药 物靶点发生相互作用来发挥治疗
和预防疾病的作用。
药物靶点的要求☆
• 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）； (Efficacy)
• 药物作用后引起毒副作用小（安全性）； (Safety)
• 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）； (Druggability) Recent estimates indicate that novel targets result
• 大约72%的癌症死亡发生 在低收入和中等收入国家。 预计全世界癌症死亡将继 续增加，2030年估计将有 1200万人死于癌症。
癌症是什么
正常细胞繁殖
apoptosis
• 癌症是一组可影响身体任何 部位的多种疾病的通称。使 用的其它术语为恶性肿瘤和
赘生物。癌症的一个定义特
征是快速产生异常细胞。
癌细胞繁殖
丙谷胺 雷尼替丁
奥美拉唑
下游环节
米索前列醇
胃溃疡的根治——HP杀菌剂
抑酸治疗效果显著，停药后一年内胃溃疡复发率高达60％－90％
病因学研究：压力？ 生活习惯？ NSAIDs 吸烟
胃溃疡是由于幽 门螺杆菌在胃部 繁殖活动造成的
巨大的争议，如何平息？
亲身试验
Barry J Marshall (1982 )
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
阿斯匹林与COX-1的相互作用
环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成
非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理
细胞损伤
磷脂酶A2
COOH 花生四烯酸
Arachidonic Acid
OO
F
N O nC5H11
NO
O
卡培OH他滨 (口服有效)
希罗达® (1998)
三步活化成为5-FU： 1. 羧酸酯酶(肝脏) 2. 胞苷脱氨基酶(肝脏+肿瘤组织) 3. 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶
(肿瘤组织)
0.97Billion USD (2006)
肝脏
Cl O NH
NP O
Cl
环磷酰胺
Cl O NH
已批准上市的抗新生血管药物
K+通道风波
氯化钾结晶
晶体属等轴晶系的卤化物。单晶 体呈六面体，集合体常呈粒状或 块状。纯净的钾石盐无色透明， 含杂质时呈浅灰、浅蓝、红色 等，玻璃光泽。三组立方体解理 完全。摩氏硬度2，比重1.99。 易溶于水。
血钾浓度对心脏的影响： 5.5mmol/L 患者出现皮肤苍白，四肢乏力，手足运动、感觉异常 7mmol/L 患者四肢躯干出现麻木，甚至软瘫（先躯干后四肢）， 可引起呼吸困难或者窒息 7-8mol/L 由于心肌应激性下降，心率减慢，患者出现心律失常， 如房室传导阻滞，室性早搏，甚至心室颤动，舒张期心脏停搏。
激动剂
距离
+ 电性
拮抗剂
组胺
西米替丁
泰胃美®
N
NH2
HN
N
S
HN CH3
NH NH CH3 雌激素受体亲和力
N CN
肝药酶抑制
雷尼替丁 H3C
N
S O
H3 C
N
N
S
法莫替丁 H2N
S
NH2
NH NH CH3 速效，长效；
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
• 美国癌症患者存活率（五年生存期）：
1973年
49%
20世纪90年代初 51%
• 名噪一时的治疗方案：免疫治疗（抗肿瘤 疫苗）、基因治疗
恶性肿瘤生长与血管新生
angiogenesis
高度恶性的黑色素瘤细胞移植观察 体外灌流的甲状腺组织：直径1-2mm，停止生长 (移植)小鼠体内：无限制肿瘤快速生长
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
顺铂 (1965)
螯合鸟嘌呤 扰乱双螺旋
O
HN
F
ON H
5-氟尿嘧啶 (1953)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
SH
N
N
H2N
N
N H
巯嘌呤 (1942)
O COOH
NH2
N
N
N
H2 N N N
CH3
N
COOH
H
甲氨喋呤 (1948)
改善药物肿瘤组织选择性——DNA靶点
Cl
N
Cl
美法仑
O
OH NH2
HO
细胞膜受体 酶 细胞因子和激素 离子通道 核酸 核受体 其他
胃溃疡治疗药物的探索
• 以反复发作的节律性上腹 痛为临床特点，常伴有返 酸、灼热等感觉，甚至还 有恶心、呕吐、胃出血、 便血。
• 在胃肠局部有圆形、椭圆 形慢性溃疡（胃壁破洞与 裂痕）。
良性胃溃疡
深部胃溃疡
• 既往认为胃酸和胃蛋白酶 对粘膜自身消化所形成的
in a 50% lower success rate than clinically validated targets.
根据现有上市药物 对应的药物靶点分布
penicillin Vitamin D Anti-cancer Na+ Channel
Steroids
GPCRs
COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA
COX1 或者COX2
☆ NSAIDs
HO
O
PGD2
OH
炎症因子
HO
HO
PGF2α
OH
炎症因子
COOH
O
PGD合成酶 O
COOH
PGF合成酶
COOH
PGH2
OH PGE合成酶
O
COOH
HO
PGE2
OH
强致热物质，炎症因子
非甾体类抗炎药
通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用
解热镇痛药
水杨酸类 苯胺类
癌症的危险因素
• 烟草使用 (癌症单一最重要的的危险因素) • 体重超重或肥胖 • 水果和蔬菜摄入量低 • 缺乏锻炼 • 酒精使用 • 性传播感染，例如艾滋病毒和人乳头瘤病毒感染 • 城市空气污染 • 家庭使用固体燃料产生的室内烟雾
传统抗癌药物——DNA靶点
烷化剂 抗代谢
Cl N CH3
Cl
氮芥 (1942)
水杨醇苷 OH OH
COOH
乙酰水杨酸 （阿司匹林）
Y1896 德国拜耳公司 期望通过屏蔽酚羟基 降低胃肠道刺激性
水杨酸的理想替代品， 意外发现能缓解牙痛 病人疼痛
NSAIDs的作用机制
• 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到 1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥。
切片显微观察结果
离体甲状腺组织：癌细胞群落
Judah Folkman
小鼠体内：肿瘤组织密布血管
The recruitment of new blood vessels was
essential for the continued growth of the
tumor.
争议：在实验中观察到的血
Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New England Journal of Medicine (1971)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
N
Prodrug Circle
H3CO
H H3C NO
S N H
S
N H Smiles rearrangement
OCH3 CH3
胃酸
H3CO
N
HO H NS
NN