紫杉醇工厂化生产流程
工厂化生产紫杉醇的流程
工厂化生产紫杉醇的流程英文回答：The process of industrial production of paclitaxel, also known as Taxol, involves several steps. Paclitaxel is a natural compound found in the bark of the Pacific yew tree (Taxus brevifolia), but its extraction from the treeis not a sustainable option due to the slow growth rate and limited availability of the tree. Therefore, scientists have developed a synthetic process to produce paclitaxel in large quantities.The first step in the production of paclitaxel is the isolation of the precursor compound, 10-deacetylbaccatin III, from renewable plant sources such as the needles of the European yew tree (Taxus baccata) or the leaves of the English yew tree (Taxus baccata). This compound is then converted into paclitaxel through a series of chemical reactions.One of the key reactions in the synthesis of paclitaxel is the acylation of 10-deacetylbaccatin III with acetic anhydride. This reaction is catalyzed by an enzyme called acetyltransferase, which is isolated from a fungus called Aspergillus aculeatus. The acetylation reaction converts10-deacetylbaccatin III into paclitaxel, which is then purified through various techniques such as chromatography and crystallization.Another important step in the production of paclitaxel is the modification of the side chain of the molecule. This is achieved through a series of chemical reactions that involve the introduction of various functional groups. For example, the hydroxyl group on the molecule can be converted into a carbamate group, which enhances the stability and solubility of paclitaxel.Once the synthesis and purification steps are complete, the paclitaxel is formulated into a suitable dosage formfor administration. This can be in the form of aninjectable solution or a solid dosage form such as a tablet or a capsule. The formulation process involves the additionof excipients such as solvents, stabilizers, and preservatives to ensure the stability and efficacy of the final product.The industrial production of paclitaxel requires a combination of organic chemistry, enzymology, andformulation science. It involves the use of various raw materials, reagents, and equipment such as reactors, centrifuges, and chromatography columns. The process is carefully controlled to ensure the quality, purity, and consistency of the final product.中文回答：工厂化生产紫杉醇的过程涉及几个步骤。
第6章紫杉醇生产工艺
第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯] ，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，元素百分比为C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。
紫杉醇难溶于水，易溶于甲醇、二氯甲烷和乙氰等有机溶剂。
图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是在开展紫杉醇半合成研究过程中发现的一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。
多烯紫杉醇的化学名称是5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,10β,13α-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S) -N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝氨酸酯]·三水合物，英文化学名称为-13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-tertbutyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate 。
紫杉醇生产工艺
6.1 概述 6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
1
6.1 概 述
（一）紫杉醇简介 （二）紫杉醇的生产工艺路线
2
紫杉醇
简介
O
O O OH
苯 基 异 丝 氨 酸
10
*
7*
B *C
O NH O
A
*
* 13 1 * *
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
20（Leabharlann ）基础四元环的制备[2+2]型环加成反应：乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
21
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
22
（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
乙氧乙氧基
28
（6）硅化四元环的制备
保护剂乙烯基乙醚与羟基的亲电加成机理
H
OC2H5 + H+
CC
H
H
H + OC2H5 HCC
HH
Ph NH
+
H HO
O
H C C OC2H5
HH
Ph NH
-H
HO
O
H C C OC2H5
HH
➢ 需保持反应体系的单一性，防止其他具有较强
3
紫杉醇
简介
HO O OH
O
O NH O
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。
紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。
随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
紫杉醇工艺路线的评价
紫杉醇工艺路线的评价一、紫杉醇的定义和应用紫杉醇是一种重要的天然产物，属于生物碱类化合物，主要存在于紫杉树和云南紫杉树中。
由于其具有抗肿瘤活性，紫杉醇被广泛应用于临床治疗。
二、紫杉醇生产工艺的发展历程1.传统工艺路线–传统工艺路线主要通过植株中提取紫杉醇的方式进行生产。
–该工艺路线存在着提取效率低、生产周期长、资源消耗大等问题。
2.细胞培养工艺路线–细胞培养工艺路线通过培养植物细胞或微生物来生产紫杉醇。
–这种工艺具有环保、可控性好、产量高等优点，但培养条件复杂、细胞稳定性差等问题限制了其发展。
3.合成工艺路线–合成工艺路线通过化学合成的方式来生产紫杉醇。
–这种工艺具有产品纯度高、产量可控等优点，但合成路线较复杂、成本较高等问题限制了其应用。
三、紫杉醇工艺路线的评价1.传统工艺路线的评价–传统工艺提取效率低，造成了资源的浪费。
–生产周期长，限制了产量和效益的提升。
–资源消耗大，对环境造成了一定压力。
2.细胞培养工艺路线的评价–培养条件复杂，对设备和技术要求较高。
–细胞稳定性差，难以长期稳定生产。
–成本较高，限制了其应用规模。
3.合成工艺路线的评价–合成路线复杂，过程中所需中间体较多，导致工艺难以实施。
–成本较高，制约了其规模化生产。
–需要高水平的化学合成技术，对人才要求较高。
四、紫杉醇工艺路线的发展趋势1.提高传统工艺的效率和产量–通过优化提取工艺，提高紫杉醇的提取率。
–运用生物工程技术改良植物基因，提高紫杉树的紫杉醇含量。
2.发展细胞培养工艺路线–研究培养条件，提高细胞培养生产的稳定性和效率。
–优化培养基配方，提高紫杉醇的产量。
3.探索新的合成工艺路线–寻找新的合成途径，降低生产成本。
–研究新的催化剂和反应体系，提高合成效率。
五、紫杉醇工艺路线的前景展望1.工艺的综合应用–不同工艺路线之间的互补和衔接，可以提高紫杉醇的产量和纯度。
–通过建立完整的生产线，实现紫杉醇的规模化生产。
2.新技术的应用–运用基因编辑技术改良紫杉树基因，提高紫杉醇的产量。
第15章紫杉醇生产工艺0623
第十五章紫杉醇生产工艺学习目标了解紫杉醇类药物的临床应用和工艺路线研究现状，理解紫杉醇侧链原料合成工艺原理。
掌握紫杉醇半合成生产工艺原理，熟悉合成工艺的控制。
紫杉醇于1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌，1994年被批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi恶性肿瘤。
1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。
紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要抗肿瘤药物之一。
本章介绍紫杉醇的手性半合成生产工艺。
15.1 概述1958－1987年，美国国立癌症研究所（NCI）用多种鼠肿瘤移植模型，对全世界3.5万种植物的11万个植物提取物进行筛选。
于1964年实验证明了太平洋红豆杉皮中的提取物具有活性，1969年确定了紫杉醇为其中活性成分。
1971年美国化学家Wani 和Wall从太平洋红豆杉的树皮中提纯得到紫杉醇。
紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
本节分析紫杉醇和多烯紫杉醇的结构和合成工艺路线的研究进展。
15.1.1 紫杉醇类药物（1）紫杉醇（paclitaxel，Taxol®），化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4- acetate-2-benzoate。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图15-1）。
第六章 紫杉醇生产工艺电子教材
第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。
3、临床应用紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。
紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。
多烯紫杉醇与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。
紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。
1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线1、天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2、生物合成工艺目前，已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中相继使用。
在进一步研究紫杉醇的生物合成途径与调控、规模反应器放大规律的基础上，提高生产率，增加经济可行性，使得细胞培养过程被认为是相当有潜力的路线。
紫杉醇的分离工艺
⒉紫杉醇的分离工艺红豆杉针叶、树皮、根的采集原料的干燥及研磨初级萃取次级萃取水相（含键合相）有机相色谱纯化纯品紫杉醇图11-4紫杉醇分离纯化工艺紫杉醇的分离纯化工作开展较早，最早的分离巩义市1966年采用400根试管的逆流分配色谱法，从12g太平洋红豆杉树皮中提取了少量紫杉醇，历时两年，这种工艺十分琐碎，收率极低。
随着相关科学技术的不断发展，分离工艺也获得了很大的改进。
一般来说，紫杉醇的分离工艺可以分为粗提和纯化两个阶段，分离纯化过程可用图11-4表示。
⒊紫杉醇粗提工艺粗提阶段的目的在于从原料液中尽可能多的提取目标产物，所得到的物料在进行后续的提纯直至获得纯品。
粗提过程中初级萃取和次级萃取所采用的溶剂不同可以导致除去杂质不同，不同时期研究者对这两个过程的研究结果列于表11-5中。
目前用于提取紫杉醇的最普遍的初级萃取剂是乙醇（甲醇）和水，采用95:5的甲醇和二氯甲烷的混合物，萃取时间35～60min；采用纯甲醇，所需萃取时间则为16～48h。
在大多数情况下还需对甲醇初级萃取物进行次级萃取。
一般是在初级萃取物中加入二氯甲烷和水的混合物，即液-液萃取，该方法可以有效地除去萃取液中50％（质量比）的非紫杉醇烷类物质。
如果采用一个较为复杂的分离体系，发现所有的紫杉醇都在氯仿相中。
次级萃取除了可采用各种有机溶剂进行液-液萃取外，还可以采用固相浸取法和超临界流体萃取法。
这两种方法的共同特点是有机溶剂用量少，减少了环境的污染。
若用枝叶为原料，由于枝叶特别是枝叶中含有许多色素和蜡质，无疑将大大增加紫杉醇的提取分离难度。
这要求首先在甲醇粗提取物中加入低极性溶剂如正已烷以除去此物质，该法可除去红豆杉枝叶中多达72%的可溶于正已烷的杂质。
五、正相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺正相色谱是紫杉醇分离纯化工艺中普遍采用的方法，在早期紫杉醇分离纯化的研究中占有主导地位，至今仍在广泛应用。
在紫杉醇分离纯化过程中，正相色谱的突出优点是固定相价格廉价，用普通的硅胶即可，而且洗脱用流动相多为挥发性很强的有机溶剂，溶剂回收简单、能耗低。
紫杉醇生产工艺精选
第二十卷第六册2010年12月口腔护理用品工业ORAL CARE I N DUSTRY41紫杉醇生产工艺精选李 全(昆明牙膏有限责任公司650221)摘 要:以云南红豆杉枝叶为原料,通过三次柱层析、二次重结晶,利用目前国际上先进的加压柱层析设备,确定精确的工艺参数和条件,提取含量超过99%的紫杉醇。
关键词:红豆杉 紫杉醇 生产工艺1 紫杉醇产品介绍1 1 产品相关知识产品名称:红豆素I(紫杉醇)。
英文名:Paclitaxel 。
产品化学名:{2a R -[2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( *, S*),11 ,12 ,12a ,12b ]}-(9C I), -苯甲酰胺)- -羟基-6,12b-双(乙酰氧基)-2 ,3,4,4 ,5,6,9,10,11,12,12 ,12b-十二氢-4,11-二羟基-4 ,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-甲撑-1H -环+(3,4)苯(1,2b)氧桥-9-脂基苯丙酮酸。
分子式:C 47H 51NO 14。
分子量:853.9。
化学结构式:其他名称:Taxol 或Taxol A 。
美国化学文摘号:[33069-62-4]。
化学分类:二萜类紫杉烷。
性状:外观近白色粉末。
熔点:208~210 。
比旋度:[ ]020:-49 ~-54 。
紫外最大吸收波长:227nm 。
鉴别:红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振波谱、质谱。
溶解度:可溶于氯仿、乙醇、甲醇及丙酮,不溶于水。
吸湿性:紫杉醇具有一定的吸湿性,在室温空气中能够快速吸湿至饱和,所吸湿水分在5~45 ,真空度:-0.08~-0.06MPa 下可干燥除去。
产品纯度:紫杉醇含量!99%。
1.2 产品使用范围及用途紫杉醇对药物难治性卵巢癌和转移性乳腺癌、非小细胞癌有显著疗效,对B16黑色素瘤、S180肉瘤及P338、L1210、II L60、P1534白血病也有较好治疗作用,对头颈部癌、食道癌也有一定疗效。
此外,红豆杉植物中含有的二萜类紫杉烷化合物,如三尖杉磷碱、巴卡亭III 、10-去乙酰巴卡亭III 、1-羟基巴卡亭I 和10-去乙酰-7-差向紫杉醇等,具有通经、利尿、抗癌症功能,主治肾炎、小便不利、糖尿病。
第3章 紫杉醇生产工艺
➢ 乙酰化反应需严格控制温度，以防13-OH乙酰化。
37
3.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的合成与质
量控制 （三）母环的保护反应与质量控制 （四）紫杉醇的合成与质量控制
A
* 13
1*
B*
* *
C
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
4
（一）紫杉醇类药物
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与β微管蛋白结合，促进 微管蛋白的聚合并抑制微管 解聚，将细胞周期阻断于 G2/M期，抑制细胞有丝分裂， 导致癌细胞死亡。
-2-吖叮啶酮
(t-BuOCO)2O
DMAP：二甲基氨基吡啶
与二碳酸二叔丁酯反 应制得多烯紫杉醇， N-叔丁氧羰基。
N-CO-t-BuO
多烯紫杉醇
30
（7）对接四元环的制备
➢ 投料比硅化四元环∶苯甲酰氯∶三乙胺为 2g∶1mL∶2mL；
➢ 室温下反应 8～12h，收率大于90%； ➢ 加入三乙胺以除去反应中生成的HCl，防止其
然升温至0℃，继续反应至完全，收率大于90%。 ➢ 正丁基锂的用量很关键：量过大破坏四元环和
巴卡亭III母环。
40
(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
➢ 反应对水和氧极其敏感： 需严格处理反应试剂和控制反应条件。反应在 惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。
紫杉醇提炼步骤
紫杉醇规模生产工艺及方案（1500吨/年规模）一、项目规模生产工艺方案1、紫杉醇概述紫杉醇具有复杂的化学结构，母核部分是一个复杂的四环体系，有许多的功能基团和立体化学特征，化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链，分子中有11个手性中心和多个取代基团，分子式为C47H51NO14，相对分子质量853.92，元素百分比（%）C：66.41，H:6.02，N:1.64，O:26.23。
紫杉醇结构式为：紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。
甲醇制3mg/ml 的溶液，比旋度为-48℃~56℃。
甲醇制15μg/ml的溶液，在227nm处有最大紫外吸收，10mg紫杉醇加甲醇溶液10ml溶解后应澄清无色。
紫杉醇注射剂是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。
体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗每咸的G2和M期，适用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线的二线治疗。
用于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等治疗，静脉给予紫杉醇注射剂，药物血浆浓度呈双曲线，蛋白结合率89%~98%，主要在肝脏代谢，随胆汗进入肠道，经粪便排出体外（﹥90%），经肾清除只占总清除的1%~8%。
红豆杉浸膏1.1操作过程：（1）浸提：将原料投入提取罐内，干红豆杉每罐填装约1.2吨的原料，加入约4吨的甲醇浸提，温度为45±5℃，每遍循环浸提大于4小时，浸提完成后，将浸提液排入浸提液储罐中，进行蒸汽吹渣，温度控制在85±5℃,压力小于等0.2Mpa，回收残余的甲醇溶液，吹渣结束后，将废渣移到废料堆场集中处理。
第十一章-紫杉醇生产工艺 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
二、β-内酰胺型侧链的制备 7. 顺式-1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2吖叮啶酮（对接四元环）的制备 3）工艺条件及影响因素
为了保证整个反应体系的单一性，不可混入其它能 被DMAP催化的活性物质，如含有羟基的醇、水等化 合物。 反应时可加入过量的苯甲酰氯，以保证顺式-3-(三乙 基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
5
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
6
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13
在反应罐中，将7-三乙基硅基巴卡亭III、β-内酰 胺侧链和正丁基锂按照1:5:2.5的配料比进行投料，并 控制正丁基锂的滴加温度为-45 ℃ ~ -30 ℃。正丁基锂 滴加完毕后，在1 ~ 1.5小时内将反应体系自然升温至 0 ℃，继续反应至完全。
26
三、紫杉醇的制备 1. 2’,7-双(三乙基硅基)紫杉醇的制备 3）工艺条件及影响因素
8
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
9
二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
氧原子活 性更高
19
紫杉醇的生产工艺
第2页/共23页
•红豆杉树皮的预处理
紫杉醇的含量不仅与红豆杉的种类和部位有关， 还与其预处理有关。红豆杉树皮采集后宜尽快进 行干燥处理。常见的干燥方式有阴干、冻干和烘 干。
阴干耗时长，可操作性差。冻干设备昂贵。烘 干耗时短，设备简易。
紫杉醇含多脂键，不耐高温，在高于55℃时易 发生降解，应将红豆杉原料在低于55℃的条件下 烘干，密闭保存。
第17页/共23页
• 从不同的侧链原料出发，可以有多条半合成紫杉醇的路线。其中，以β-内酰胺型侧链前体为原料的路线是 一条优良的、具有实际生产意义的路线，可以实现规模化生产[11,12]。整个工艺过程的核心是合成外消旋 的β-内酰胺型侧链前体，使之与适当保护的巴卡亭III或10-DAB衍生物进行酯化反应，水解除去保护基就得 到紫杉醇。精确控制半合成中各步反应的反应时间、温度、溶剂、催化剂及投料配比等条件，可以使由巴卡 亭III出发合成紫杉醇的收率达到90%，由10-DAB出发可达70%以上，生产出的紫杉醇纯度大于99%，满足药 用要求。
第16页/共23页
10-DAB和巴卡亭Ⅲ在红豆杉植物中的含量比紫杉 醇丰富得多，分离提取也相对容易，而且树叶的 反复提取为可再生。通过半合成研究，还可以获 得有关紫杉醇类似物构效关系的信息，对紫杉醇 进行结构改性以寻找活性更大、毒副作用更小， 抗癌谱更广或略有不同的紫杉醇类抗癌药物。如 多烯紫杉醇
制药工艺学紫杉醇生产工艺
12 13 15 14
11 10
17
16 1
2
OH
O
9 19
OH
87
3
6
11个手性中心
HO
45
C6H5COO CH3COO
O
20
难溶于水，溶于甲醇、二氯甲 烷和乙腈。
三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链
紫杉醇生产工艺 多烯紫杉醇:
概述
多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物已经广泛 用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚集和抑制 其去多聚化而使细胞发生G2/M期阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较理想的放疗增敏药物。
中国每年： 年死亡130万人 新诊癌症患者约160万人 现存癌症患者总数600万人以上
概述
紫杉醇生产工艺
市场需求:
▪ 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
▪ 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
▪ 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
概述
30
25 25
20
20
18.2
制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland— Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21 作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及 最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环 的化合物23连接得到含A—CD环的化合物24。化 合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从 而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧 化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等 反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后 引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图6)。
tsppa000101紫杉醇工艺规程
目录1. 概述 (3)2. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点 (3)3. 工艺规程编制依据 (5)4. 生产工艺流程图 (6)5. 各生产操作步骤的工艺参数 (15)6. 工艺质量控制要点 (16)7. 工艺过程 (17)8. 工艺卫生和环境卫生 (25)9. 原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项 (29)10. 中间产品、成品的检验方法及控制 (39)11. 技术安全与劳动保护 (53)12. 综合利用与“三废”治理 (56)13. 操作工时与生产周期 (57)14. 劳动组织与岗位定员 (58)15. 主要设备一览表及主要设备的生产能力 (59)16. 原材料、动力消耗定额和技术经济指标率 (62)17. 关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤的收率计算 (63)18. 附录 (65)1. 概述按照拟订的紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）的规定，经过对连续2年正常生产规模的生产及工艺回顾性验证考察，证明拟订的紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定的，拟订的各项工艺参数能有效地控制生产过程，保证生产中各中间产品的质量，能够生产出符合质量标准的紫杉醇成品。
同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达到了预期的要求。
紫杉醇成品经过6个月加速稳定性试验和24个月长期稳定性试验考察，证明产品质量是稳定的。
通过对生产工艺路线及产品质量综合评估后，制订正式的紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇的生产。
2. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点2.1产品名称：紫杉醇汉语拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel2.2化学命名：美国药典命名：Benzenepropanoic acid, -(benzoylamino)- -hydroxy-, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester, [2a R-[2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( R*, S*),11 ,12 ,12a,12b ]]-.(2a R,4S,4a S,6R,9S,11S,12S,12a R,12b S)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one 6,12b-diacetate, 12-benzoate, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯2.3 结构式：2.4 分子式：C 47H 51NO 14 2.5 分子量：853.912.6性状：本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
紫杉醇工厂化生产流程1.紫杉醇是一种重要的抗癌药物。
Paclitaxel is an important anti-cancer drug.2.它可以从紫杉树的树皮中提取得到。
It can be extracted from the bark of the Pacific yew tree.3.为了实现工厂化生产，首先需要收集大量的紫杉树皮。
To achieve industrial production, a large amount ofPacific yew bark needs to be collected first.4.收集的树皮会被送往生产基地进行初步处理。
The collected bark will be sent to the production basefor initial processing.5.首先，树皮会被剥离并清洗干净。
First, the bark will be stripped and cleaned.6.接下来，经过干燥处理，去除多余水分。
Next, after drying, excess moisture will be removed.7.处理后的树皮会被切碎或研磨成粉末。
The processed bark will be chopped or ground into powder.8.粉末会被放入提取设备中进行浸提过程。
The powder will be placed in an extraction device for the extraction process.9.通过溶剂提取，紫杉醇会被从树皮中提取出来。
Through solvent extraction, paclitaxel will be extracted from the bark.10.提取后的液体会被加热蒸发，得到纯净的紫杉醇溶液。
The extracted liquid will be heated and evaporated to obtain a pure solution of paclitaxel.11.紫杉醇溶液会通过过滤和结晶得到固态的紫杉醇结晶体。
The paclitaxel solution will be filtered and crystallized to obtain solid paclitaxel crystals.12.得到的结晶体会被进一步纯化和结晶，确保质量和纯度。
The obtained crystals will be further purified and crystallized to ensure quality and purity.13.紫杉醇结晶体会被送入生产线进行后续处理。
The paclitaxel crystals will be sent to the production line for further processing.14.先进行结晶、干燥和粉碎等处理步骤。
First, processing steps such as crystallization, drying, and pulverizing will be carried out.15.接着，紫杉醇会被溶解并通过过滤提纯。
Then, paclitaxel will be dissolved and purified through filtration.16.提纯后的紫杉醇会被加工成适合制剂的形式。
The purified paclitaxel will be processed into a form suitable for formulation.17.不同的配方需要不同加工方法，确保药物的作用效果。
Different formulations require different processing methods to ensure the effectiveness of the drug.18.最后，紫杉醇制剂会被包装，并准备出厂。
Finally, paclitaxel formulations will be packaged and prepared for shipment.19.生产流程中需要严格控制各个环节的质量和纯度。
Quality and purity need to be strictly controlled at every step of the production process.20.工厂化生产能够提高紫杉醇的产量和质量。
Industrial production can increase the yield and quality of paclitaxel.21.生产流程中的自动化设备可以提高生产效率和稳定性。
Automated equipment in the production process can improve production efficiency and stability.22.紫杉醇的工厂化生产需要严格遵守相关标准和法规。
Industrial production of paclitaxel needs to comply with relevant standards and regulations.23.专业的生产团队会负责监控整个生产过程。
A professional production team will be responsible for monitoring the entire production process.24.定期的质量检查和验证可以确保产品符合要求。
Regular quality inspections and validations can ensure that the product meets the requirements.25.每批生产的紫杉醇制剂都需要经过严格的检验。
Each batch of paclitaxel formulations produced needs to undergo rigorous inspections.26.检验包括外观、纯度、溶解度等多个方面。
Inspections include aspects such as appearance, purity, solubility, etc.27.只有通过检验并符合标准的产品才能出厂销售。
Only products that pass the inspection and meet the standards can be shipped for sale.28.工厂化生产使紫杉醇更容易获得并用于临床治疗。
Industrial production makes paclitaxel more accessible and available for clinical treatment.29.紫杉醇的提取和生产是一个复杂而精密的过程。
The extraction and production of paclitaxel is a complex and precise process.30.需要密切关注生产过程中的每一个步骤。
Each step in the production process needs to be closely monitored.31.保证生产环境的干净和无菌也是关键。
Ensuring a clean and sterile production environment is also crucial.32.操作人员需要接受专业培训，确保操作规范。
Operators need to receive professional training to ensure standard operation.33.采用先进的技术设备能提高生产效率和质量。
Adopting advanced technology and equipment can improve production efficiency and quality.34.紫杉醇的生产必须符合药品生产质量管理规范。
The production of paclitaxel must comply with pharmaceutical quality management regulations.35.全面的质量控制包括原料采购、加工、生产等各个环节。
Comprehensive quality control includes raw material procurement, processing, production, and other aspects.36.持续改进生产流程是提高生产效率的关键。
Continuous improvement of the production process is key to improving production efficiency.37.生产流程中任何环节出现问题都需要及时处理。
Any problems in the production process need to be addressed promptly.38.紫光醇的纯度和质量直接影响到药物的疗效。
The purity and quality of paclitaxel directly affect the efficacy of the drug.39.专业的生产团队拥有丰富的经验和技术知识。
A professional production team with rich experience and technical knowledge.40.监控生产过程中的温度、压力和物质流动等参数非常重要。
Monitoring parameters such as temperature, pressure, and material flow in the production process is crucial.41.在生产过程中保持良好的记录和文档是必要的。
Maintaining good records and documents in the production process is necessary.42.严格遵守操作规程和安全措施可以确保生产过程安全。
Strict compliance with operating procedures and safety measures can ensure the safety of the production process.43.坚持高标准的质量控制是公司的核心价值。