紫杉醇生产工艺
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23
★ 采用β-内酰胺型侧链的紫杉醇半合成工艺：
24
一、母环羟基的选择性保护
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护
1）工艺原理
活性最高
25
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
在反应罐中，将巴卡亭III、三乙基氯硅烷和吡啶 按照1 g：12 mL：50 mL的配料比投料，室温下反应 10 ~ 12小时后，加乙酸乙酯稀释并过滤。滤液依次用 饱和硫酸铜溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥 后浓缩，残留物以适量石油醚稀释，析出结晶为产物。
Staudinge r反应
33
★ 反应历程：
34
二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基2-吖叮啶酮（基础四元环）的制备 2）工艺过程
➢ 为了保护我国的红豆杉资源，我国最高人民法院于 2002年作出司法解释，凡采用红豆杉生产紫杉醇或 经营其产品的企业或个人，均属非法生产和非法经 营并以相应罪名处罚。
5
二、紫杉醇的制备工艺
2. 化学合成
1）化学全合成：化学全合成方法路径太长、合成步骤 太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条 件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。
31
二、β-内酰胺型侧链的制备 2. 乙酰氧基乙酰氯的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
在反应罐中，将羟基乙酸、乙酰氯和二氯亚砜 按照1:3:3的配料比进行投料。第一步反应控制温度 为60 ℃，第二步反应控制温度为60 ℃。
32
二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2吖叮啶酮（基础四元环）的制备 1）工艺原理
★多烯紫杉醇是紫杉烷类家族第二代抗癌药物的代表， 对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效， 对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、 软组织肉瘤也有一定的疗效。
3
一、紫杉烷类化合物 3. 卡巴他赛
★ 卡巴他赛主要用于治疗晚期前列腺癌。
4
二、紫杉醇的制备工艺
1. 天然提取
➢ 天然提取是紫杉醇最初的来源，其主要是从红豆杉 属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2）真菌发酵：但真菌发酵的产率很低，至今未有 突破性进展。
3）基因工程
8
第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价
13位碳 原子
紫杉醇 侧链
9来自百度文库
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法 Sharpless不对
称环氧化反应
10
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法
Jacobsen不对 称环氧化反应
11
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 2）双键不对称氨基羟基化法
Sharpless不对 称氨基羟基化
反应
12
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 3）双键不对称双羟基化法
Sharpless不对称 双羟基化反应
13
一、直链型侧链 2. 不对称羟醛反应法
14
2）化学半合成：以红豆杉枝叶中采集提取的巴卡亭III 和10-脱乙酰基巴卡亭III为主要原料，是目前最具有 实用价值的制备工艺。
6
★ 巴卡亭III和10-脱乙酰基巴卡亭III
R = CH3CO，巴卡亭III R = H，10-脱乙酰基巴卡亭III
7
二、紫杉醇的制备工艺
3. 生物合成
1）细胞培养：面临着诸如细胞株不稳定、放大培 养困难、目的产物含量低和在线检测容易导致污 染等技术问题， 距离实现工业化生产还有相当 的距离。
29
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
30
二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
原料
21
3. 噁唑啉酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
原料
22
第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
半合成工艺：
首先，除了C13-位羟基，对巴卡亭III或10-脱乙酰基 巴卡亭III剩余的羟基进行选择性保护； 其次，根据企业的实际情况，制备合适的紫杉醇C-13 侧链； 最后，将制备完成的紫杉醇C-13侧链与羟基进行选择 性保护的母环进行酯化连接，并将所得中间体中不需 要的保护基团脱去，完成紫杉醇制备。
一、直链型侧链 总体来说，采用不对称法合成直链型侧链
的过程中需要使用比较昂贵的试剂或催化剂， 且反应条件通常比较苛刻，因此限制了这些方 法在工业化生产中的应用。
15
二、环状型侧链
β-内酰胺型
噁唑烷酸型
噁唑啉酸型
16
1. β-内酰胺型侧链 1）外消旋化合物参与连接母环：产物具有一
定非对映选择性，但会浪费一部分母环。
2）单一异构体参与连接母环：需解决光学纯 原料的制备。
17
1. β-内酰胺型侧链 1）以亚胺和乙酰氧基乙酰氯为原料
18
1. β-内酰胺型侧链 2）以亚胺和羟基被保护的甘醇酸酯为原料
19
1. β-内酰胺型侧链 3）将(S)-吖叮啶-2,3-二酮还原
20
2. 噁唑烷酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
28
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
硅化反应：惰性气体保护下，将10-脱乙酰巴卡亭 III与三乙基氯硅烷按照1:40的摩尔比投料，并在室 温下反应10 ~ 12小时。
酰化反应：将硅化反应所得7-三乙基硅基-10-脱乙 酰巴卡亭III与乙酰氯按1:1.5的摩尔比投料，在0 ℃ 下反应5小时。
第十一章 紫杉醇生产工艺
第一节 概述 第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计 与评价 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理 及其过程
1
第一节 概述
一、紫杉烷类化合物 1. 紫杉醇
★ 紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病 率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。
2
一、紫杉烷类化合物 2. 多烯紫杉醇
26
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
27
2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13
★ 采用β-内酰胺型侧链的紫杉醇半合成工艺：
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一、母环羟基的选择性保护
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护
1）工艺原理
活性最高
25
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
在反应罐中，将巴卡亭III、三乙基氯硅烷和吡啶 按照1 g：12 mL：50 mL的配料比投料，室温下反应 10 ~ 12小时后，加乙酸乙酯稀释并过滤。滤液依次用 饱和硫酸铜溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥 后浓缩，残留物以适量石油醚稀释，析出结晶为产物。
Staudinge r反应
33
★ 反应历程：
34
二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基2-吖叮啶酮（基础四元环）的制备 2）工艺过程
➢ 为了保护我国的红豆杉资源，我国最高人民法院于 2002年作出司法解释，凡采用红豆杉生产紫杉醇或 经营其产品的企业或个人，均属非法生产和非法经 营并以相应罪名处罚。
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二、紫杉醇的制备工艺
2. 化学合成
1）化学全合成：化学全合成方法路径太长、合成步骤 太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条 件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 2. 乙酰氧基乙酰氯的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
在反应罐中，将羟基乙酸、乙酰氯和二氯亚砜 按照1:3:3的配料比进行投料。第一步反应控制温度 为60 ℃，第二步反应控制温度为60 ℃。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 3. 顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2吖叮啶酮（基础四元环）的制备 1）工艺原理
★多烯紫杉醇是紫杉烷类家族第二代抗癌药物的代表， 对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效， 对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、 软组织肉瘤也有一定的疗效。
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一、紫杉烷类化合物 3. 卡巴他赛
★ 卡巴他赛主要用于治疗晚期前列腺癌。
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二、紫杉醇的制备工艺
1. 天然提取
➢ 天然提取是紫杉醇最初的来源，其主要是从红豆杉 属（Taxus）植物的树皮中分离得到。
2）真菌发酵：但真菌发酵的产率很低，至今未有 突破性进展。
3）基因工程
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第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价
13位碳 原子
紫杉醇 侧链
9来自百度文库
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法 Sharpless不对
称环氧化反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法
Jacobsen不对 称环氧化反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 2）双键不对称氨基羟基化法
Sharpless不对 称氨基羟基化
反应
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一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 3）双键不对称双羟基化法
Sharpless不对称 双羟基化反应
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一、直链型侧链 2. 不对称羟醛反应法
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2）化学半合成：以红豆杉枝叶中采集提取的巴卡亭III 和10-脱乙酰基巴卡亭III为主要原料，是目前最具有 实用价值的制备工艺。
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★ 巴卡亭III和10-脱乙酰基巴卡亭III
R = CH3CO，巴卡亭III R = H，10-脱乙酰基巴卡亭III
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二、紫杉醇的制备工艺
3. 生物合成
1）细胞培养：面临着诸如细胞株不稳定、放大培 养困难、目的产物含量低和在线检测容易导致污 染等技术问题， 距离实现工业化生产还有相当 的距离。
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
为了防止C13-位羟基被乙酰化，在乙酰化反应过 程中必须严格控制反应温度。
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二、β-内酰胺型侧链的制备 1. N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 1）工艺原理
2）工艺过程
反应罐中，将苯甲醛和4-甲氧基苯胺在甲醇中混 合、搅拌，室温下反应4小时。
原料
21
3. 噁唑啉酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
原料
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第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程
半合成工艺：
首先，除了C13-位羟基，对巴卡亭III或10-脱乙酰基 巴卡亭III剩余的羟基进行选择性保护； 其次，根据企业的实际情况，制备合适的紫杉醇C-13 侧链； 最后，将制备完成的紫杉醇C-13侧链与羟基进行选择 性保护的母环进行酯化连接，并将所得中间体中不需 要的保护基团脱去，完成紫杉醇制备。
一、直链型侧链 总体来说，采用不对称法合成直链型侧链
的过程中需要使用比较昂贵的试剂或催化剂， 且反应条件通常比较苛刻，因此限制了这些方 法在工业化生产中的应用。
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二、环状型侧链
β-内酰胺型
噁唑烷酸型
噁唑啉酸型
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1. β-内酰胺型侧链 1）外消旋化合物参与连接母环：产物具有一
定非对映选择性，但会浪费一部分母环。
2）单一异构体参与连接母环：需解决光学纯 原料的制备。
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1. β-内酰胺型侧链 1）以亚胺和乙酰氧基乙酰氯为原料
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1. β-内酰胺型侧链 2）以亚胺和羟基被保护的甘醇酸酯为原料
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1. β-内酰胺型侧链 3）将(S)-吖叮啶-2,3-二酮还原
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2. 噁唑烷酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 2）工艺过程
硅化反应：惰性气体保护下，将10-脱乙酰巴卡亭 III与三乙基氯硅烷按照1:40的摩尔比投料，并在室 温下反应10 ~ 12小时。
酰化反应：将硅化反应所得7-三乙基硅基-10-脱乙 酰巴卡亭III与乙酰氯按1:1.5的摩尔比投料，在0 ℃ 下反应5小时。
第十一章 紫杉醇生产工艺
第一节 概述 第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计 与评价 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理 及其过程
1
第一节 概述
一、紫杉烷类化合物 1. 紫杉醇
★ 紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病 率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。
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一、紫杉烷类化合物 2. 多烯紫杉醇
26
1. 巴卡亭III的羟基选择性保护 3）工艺条件及影响因素
➢ 在反应结束后不宜采用酸中和的方式除去吡啶，可 利用其具有配位的能力而使用饱和硫酸铜溶液洗涤 有机相，使硫酸铜与吡啶形成配合物而将其除去。
➢ 反应物的配料比和反应时间对反应结果均有很大影 响。
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2. 10-脱乙酰基巴卡亭III的羟基选择性保护 1）工艺原理 羟基活性比较：C7 > C10 > C13