紫杉醇生产工艺
紫杉醇的提取
1、紫杉醇的提取——溶剂萃取法溶剂萃取法常用于紫杉醇的粗提阶段。
紫杉醇的粗提阶段又可分为初级萃取和次级萃取。
在这两级萃取过程中，溶剂的选择对于精提产物的质量和过程经济性具有重要影响。
初级萃取和次级萃取一般采用的溶剂系统不同。
各个时期的研究者对这两个过程的溶剂系统的研究结果已有详细的总结。
最近、日本学者对紫杉醇提取的溶剂种类进行了详细的研究，结果表明：在乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、甲醇、已烷、异丙醇、乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-二氯甲烷、乙酸乙酯-丙酮、乙酸乙酯-乙醚等溶剂中，以乙酸乙酯-丙酮（1：1）混和溶剂提取的效果最好，所得浸膏仅为植物干重的7.70%，紫杉醇的含量高达浸膏的0.084%，而用甲醇提取所得浸膏为植物干重的20.98%，紫杉醇的含量为浸膏的0.027%，尚需要多次抽提才能得到紫杉醇含量较高的浸膏。
现在看来利用乙酸乙酯-丙酮（1：1）一次便可以使紫杉醇提取量高于以往常用溶剂所能得到的量，这就为后序的分离纯化工作带来很大的方便，由于乙酸乙酯-丙酮（1：1）的价格与甲醇的价格相当，且可回收再利用，因此，这一提取方法的经济性较为合理。
在初级萃取过程中引入超声技术，可大大缩短初级萃取过程的时间。
例如Xu采用甲醇-二氯甲烷（95.5）作初级溶剂，所需萃取时间约为35-60min。
在溶剂系统不变的情况下，将原料与溶剂的混和物进行超声振荡，萃取达到平衡的时间缩短到仅5min，与此对比，Hoke 等人采用纯甲醇作为初级溶剂，无超声振荡，所需时间长达16-48h。
超声技术的引入，除可大大缩短萃取平衡时间外，还可以使初级萃取在低温下进行，从而避免了紫杉醇在高温下转化为其它物质而造成收率降低。
2、紫杉醇的提取——色谱法早期的色谱纯化紫杉醇工艺是采用多根硅胶层析柱串联的一种操作，因为硅胶对紫杉醇的不可逆吸附造成的损失很大，使得紫杉醇的收率很低，仅为0.004%左右。
近年来，随着色谱技术的进步，不断有新的色谱技术被引入到紫杉醇的分离提取过程中来。
第6章紫杉醇生产工艺
第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯] ，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，元素百分比为C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。
紫杉醇难溶于水，易溶于甲醇、二氯甲烷和乙氰等有机溶剂。
图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是在开展紫杉醇半合成研究过程中发现的一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。
多烯紫杉醇的化学名称是5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,10β,13α-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S) -N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝氨酸酯]·三水合物，英文化学名称为-13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-tertbutyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate 。
紫杉醇的提取工艺
紫杉醇的提取工艺
紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗癌药物，也是目前已知的抗癌效果最好的天然植物。
紫杉醇是由10个碳原子、12个氢原子、8个氮原子和4个氧原子组成的一个类分子。
紫杉醇是由紫杉树皮中提取出来的一种物质，在20世纪60年代就被美国FDA批准用于治疗晚期乳腺癌，在之后的几年里，紫杉醇被广泛地应用于癌症治疗领域。
在2000年之前，紫杉醇在治疗癌症方面取得了重大进展，但由于其毒性较强，使其应用受到了限制。
而近几年来，随着新药的不断问世、新技术的不断研发、新药品的不断开发，紫杉醇在抗癌药物中所占比重也逐渐提高。
紫杉醇与其他抗癌药物相比具有很大的优势。
一、紫杉醇的特点
1.药理作用
①抗肿瘤活性：紫杉醇对多种肿瘤细胞有明显抑制作用，具有增强微管蛋白聚合和细胞分裂周期阻滞的能力，其药理活性与环孢素A、甲氨蝶呤等药物类似。
②抗菌活性：紫杉醇对多种细菌有较强的抑制作用。
③抗过敏活性：对多种变态反应性疾病有治疗作用。
—— 1 —1 —。
紫杉醇生产工艺
6.1 概述 6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
1
6.1 概 述
（一）紫杉醇简介 （二）紫杉醇的生产工艺路线
2
紫杉醇
简介
O
O O OH
苯 基 异 丝 氨 酸
10
*
7*
B *C
O NH O
A
*
* 13 1 * *
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
20（Leabharlann ）基础四元环的制备[2+2]型环加成反应：乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
21
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
22
（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
乙氧乙氧基
28
（6）硅化四元环的制备
保护剂乙烯基乙醚与羟基的亲电加成机理
H
OC2H5 + H+
CC
H
H
H + OC2H5 HCC
HH
Ph NH
+
H HO
O
H C C OC2H5
HH
Ph NH
-H
HO
O
H C C OC2H5
HH
➢ 需保持反应体系的单一性，防止其他具有较强
3
紫杉醇
简介
HO O OH
O
O NH O
紫杉醇粗品工艺规程
紫杉醇粗品生产工艺规程1.产品理化性质本品为紫杉醇粗品,呈墨绿色或红褐色粉末状,无臭.在丙酮,甲醇二氯甲烷,三氯甲烷中易溶,不溶于水.2.原辅料质量标准及规格.2.1红豆杉植株阴干,无泥土等杂物,无霉烂,原料中有效成分(Taxol)含量不低于100ppm。
⒉2二氯甲烷规格：工业纯，铁桶盛装(或散水)质量标准：外观清晰,无悬浮物,无机械杂质,色度(P t—Co)≤10号,酸度(以HCL 计)≤0.0008%,水分≤0.050%，纯度≥99.0%,蒸发残渣≤0.0010%.2.3工业甲醇规格:无色透明,无可见杂质,色度(Pt—Co色号)≤5号,密度0.791～0.793g ／ c m3沸点范围64.0～65.5%,高锰酸钾试验≥30min,水溶性试验澄清,水分≤0.15%,酸度(以HCOOH计)≤0.0030%,蒸发残渣含量≤0.003%.2.4石油醚规格:沸程60～90℃质量标准:无色透明具有特殊臭味的液体,色度≤10黑曾单位 ,蒸发残渣≤0.001%,水分≤0.015%,密度:0.17g／c m3酸度(以H+计)≤0.0015mmol／100g,苯≤0.025%,硫化物(以SO4计)≤0.015%，铁（Fe）≤0.0001%,铅(Pb)≤0.0001%易炭化合物:合格.2.5硅胶规格:工业级,100～200目质量标准:粗孔无定形硅胶,平均孔径80～100A°,比表面积300～400㎡／g.孔体积:0.8±0.05ml／g,干燥失重≤5%,活度:三色分开.3.粗品生产流程图渣→蒸渣(回收溶媒)→弃去甲醇红豆杉原料→粉碎→浸提→清液→浓缩溶媒回收利用水相→弃→有机相→浓缩→膏状物(待处理) 4.工艺过程:1.粉碎合格的原料用粉碎机粉碎呈20目左右的粉末.2.浸提将粉碎合格的红豆杉原料按每罐400～450kg(视原料的堆积比而定)投入罐内,用90%以上的甲醇浸泡3～4次(视原料中紫杉醇有效量高低而定)每次溶剂用量为投料量的3～5倍用量(以甲醇交于物料表面5～10㎝为宜).浸提时间分别为:5小时,3小时,2小时或5小时,3小时,2小时,2小时.浸提温度控制在50～55℃(要求夹层通蒸汽加温)每2小时强制循环一次,每次半小时,前一次浸提液进入高效酒精浓缩罐回收溶媒,浓缩有效物,后两次浸提液则循环套用.浸提结束后,用真空将罐内残余溶剂抽干, 再向提取罐内通入蒸汽,将渣内甲醇蒸至酒精度为10°左右时,用冷水将罐体冷却并将罐内气压排尽，方可开启出渣门出渣。
紫杉醇 全合成
紫杉醇全合成
紫杉醇（paclitaxel）是一种广泛应用于抗癌治疗的药物，可有效抑制肿瘤的生长和扩散。
由于紫杉醇天然来源稀少，全合成成为了生产该药物的主要手段之一。
紫杉醇的全合成通常包括多步反应，需要使用各种化学试剂和催化剂。
以下是紫杉醇的一种典型全合成方法：
1. 首先，通过简单的化学反应将苄基保护基团引入。
该保护基团将在后续步骤中保护羟基官能团。
2. 接下来，通过醚化反应将合成的化合物与可溶于有机溶剂的分子反应。
这一步骤的目的是引入大环结构到分子中。
3. 然后，通过还原反应将硫酮官能团还原成醇官能团。
此反应形成了紫杉醇的一个关键骨架结构。
4. 随后，通过降解反应去除苄基保护基团，恢复羟基官能团。
5. 最后，通过一系列的官能团转化反应和复杂的合成操作，引入其他侧链结构，形成最终的紫杉醇分子。
全合成紫杉醇是一个复杂的过程，需要高水平的化学合成技术和严格的控制条件。
为了提高产量和纯度，还需要进行反应优化和产物纯化等工艺改进。
过去几十年来，许多研究人员已经开发出了各种不同的合成路线和改进方法，使得紫杉醇的全合成更加高效和可行。
紫杉醇生产工艺精选
地， 保证 紫杉 醇 的生产 能力 和 市场 需求 。
２ 紫杉 醇 的生产 工 艺
２ １ 工 艺 概 述 ．
紫 杉醇 的生产 主 要 是 通 过 三 次 柱层 析 、 次 重 二 结 晶来完 成 的 。 三次 柱 层 析分 别 为 ： 料 柱层 析 一ｌ 半 成 品柱 粗 、
分子式 ： ４Ｈ １ Ｏ４ Ｃ７ ５ １。 Ｎ
分子量 ：５ ． 。 ８３９
一
苯丙 酮酸 。
紫杉 醇具 有独 特 的作用 机理 ， 可稳 定 微管 ， 防止
微 管解 聚 ， 抑制 细胞 的有 机分 裂 ， 而抑制 癌 细胞 的 从
化 学结 构式 ：
Ａｃ ０ ０
Ｆ１１ Ｉ Ｕ ＰｈＣ ＇Ｉ ０ １ＯＮ － Ｈ ￣ Ｆ ＵＩ
性状 ： 观近 白色粉 末 。 外 熔 点 ：０ ２ ０Ｃ。 ２ ８～ １ ｏ
的树 皮及 枝 叶 中分 离 得 到 的紫 杉 烷 类 化 合 物 之一 。
我 国是红 豆杉 属植 物 资 源 最 丰 富 的 国 家 ， 云南 红 有 豆杉 、 中国红 豆杉 、 东北 红豆 杉及 西藏 红豆 杉 ４种和 南 方 红豆 杉 １ 变种 。云南 红豆 杉资 源分 布在 云南 个
吸湿 性 ： 紫杉 醇具 有一定 的吸湿性 ， 室温 空气 在
中能够快 速 吸湿至饱 和 ， 吸 湿水 分 在 ５～ ５ ， 所 ４ ℃ 真
４ ２
李
全： 紫杉醇生产工艺精选
２１ ０ ０年第 ６期
层析 一２ 成 品柱 层析 一３ 、 。
２ ２ ２ 生产工 艺 流程总 图 ２ ．．
二次重 结 晶分 别 为 ： 半成 品重 结 晶和成 品重 结
分 裂繁 殖 。 由于紫 杉 醇 独 特 的抗 癌 机 理 ， 引起 了全
紫杉醇生产工艺
• 方法: 有双键不对称氧化法和醛醇反应法
第六章
2) 手性侧链
生产工艺
双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线
第六章
2) 手性侧链
生产工艺
醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线
第六章
生产工艺
3) 侧链前体物
原料: 环状侧链前体有－内酰胺型 噁唑烷 羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型
立体构型控制
O HO
概述
4) 半合成紫杉醇
• 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和 10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H）
• 侧链：化学合成；
C6H5CONH O
2
C6H5 3
1 OH
OH
侧链： (2R,3S)-3- N-
-苯甲酰苯异丝氨酸
18
RO
11
O
12
10
17
9 19 OH
HO 13 15
D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。
18
RO
HO
12
A
13 15
14
11 10
17
B
16 1
2
O
9
19
OH
87
3C 6
反应步骤多达20—25步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵
HO
4
5
具有重要的理论意义，但不
C6H5C OO CH3COO
D
20
O
适合大规模工业生产。
紫杉醇生产工艺
水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比）， 溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。
• 分离纯化方法对收率的影响。 • 碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶。 • 水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发，得到白色固体，
第15章紫杉醇生产工艺0623
第十五章紫杉醇生产工艺学习目标了解紫杉醇类药物的临床应用和工艺路线研究现状，理解紫杉醇侧链原料合成工艺原理。
掌握紫杉醇半合成生产工艺原理，熟悉合成工艺的控制。
紫杉醇于1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌，1994年被批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi恶性肿瘤。
1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。
紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要抗肿瘤药物之一。
本章介绍紫杉醇的手性半合成生产工艺。
15.1 概述1958－1987年，美国国立癌症研究所（NCI）用多种鼠肿瘤移植模型，对全世界3.5万种植物的11万个植物提取物进行筛选。
于1964年实验证明了太平洋红豆杉皮中的提取物具有活性，1969年确定了紫杉醇为其中活性成分。
1971年美国化学家Wani 和Wall从太平洋红豆杉的树皮中提纯得到紫杉醇。
紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
本节分析紫杉醇和多烯紫杉醇的结构和合成工艺路线的研究进展。
15.1.1 紫杉醇类药物（1）紫杉醇（paclitaxel，Taxol®），化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4- acetate-2-benzoate。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图15-1）。
第六章 紫杉醇生产工艺电子教材
第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。
3、临床应用紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。
紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。
多烯紫杉醇与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。
紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。
1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线1、天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2、生物合成工艺目前，已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中相继使用。
在进一步研究紫杉醇的生物合成途径与调控、规模反应器放大规律的基础上，提高生产率，增加经济可行性，使得细胞培养过程被认为是相当有潜力的路线。
紫杉醇的分离工艺
⒉紫杉醇的分离工艺红豆杉针叶、树皮、根的采集原料的干燥及研磨初级萃取次级萃取水相（含键合相）有机相色谱纯化纯品紫杉醇图11-4紫杉醇分离纯化工艺紫杉醇的分离纯化工作开展较早，最早的分离巩义市1966年采用400根试管的逆流分配色谱法，从12g太平洋红豆杉树皮中提取了少量紫杉醇，历时两年，这种工艺十分琐碎，收率极低。
随着相关科学技术的不断发展，分离工艺也获得了很大的改进。
一般来说，紫杉醇的分离工艺可以分为粗提和纯化两个阶段，分离纯化过程可用图11-4表示。
⒊紫杉醇粗提工艺粗提阶段的目的在于从原料液中尽可能多的提取目标产物，所得到的物料在进行后续的提纯直至获得纯品。
粗提过程中初级萃取和次级萃取所采用的溶剂不同可以导致除去杂质不同，不同时期研究者对这两个过程的研究结果列于表11-5中。
目前用于提取紫杉醇的最普遍的初级萃取剂是乙醇（甲醇）和水，采用95:5的甲醇和二氯甲烷的混合物，萃取时间35～60min；采用纯甲醇，所需萃取时间则为16～48h。
在大多数情况下还需对甲醇初级萃取物进行次级萃取。
一般是在初级萃取物中加入二氯甲烷和水的混合物，即液-液萃取，该方法可以有效地除去萃取液中50％（质量比）的非紫杉醇烷类物质。
如果采用一个较为复杂的分离体系，发现所有的紫杉醇都在氯仿相中。
次级萃取除了可采用各种有机溶剂进行液-液萃取外，还可以采用固相浸取法和超临界流体萃取法。
这两种方法的共同特点是有机溶剂用量少，减少了环境的污染。
若用枝叶为原料，由于枝叶特别是枝叶中含有许多色素和蜡质，无疑将大大增加紫杉醇的提取分离难度。
这要求首先在甲醇粗提取物中加入低极性溶剂如正已烷以除去此物质，该法可除去红豆杉枝叶中多达72%的可溶于正已烷的杂质。
五、正相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺正相色谱是紫杉醇分离纯化工艺中普遍采用的方法，在早期紫杉醇分离纯化的研究中占有主导地位，至今仍在广泛应用。
在紫杉醇分离纯化过程中，正相色谱的突出优点是固定相价格廉价，用普通的硅胶即可，而且洗脱用流动相多为挥发性很强的有机溶剂，溶剂回收简单、能耗低。
人工合成紫杉醇
人工合成紫杉醇
人工合成紫杉醇的方法主要包括以下步骤：
1.从植物中提取或制备紫杉醇前体。
2.将紫杉醇前体转化为紫杉醇。
3.对紫杉醇进行纯化和结晶。
4.对纯化后的紫杉醇进行质量检测和控制。
其中，从植物中提取或制备紫杉醇前体的方法包括从短叶紫杉树皮中提取、从其他植物中提取或通过微生物发酵制备等。
将紫杉醇前体转化为紫杉醇的方法包括化学合成、生物转化等方法。
对紫杉醇进行纯化和结晶的方法包括重结晶、色谱分离、膜分离等。
对纯化后的紫杉醇进行质量检测和控制的方法包括化学分析、光谱分析、质谱分析等。
总之，人工合成紫杉醇的方法是一个相对复杂的过程，需要综合考虑多个因素，包括前体的来源、制备方法、转化方法、纯化和结晶方法、质量检测和控制方法等。
在实际操作中，需要选择合适的方法和技术手段，以确保获得高质量的紫杉醇。
紫杉醇生产工艺精选
第二十卷第六册2010年12月口腔护理用品工业ORAL CARE I N DUSTRY41紫杉醇生产工艺精选李 全(昆明牙膏有限责任公司650221)摘 要:以云南红豆杉枝叶为原料,通过三次柱层析、二次重结晶,利用目前国际上先进的加压柱层析设备,确定精确的工艺参数和条件,提取含量超过99%的紫杉醇。
关键词:红豆杉 紫杉醇 生产工艺1 紫杉醇产品介绍1 1 产品相关知识产品名称:红豆素I(紫杉醇)。
英文名:Paclitaxel 。
产品化学名:{2a R -[2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( *, S*),11 ,12 ,12a ,12b ]}-(9C I), -苯甲酰胺)- -羟基-6,12b-双(乙酰氧基)-2 ,3,4,4 ,5,6,9,10,11,12,12 ,12b-十二氢-4,11-二羟基-4 ,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-甲撑-1H -环+(3,4)苯(1,2b)氧桥-9-脂基苯丙酮酸。
分子式:C 47H 51NO 14。
分子量:853.9。
化学结构式:其他名称:Taxol 或Taxol A 。
美国化学文摘号:[33069-62-4]。
化学分类:二萜类紫杉烷。
性状:外观近白色粉末。
熔点:208~210 。
比旋度:[ ]020:-49 ~-54 。
紫外最大吸收波长:227nm 。
鉴别:红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振波谱、质谱。
溶解度:可溶于氯仿、乙醇、甲醇及丙酮,不溶于水。
吸湿性:紫杉醇具有一定的吸湿性,在室温空气中能够快速吸湿至饱和,所吸湿水分在5~45 ,真空度:-0.08~-0.06MPa 下可干燥除去。
产品纯度:紫杉醇含量!99%。
1.2 产品使用范围及用途紫杉醇对药物难治性卵巢癌和转移性乳腺癌、非小细胞癌有显著疗效,对B16黑色素瘤、S180肉瘤及P338、L1210、II L60、P1534白血病也有较好治疗作用,对头颈部癌、食道癌也有一定疗效。
此外,红豆杉植物中含有的二萜类紫杉烷化合物,如三尖杉磷碱、巴卡亭III 、10-去乙酰巴卡亭III 、1-羟基巴卡亭I 和10-去乙酰-7-差向紫杉醇等,具有通经、利尿、抗癌症功能,主治肾炎、小便不利、糖尿病。
第3章 紫杉醇生产工艺
➢ 乙酰化反应需严格控制温度，以防13-OH乙酰化。
37
3.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的合成与质
量控制 （三）母环的保护反应与质量控制 （四）紫杉醇的合成与质量控制
A
* 13
1*
B*
* *
C
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
4
（一）紫杉醇类药物
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与β微管蛋白结合，促进 微管蛋白的聚合并抑制微管 解聚，将细胞周期阻断于 G2/M期，抑制细胞有丝分裂， 导致癌细胞死亡。
-2-吖叮啶酮
(t-BuOCO)2O
DMAP：二甲基氨基吡啶
与二碳酸二叔丁酯反 应制得多烯紫杉醇， N-叔丁氧羰基。
N-CO-t-BuO
多烯紫杉醇
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（7）对接四元环的制备
➢ 投料比硅化四元环∶苯甲酰氯∶三乙胺为 2g∶1mL∶2mL；
➢ 室温下反应 8～12h，收率大于90%； ➢ 加入三乙胺以除去反应中生成的HCl，防止其
然升温至0℃，继续反应至完全，收率大于90%。 ➢ 正丁基锂的用量很关键：量过大破坏四元环和
巴卡亭III母环。
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(1)2´-三乙基硅基-7-三乙基硅基-紫杉醇的 制备
➢ 反应对水和氧极其敏感： 需严格处理反应试剂和控制反应条件。反应在 惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。
第十一章-紫杉醇生产工艺 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
二、β-内酰胺型侧链的制备 7. 顺式-1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2吖叮啶酮（对接四元环）的制备 3）工艺条件及影响因素
为了保证整个反应体系的单一性，不可混入其它能 被DMAP催化的活性物质，如含有羟基的醇、水等化 合物。 反应时可加入过量的苯甲酰氯，以保证顺式-3-(三乙 基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
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1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13
在反应罐中，将7-三乙基硅基巴卡亭III、β-内酰 胺侧链和正丁基锂按照1:5:2.5的配料比进行投料，并 控制正丁基锂的滴加温度为-45 ℃ ~ -30 ℃。正丁基锂 滴加完毕后，在1 ~ 1.5小时内将反应体系自然升温至 0 ℃，继续反应至完全。
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三、紫杉醇的制备 1. 2’,7-双(三乙基硅基)紫杉醇的制备 3）工艺条件及影响因素
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
氧原子活 性更高
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紫杉醇的发酵法生产工艺流程
紫杉醇的发酵法生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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1. β-内酰胺型侧链 1）以亚胺和乙酰氧基乙酰氯为原料
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1. β-内酰胺型侧链 2）以亚胺和羟基被保护的甘醇酸酯为原料
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1. β-内酰胺型侧链 3）将(S)-吖叮啶-2,3-二酮还原
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2. 噁唑烷酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
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★ 采用β-内酰胺型侧链的紫杉醇半合成工艺：
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一、母环羟基的选择性保护
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护
1）工艺原理
活性最高
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1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
在反应罐中，将巴卡亭III、三乙基氯硅烷和吡啶 按照1 g：12 mL：50 mL的配料比投料，室温下反应 10 ~ 12小时后，加乙酸乙酯稀释并过滤。滤液依次用 饱和硫酸铜溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥 后浓缩，残留物以适量石油醚稀释，析出结晶为产物。
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
Staudinge r反应
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★ 反应历程：
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二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基2-吖叮啶酮（基础四元环）的制备 2）工艺过程
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二、β-内酰胺型侧链的制备 2. 乙酰氧基乙酰氯的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
在反应罐中，将羟基乙酸、乙酰氯和二氯亚砜 按照1:3:3的配料比进行投料。第一步反应控制温度 为60 ℃，第二步反应控制温度为60 ℃。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2吖叮啶酮（基础四元环）的制备 1）工艺原理
➢ 为了保护我国的红豆杉资源，我国最高人民法院于 2002年作出司法解释，凡采用红豆杉生产紫杉醇或 经营其产品的企业或个人，均属非法生产和非法经 营并以相应罪名处罚。
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二、紫杉醇的制备工艺
2. 化学合成
1）化学全合成：化学全合成方法路径太长、合成步骤 太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条 件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。
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1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
硅化反应：惰性气体保护下，将10-脱乙酰巴卡亭 III与三乙基氯硅烷按照1:40的摩尔比投料，并在室 温下反应10 ~ 12小时。
酰化反应：将硅化反应所得7-三乙基硅基-10-脱乙 酰巴卡亭III与乙酰氯按1:1.5的摩尔比投料，在0 ℃ 下反应5小时。
一、直链型侧链 总体来说，采用不对称法合成直链型侧链
的过程中需要使用比较昂贵的试剂或催化剂， 且反应条件通常比较苛刻，因此限制了这些方 法在工业化生产中的应用。
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二、环状型侧链
β-内酰胺型
噁唑烷酸外消旋化合物参与连接母环：产物具有一
定非对映选择性，但会浪费一部分母环。
第十一章 紫杉醇生产工艺
第一节 概述 第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计 与评价 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理 及其过程
1
第一节 概述
一、紫杉烷类化合物 1. 紫杉醇
★ 紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病 率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。
2
一、紫杉烷类化合物 2. 多烯紫杉醇
原料
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3. 噁唑啉酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
原料
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第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
半合成工艺：
首先，除了C13-位羟基，对巴卡亭III或10-脱乙酰基 巴卡亭III剩余的羟基进行选择性保护； 其次，根据企业的实际情况，制备合适的紫杉醇C-13 侧链； 最后，将制备完成的紫杉醇C-13侧链与羟基进行选择 性保护的母环进行酯化连接，并将所得中间体中不需 要的保护基团脱去，完成紫杉醇制备。
2）真菌发酵：但真菌发酵的产率很低，至今未有 突破性进展。
3）基因工程
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第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价
13位碳 原子
紫杉醇 侧链
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法 Sharpless不对
称环氧化反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法
Jacobsen不对 称环氧化反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 2）双键不对称氨基羟基化法
Sharpless不对 称氨基羟基化
反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 3）双键不对称双羟基化法
Sharpless不对称 双羟基化反应
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一、直链型侧链 2. 不对称羟醛反应法
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★多烯紫杉醇是紫杉烷类家族第二代抗癌药物的代表， 对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效， 对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、 软组织肉瘤也有一定的疗效。
3
一、紫杉烷类化合物 3. 卡巴他赛
★ 卡巴他赛主要用于治疗晚期前列腺癌。
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二、紫杉醇的制备工艺
1. 天然提取
➢ 天然提取是紫杉醇最初的来源，其主要是从红豆杉 属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2）化学半合成：以红豆杉枝叶中采集提取的巴卡亭III 和10-脱乙酰基巴卡亭III为主要原料，是目前最具有 实用价值的制备工艺。
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★ 巴卡亭III和10-脱乙酰基巴卡亭III
R = CH3CO，巴卡亭III R = H，10-脱乙酰基巴卡亭III
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二、紫杉醇的制备工艺
3. 生物合成
1）细胞培养：面临着诸如细胞株不稳定、放大培 养困难、目的产物含量低和在线检测容易导致污 染等技术问题， 距离实现工业化生产还有相当 的距离。