紫杉醇的发酵培养
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Wender 的逆合成分析
Mukaiyama 的逆合成分析
1994 年初,Holto 和Nicolaou 几乎同时宣告
紫杉醇的全合成获得成功 . 二者的全合成工作 完成的十分出色 , 但合成路线均太长 , 且中间步 骤的收率又相差很大 , 导致紫杉醇的最终收率 均很低. 最高只能达到 2. 7 % ，目前来看 , 紫杉醇的化学全合成还仅具有研究意义 , 缺少 商业价值 .
这种现象引起了科学家的极大兴趣。 经过不懈努力，美国施宝贵公司于 1992年 从红豆杉中提取出天然抗癌物质 紫杉醇。 接着，英国、俄罗斯、韩国和中国的科研 人员也都从中提取出这种珍贵的药物。
副作用
但是，人们发现紫杉醇具有独特的 抗肿瘤作用，能够显著地抑制肿瘤生长， 对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、 卡波济肉瘤等疗效确切，而且副作用很 小。当世界各国都为无法攻克癌症而焦 灼的时候，红豆杉中紫杉醇的发现像一 棵救命的灵芝草，给癌症患者带来了生 的希望。
酸（DHA），是人体不能合成而又必需的多烯脂肪酸 缺乏时会导致机体代谢的紊乱而引起多种疾病，如高 血压、糖尿病、癌症、病毒感染以及皮肤老化等 .
海洋中有一种繁殖力很强的网粘菌SR21，其干菌 体DHA含量为30%～40%，可通过发酵生产DHA，每升培 养液产量为4.5g。
紫杉醇的发酵培养法
植物中提取
快速繁殖方法
人们从 T.Media“Hicksi和i” T.Medຫໍສະໝຸດ Baidua“ Hill ”这两种植物的根中提
取到紫杉醇，含量红豆杉属植物的 4 倍，但是大田种植 ,3 年才能收割一 次，不太理想。
打破休眠 扦插
全合成
巨大的社会效益、经济效益和极为重要的学术价 值吸引了全球范围内的40 多个一流的研究小组 从事紫杉醇的全合成工作.
? 维生素作为六大生命要素之一，为整个生命活动所必 需.VA的前体β -胡萝卜素及VC和VE均为抗氧化剂，能 保护人体组织的过氧化损伤并提高机体免疫力，有抗 癌、抗心血管疾病和白内障等功能 .
? 就拿Vc为例，Vc的微生物发酵法早已取得重要突破， 利用“大小菌落”菌株混合培养生产 VC的工艺已经成 熟，进入产业化.目前利用氧化葡萄糖杆菌与一种蜡 状芽孢杆菌混合菌共固定化发酵技术，可将 Vc的收率 提高到80%以上，生产周期比传统工艺缩短 1/3.
除此以外，随着科学技术的不断发 展，紫杉醇的 新用途也被不断发现。据 《欧洲医生》杂志报道，紫杉醇对多种慢 性顽症有较好的治疗作用，比如进行性硬 化症、风湿性关节炎、牛皮癣、湿疹等， 治疗效果都不错。随着时间的推移，紫杉 醇的用途进一步被人们所认识，其治疗适 用范围还会扩大。
? 紫杉醇具有如此神奇的作用，本应该进行大面 积、大量开发红豆杉。然而，不容乐观的是， 全世界每年紫杉醇的产量都在 300千克以下， 因为红豆杉是濒临灭绝的珍稀植物，是第三纪 冰川期遗留下来的。
1、 抗生素
自1929年英国人发现青霉菌分泌青霉素能抑制葡 萄球菌生长以后，相继发现了链霉素、氯霉素、金霉 素、土霉素、四环素、新霉素和红霉素等抗菌素 .在 近几十年内，抗生素的研究又有了飞速的发展，已找 到的抗生素有数千种，其中具有临床效果并已利用发 酵法大量生产和广泛应用的多达百余种 .
2、维生素类药物
? 加之紫杉醇在树皮中的含量极低 ,仅为干重的 0.101 % ～0.106 % , 且生长缓慢 ,植株成熟约 需100 年。约3～6棵100 年左右的红豆杉树皮 才能提取出用于治疗一个癌症病人所需求的紫 杉醇。因此 ,紫杉醇来源仍将成为该药长期供 应的关键制约因素 .
怎样能获得更多的紫杉醇？
人们想到了一些方法
美国西部山区有一片红豆杉林，山林中有一个 小村镇，住
着2000多居民。这个小村镇虽然不大，却以长寿而闻名美国。 小村镇里，寿命最短的人都活到 95岁以上，绝大多数人的寿命 都在100 岁以上，百岁寿星处处可见！
这则新闻吸引了不少 科学家的目光，纷纷到这 来考察，然而他们并没有 发现这里人的奇异之处， 饮食生活与其他地区人群 并无太大差别。仔细观察 以后，发现这里的居民有 两个与红豆杉有关的生活 习惯，一是他们好采摘红 豆杉树叶泡茶喝;二是经 常到红豆杉树林中散步或 者运动。
紫杉醇的 抗癌机理
紫杉醇能选择性地与微管蛋白结合 , 促进 微管蛋白双聚体聚合为多聚体。对迅速分裂 的肿瘤细胞 , 紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体 , 从 而使有丝分裂停止在 G2 期和M 期, 阻止了 癌细胞的快速繁殖直至死亡。作用于巨噬细 胞上的肿瘤坏死因子 ( TNF) 受体, 促使释 放白细胞介质 IL21 、TNF22 、IL26 、干 扰素( IFN) 21 、IFN22 , 对肿瘤细胞杀 伤或抑制作用 ; 诱导肿瘤细胞凋亡 。
3、医用酶制剂
? 目前，我国每年约有 60万人死于冠心病，约 120万人死于脑梗塞、脑溢血，而美国每年约 有15万人死于中风，约 80%的病例是由于阻止 血液流向大脑的血凝块引起而导致突发性死亡， 而通过微生物可以大量生产出高浓度和活力的 溶栓酶，并且成本很低。
4、多烯脂肪酸 多烯脂肪酸，如γ -亚麻酸(GLA)和二十二碳六烯
紫杉醇的发酵培养
杨海望 植物专业 学号021142063
肿瘤是一类严重威胁人们生命和生活
质量的重大和主要疾病。我国国内每年新 发生癌症患者 160 万人, 并有130 万人死 于癌症。发达国家美、欧、日等每年新增 的癌症患者达 400 万人左右 , 全世界癌症 死亡人数每年达 630 万人。长期以来 , 寻 找抗癌生物资源与天然药物成为各国医药、 化学及生物学家的一个共同愿望 。
部分合成法（半合成法）
10 - 去乙酰巴卡亭Ⅲ，可从天然红豆杉针叶中以 0. 1 % 的含量
分离得到, 为化学半合成提供了较丰富的原料。 紫杉醇的半合成方法 已比较成熟, 国外已用半合成法生产紫杉醇。
离体细胞培养法
细胞系 诱导子 农杆菌Ti 和 Ri 质粒介导 愈伤组织褐化
发酵培养法
发酵培养法
? 首先，看看微生物发酵工程与医药及我 们生活的关系
Mukaiyama 的逆合成分析
1994 年初,Holto 和Nicolaou 几乎同时宣告
紫杉醇的全合成获得成功 . 二者的全合成工作 完成的十分出色 , 但合成路线均太长 , 且中间步 骤的收率又相差很大 , 导致紫杉醇的最终收率 均很低. 最高只能达到 2. 7 % ，目前来看 , 紫杉醇的化学全合成还仅具有研究意义 , 缺少 商业价值 .
这种现象引起了科学家的极大兴趣。 经过不懈努力，美国施宝贵公司于 1992年 从红豆杉中提取出天然抗癌物质 紫杉醇。 接着，英国、俄罗斯、韩国和中国的科研 人员也都从中提取出这种珍贵的药物。
副作用
但是，人们发现紫杉醇具有独特的 抗肿瘤作用，能够显著地抑制肿瘤生长， 对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、 卡波济肉瘤等疗效确切，而且副作用很 小。当世界各国都为无法攻克癌症而焦 灼的时候，红豆杉中紫杉醇的发现像一 棵救命的灵芝草，给癌症患者带来了生 的希望。
酸（DHA），是人体不能合成而又必需的多烯脂肪酸 缺乏时会导致机体代谢的紊乱而引起多种疾病，如高 血压、糖尿病、癌症、病毒感染以及皮肤老化等 .
海洋中有一种繁殖力很强的网粘菌SR21，其干菌 体DHA含量为30%～40%，可通过发酵生产DHA，每升培 养液产量为4.5g。
紫杉醇的发酵培养法
植物中提取
快速繁殖方法
人们从 T.Media“Hicksi和i” T.Medຫໍສະໝຸດ Baidua“ Hill ”这两种植物的根中提
取到紫杉醇，含量红豆杉属植物的 4 倍，但是大田种植 ,3 年才能收割一 次，不太理想。
打破休眠 扦插
全合成
巨大的社会效益、经济效益和极为重要的学术价 值吸引了全球范围内的40 多个一流的研究小组 从事紫杉醇的全合成工作.
? 维生素作为六大生命要素之一，为整个生命活动所必 需.VA的前体β -胡萝卜素及VC和VE均为抗氧化剂，能 保护人体组织的过氧化损伤并提高机体免疫力，有抗 癌、抗心血管疾病和白内障等功能 .
? 就拿Vc为例，Vc的微生物发酵法早已取得重要突破， 利用“大小菌落”菌株混合培养生产 VC的工艺已经成 熟，进入产业化.目前利用氧化葡萄糖杆菌与一种蜡 状芽孢杆菌混合菌共固定化发酵技术，可将 Vc的收率 提高到80%以上，生产周期比传统工艺缩短 1/3.
除此以外，随着科学技术的不断发 展，紫杉醇的 新用途也被不断发现。据 《欧洲医生》杂志报道，紫杉醇对多种慢 性顽症有较好的治疗作用，比如进行性硬 化症、风湿性关节炎、牛皮癣、湿疹等， 治疗效果都不错。随着时间的推移，紫杉 醇的用途进一步被人们所认识，其治疗适 用范围还会扩大。
? 紫杉醇具有如此神奇的作用，本应该进行大面 积、大量开发红豆杉。然而，不容乐观的是， 全世界每年紫杉醇的产量都在 300千克以下， 因为红豆杉是濒临灭绝的珍稀植物，是第三纪 冰川期遗留下来的。
1、 抗生素
自1929年英国人发现青霉菌分泌青霉素能抑制葡 萄球菌生长以后，相继发现了链霉素、氯霉素、金霉 素、土霉素、四环素、新霉素和红霉素等抗菌素 .在 近几十年内，抗生素的研究又有了飞速的发展，已找 到的抗生素有数千种，其中具有临床效果并已利用发 酵法大量生产和广泛应用的多达百余种 .
2、维生素类药物
? 加之紫杉醇在树皮中的含量极低 ,仅为干重的 0.101 % ～0.106 % , 且生长缓慢 ,植株成熟约 需100 年。约3～6棵100 年左右的红豆杉树皮 才能提取出用于治疗一个癌症病人所需求的紫 杉醇。因此 ,紫杉醇来源仍将成为该药长期供 应的关键制约因素 .
怎样能获得更多的紫杉醇？
人们想到了一些方法
美国西部山区有一片红豆杉林，山林中有一个 小村镇，住
着2000多居民。这个小村镇虽然不大，却以长寿而闻名美国。 小村镇里，寿命最短的人都活到 95岁以上，绝大多数人的寿命 都在100 岁以上，百岁寿星处处可见！
这则新闻吸引了不少 科学家的目光，纷纷到这 来考察，然而他们并没有 发现这里人的奇异之处， 饮食生活与其他地区人群 并无太大差别。仔细观察 以后，发现这里的居民有 两个与红豆杉有关的生活 习惯，一是他们好采摘红 豆杉树叶泡茶喝;二是经 常到红豆杉树林中散步或 者运动。
紫杉醇的 抗癌机理
紫杉醇能选择性地与微管蛋白结合 , 促进 微管蛋白双聚体聚合为多聚体。对迅速分裂 的肿瘤细胞 , 紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体 , 从 而使有丝分裂停止在 G2 期和M 期, 阻止了 癌细胞的快速繁殖直至死亡。作用于巨噬细 胞上的肿瘤坏死因子 ( TNF) 受体, 促使释 放白细胞介质 IL21 、TNF22 、IL26 、干 扰素( IFN) 21 、IFN22 , 对肿瘤细胞杀 伤或抑制作用 ; 诱导肿瘤细胞凋亡 。
3、医用酶制剂
? 目前，我国每年约有 60万人死于冠心病，约 120万人死于脑梗塞、脑溢血，而美国每年约 有15万人死于中风，约 80%的病例是由于阻止 血液流向大脑的血凝块引起而导致突发性死亡， 而通过微生物可以大量生产出高浓度和活力的 溶栓酶，并且成本很低。
4、多烯脂肪酸 多烯脂肪酸，如γ -亚麻酸(GLA)和二十二碳六烯
紫杉醇的发酵培养
杨海望 植物专业 学号021142063
肿瘤是一类严重威胁人们生命和生活
质量的重大和主要疾病。我国国内每年新 发生癌症患者 160 万人, 并有130 万人死 于癌症。发达国家美、欧、日等每年新增 的癌症患者达 400 万人左右 , 全世界癌症 死亡人数每年达 630 万人。长期以来 , 寻 找抗癌生物资源与天然药物成为各国医药、 化学及生物学家的一个共同愿望 。
部分合成法（半合成法）
10 - 去乙酰巴卡亭Ⅲ，可从天然红豆杉针叶中以 0. 1 % 的含量
分离得到, 为化学半合成提供了较丰富的原料。 紫杉醇的半合成方法 已比较成熟, 国外已用半合成法生产紫杉醇。
离体细胞培养法
细胞系 诱导子 农杆菌Ti 和 Ri 质粒介导 愈伤组织褐化
发酵培养法
发酵培养法
? 首先，看看微生物发酵工程与医药及我 们生活的关系