紫杉醇

紫杉醇

姓名：赵义林

班级：08应用化学本科班学号：0713*******

目录

一、绪论

二、紫杉醇来源

三、紫杉醇简介

四、紫杉醇基本信息

五、紫杉醇的药理作用

六、紫杉醇的提取

七、紫杉醇的构效关系

八、紫杉醇的合成

九、紫杉醇的化学研究展望

十、参考文献

一、绪论

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,属二萜类化合物。其抗癌机理独特, 活性广谱高效, 是目前所发现的惟一一种通过促进微管聚合和稳定已聚合微管来使细胞分裂停止于有丝分裂期, 阻断了细胞的正常分裂的抗癌药物。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌, 对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇作为红豆杉植物次生代谢产物是近20年来世界范围内抗癌药物研究

领域的重大发现，也一直是该领域的研究热点。红豆杉资源的短缺与紫杉醇需求量的增加形成了尖锐的矛盾，这成了国内外工作人员的研究重点。

二、紫杉醇来源

1963年美国化学家瓦尼(M. C.W ani) 和沃尔(M onreE.W a ll) 首次从一种生长在美国西部大森林中的短叶红豆杉树皮和木材中得到了紫杉醇的粗提物并发现其具有抗癌活性。但直到1969年, 紫杉醇单体才被分离出来。此后,在红豆杉属的多种植物中均发现有紫杉醇存在。迄今为止,红豆杉属植物仍是紫杉醇的最重要的来源。除了可从其树皮和枝叶中直接分离得到紫杉醇外, 其树叶中含量很高的10- 去乙酰巴卡亭III也是人工半合成紫杉醇的原料。此外, 紫杉醇还可以从全人工合成、真菌发酵、细胞培养及生物合成等途径获得。

红豆杉属植物为红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11 种，主要分布于北半球的温带至亚热带地区，如太平洋沿岸的短叶红豆杉；美国佛罗里达地区的佛罗里达红豆杉，全世界资源总量却极其有限，切常常散生分布于天然林中。

中国红豆杉分布较广,在华中、华南、西南各省区海拔1 000 m 以上的山地上部有零星分布。在地形复杂的横断山区以及四川盆地西部山区和东部边沿山区有一定的蓄积量,分布海拔在1 200～2 500m 的范围内,湖北西部的巴东县、秭归、兴山等县,以及神龙架山区也有一定分布。在秦巴山区约有10～15 万株野生中国红豆杉,通过合理利用,年可采摘的小枝及针叶鲜重100～200 t。

三、紫杉醇简介

1971年Wani等首次从短叶红豆杉树皮中提取出抗癌活性成分———紫杉

醇（Paclitaxel，商品名为Taxol），在同年通过X射线衍射分析，确定了紫杉醇的化学结构。紫杉醇的结构分为两部分：基本骨架部分是一个紫杉烷（taxane）类的三环二萜；侧链包括三个芳香环和一个环氧丙烷环。如下图所示：

四、紫杉醇基本信息

【产品名称】紫杉醇

【产品别名】泰素，紫素，特素

【化学名称】 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]

【分子式】 C47H51NO14

【分子量】 853.92

【CA S NO】 33069-62-4

【产品来源】为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。

【规格含量】 99.5%

【物理性质】白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

【比旋度】:[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以无水无溶剂的干燥品计。

五、紫杉醇的药理作用

紫杉醇是二萜类化合物, 具有高度亲脂性, 不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine、秋水仙碱等的作用相反, 紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。紫杉醇的活性就表现在两个方面: ( 1) 对于迅速分裂的肿瘤细胞,紫杉醇/冻结0 有丝分裂纺锤体, 从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期, 直至死亡;( 2) 紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF) 受体, 促使释放白细胞介素( IL) 21、TNF22、IL26、干扰素( IFN) 21、IFN22对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。细胞是否对它敏感, 同细胞膜上是否存在磷酸化的1352KD糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在,敏感的细胞则没有。由于其为憎水结构, 紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。对不敏感的细胞, 估计1352KD膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用。

临床应用表明, 紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌等有效, 尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。JOHN HOPKINS医学院用紫杉醇分别为40例和34例卵巢下皮癌治疗, 总缓解率分别为30%和36%, 治疗后能自由走动和从事轻体力活动; TEXAS 大学医学院对25例乳腺癌治疗, 总缓解率56% 。最近的研究也表明, 紫杉醇有显著的抗人肝癌活性。故有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌, 而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。此后, 美国临床医学界陆续发现了紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途。其中包括, 与抗艾滋病药物合用可治疗卡波济氏肉瘤(一种艾滋病人特有的恶性肿瘤), 以及用于结肠癌、直肠癌、膀胱癌和乳癌等一系列的棘手肿瘤疾病。

六、紫杉醇的提取

紫杉醇通常的提取方法是先用甲醇、乙醇、甲醇- 二氯甲烷(1 : 1) 浸提红豆杉树皮,然后将除去溶剂后所得的浸膏用二氯甲烷- 水体系或氯仿- 水体系萃取。这种提取方法获得的浸膏中有较多的杂质。最近的研究表明,利用乙酰乙酸

乙酯- 丙酮(1 :1) 经一次提取便可使紫杉醇的提出量高于传统方法所得的量。由于乙酰乙酸乙酯- 丙酮(1 :1) 的价格与甲醇的价格相当,且可收回再利用,因此这一方法可试用于生产。

除了红豆杉树皮中含有紫杉醇外, 红豆杉枝叶中也含有紫杉醇。虽然其含量仅为树皮的1/ 10 , 但由于枝叶总量远远大于干皮, 因而枝叶中紫杉醇的总量要大于干皮中紫杉醇的总量。问题是紫杉醇的枝叶中,特别是叶片中含有许多色素和蜡质,这无疑大大增加了紫杉醇提取分离的难度。最近的研究表明, 利用含有20 %～50 %水份的乙醇溶液浸提未经干燥的新鲜枝叶, 再用活性碳处理浸提液, 最后经过一系列硅胶柱层析就可以得到纯度为100 %的紫杉醇。这一方法有一定的新颖性, 非常适合于枝叶中紫杉醇的大量提取和分离。

在植物体内除了有游离状态的紫杉醇, 还有糖基化的紫杉醇。紫杉醇的糖基化可以大大提高其水溶性,因此在红豆杉植物体内,紫杉醇很可能是以糖基化的状态运输的。Ca rver 等利用甲醇浸提短叶红豆杉树皮或树叶,然后将所得的浸提液经氧化铝柱处理。HPL C 分析表明得到的紫杉醇的含量是没有经过氧化铝柱处理时的4. 1 倍。他们推测当浸提液与氧化铝接触时可产生放热反应, 所放出的热量足以使糖基化紫杉醇的糖基脱离下来。当糖基化紫杉醇转化为紫杉醇时,其水溶性就大大降低,此时再用二氯甲烷- 水或氯仿- 水萃取,于是游离态和糖基化束缚态紫杉醇几乎同时都得到有效的提取。

七、紫杉醇的构效关系

有关紫杉醇的结构与其抗癌活性关系的研究是目前研究的一大热点。已有相当数量的紫杉醇类似物被合成出来, 进行生物活性检验。评价紫杉醇类似物抗癌活性的方法除了通过体内实验测定肿瘤细胞线的细胞毒外, 还可以通过检测温度导致的微管蛋白- 微管聚合解聚过程来实现, 这也是评价紫杉醇类似物抗肿瘤活性的一种最有用的工具[6 ] 。具体做法是由350 nm 处的吸光度监测聚合解聚过程,测定加入不同浓度的类似物后, 微管体系的最大解聚速率。以加入类似物后解聚速率降到不加类似物时的50 %的浓度( IC50 ) 与同一天、同样条件下紫杉醇的IC50 的比值作为评价药物作用的标度。

有关紫杉醇及其类似物构象的研究方法主要有单晶X 射线衍射、NMR 、分子模建、分子力学计算等。Taxot ere ,紫杉醇C - 13 侧链甲酯,Cep halomanine C - 13 侧链甲酯的X 射线晶体学数据已获得,但紫杉醇自身的X 射线晶体学数据尚未获得。

八、紫杉醇的合成

<1> 全合成

合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临的挑战。全世界共有40 多个第一流的研究小组从事于紫杉醇的全合成工作。他们的合成主要分为两种合成战略: (1) 线性战略, 即由A 环到ABC 环和由C 环到ABC 环。(2) 会聚战略, 即由A 环和C 环会聚合成ABC 环(图1)。

N ico laou 则采用非常简明的合成战略(图2) , 仅用两年时间就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料以D iels2A ldo l 反应合成了A 环, 然后通过官能团改造形成化合物20。化合物20 在丁基锂的存在下与中间体17 进行Funk 缩合, 以82% 的产率得到A 环和C 环的偶联产物。该偶联产物环氧化得到化合物