2010版乙肝防治指南解读与ADV联合治疗
最新版慢性乙型肝炎防治指南解读PPT精选课件
乙肝五项的意义
• 1.乙肝表面抗原（HBsAg）：阳性表示已感染乙肝病毒的标志。 • 2.乙肝表面抗体（HBsAb）：阳性表明既往感染过乙肝病毒，但已经排
除病毒，或者接种过乙肝疫苗，产生了保护性抗体。 • 3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期标志，表示肝细胞有进行性损
抗HBs - -
--
--
-
-
++ + - -
HBeAg - + - + + -
-
-
-
抗HBe -
-
+-
++
-
-
+
抗HBc -
+
+-
+-
+
+
+
小
三
阳,
急性 病毒 感染 的潜 伏期 后期
大三 阳,是 急\慢 性乙 肝,传 染性
相对 较强
急\ 慢 性 乙 肝, 传 染 性 相
对
较
弱
急性 乙肝 的早 期。
急性 乙肝 感染 趋向 恢复 或者 为慢 性乙 肝病 毒携 带者
- - --
-
- +-
-
+ +-
①注 射疫 苗并 有抗 体,② 曾有 过乙 肝感 染,并 有一 定的 疫力; ③假 阳性
接种 了乙 肝疫 苗后 ，或 是乙 肝病 毒感 染后 已康 复， 已有 免疫 力。
急性 乙肝 病毒 感染 的恢 复期
未 感 染 过 HBV ,但 目 前 没 有 保 护 性 抗 体
• 需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似 物治疗。
2010版乙肝指南
九、治疗的总体目标
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度 地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝 纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量 和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调 节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗， 其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且 条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
内容
十四、中药及中药制剂治疗 十五、抗病毒治疗推荐意见 十六、特殊情况的处理 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 十八、抗纤维化治疗 十九、患者随访
一、病原学
属嗜肝DNA病毒科，部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强。 cccDNA半寿期较长，很难从彻底清除。 A~I 9个基因型，我国以C型和B型为主。 B型感染者较早出现HBeAg血清学转换， 较少疾病进展，对干扰素α应答率高于C 型；A基因型患者高于D基因型 。
有研究认为，普通IFN- 疗程至少1年才能获 得较好的疗效（Ⅱ）。
十一、干扰素治疗
(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素
(1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA< 2108 拷贝／ml；[< 4107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染； (9) HBV基因A型； (10) 治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的 重要因素
三、自然史
并不是所有感染HBV者都经过以上四个期 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫 清除期
新版2010《乙肝防治指南》
《慢性乙型肝炎防治指南》2010为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2 005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。
近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。
本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。
因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。
一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。
HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。
环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。
cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。
HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。
HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。
与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。
二、流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。
2010年新版慢乙肝防治指南介绍
CHB治疗的一般流程图
优化治疗
首次提出优化治疗的策略: • 优化治疗就是根据病人的基线状况、早期应答 情况，综合考虑疗效、安全性和治疗费用，对 治疗进行适当的调整 • 对提高病人的依从性、预防耐药、提高疗效和 降低医疗费用极为重要 • 依据国内外大量研究数据而提出的优化治疗策 略，充分考虑了患者的利益和医生的用药经验， 符合中国国情，此次被纳入指南，意义重大。
• 肝硬化的高危因素 HBV DNA是独立预测的危险因素
嗜酒、合并HCV、HDV和HIV
• 肝癌的高危因素 显著危险因素 HBeAg阳性和/或HBV DNA >104(105)拷贝/ml 肝硬化患者中每年3%-6%发生HCC
乙肝预防措施包括：
乙型肝炎疫苗预防 母亲HBsAg＋的新生儿 母亲HBsAg- 的新生儿 免疫功能低下或无应答者
In 1992 9.75% 9.67%(< 5 yr)
In 2006 7.18% 0.96%(< 5 yr)
Liang XF, et al. Vaccine 2009; 27 : 6550–7
5岁以下人群HBsAg阳性率降至1%以下
Liang XF, et al. Vaccine 2009; 27 : 6550–7
• 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后， • 至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6 个月)仍保持不变 • 且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。 • 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。
抗HBV的一线药物
• 普通干扰素 – IFN a2a – IFN a2b – IFN a1b • PEG-IFN – PEG-IFN a2a – PEG-IFN a2b
乙肝指南解读参考
发病机制
体
• cccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到
实验室诊断和临 床诊断
•
代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5%
• 失代偿性肝硬化5年生存率：14-35%
• 基线抗HBc抗体定量预测治疗疗效
• 血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效及预后
• 无创诊断技术
Байду номын сангаас
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
维化或早期肝硬化。测定成功率受肥胖、肋间隙大小以
3
及操作者的经验等因素影响，由于胆红素异常对TE诊断 显著影响，应考虑在胆红素正常情况下进行检查。
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞 炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、 肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而 改善生活质量和延长生存时间
满意终点
• HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常， 并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持 续的病毒学应答和ALT复常
基本终点
• 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病 毒学应答（HBV DNA检测不到）
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
每6个月检测1次直至治疗结束 每6个月检测1次直至治疗结束
肝硬度测定值
每6个月检测1次
每6个月检测1次直至治疗结束
甲功和血糖 精神状态
腹部超声
每3个月检测1次，如治疗前已存在甲功异常或已 根据既往病情决定 患糖尿病，建议每月检查甲功和血糖水平
密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁 根据既往病情决定 症和自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监 护
乙型肝炎防治指南PPT
。
阻断成功的慢性HBV感染孕妇所生婴儿的
02
即免使疫阻风断险成功，此类婴儿仍存在HBV感染风险，建议动态监测抗-
HBs水平，视结果决定是否加强免疫。
慢性HBV感染孕妇所生婴儿是否需要增
03
根强据免动疫态监测的抗-HBs水平结果，决定是否需要对婴儿进行增强免
疫。
感谢观看
产后抗病毒治疗及管理
产后继续抗病毒治疗并进行随访 监测，产后即刻至产后3个月停药 不增加肝脏生物化学指标异常的 风险。Βιβλιοθήκη 新生儿接种疫苗01
抗病毒治疗药物选择
孕妇抗病毒治疗推荐使用TDF或TAF。
02
抗病毒治疗期间妊娠管理
若孕妇正在服用TDF，建议继续服用；若正 在服用TAF，需与孕妇沟通后决定是否继续 。
密切监测的必要性
孕妇抗病毒治疗期间的监测
孕妇在抗病毒治疗期间，需要密切 监测肝脏生物化学和HBV DNA定 量等指标。
产后慢性HBV感染母亲的监测
产后继续抗病毒治疗并进行随访监 测，以及停药后应密切监测肝脏生 物化学和HBV DNA定量等指标。
婴儿免疫效果的评估与监测
婴儿在接受联合免疫后1~2个月，需 要检测抗-HBs水平评估免疫效果，并 动态监测抗-HBs水平，根据结果决定 是否加强免疫。
免疫效果的指标
通过检测抗-HBs 水平来评估联合免疫的效果。
免疫效果不佳的处理方式
若阻断成功的慢性 HBV 感染孕妇所 生婴儿仍存在 HBV 感染风险，建议 动态监测抗-HBs 水平，根据结果决 定是否加强免疫。
增强免疫的必要性
慢性HBV感染孕妇所生婴儿的免疫效果评估
01
完成全程免疫接种后1~2个月，检测抗-HBs水平进行免疫效果评估
浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗
浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗发表时间：2011-02-15T10:46:47.500Z 来源：《中外健康文摘》2010年12月第34期供稿作者：莫飞渊[导读] 由于我国人民生活水平低和卫生资源溃乏，造成乙肝泛滥。
莫飞渊 (江苏省宜兴市人民医院检验科 214200)【中图分类号】R512.62 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）34-0016-02一、概况由于我国人民生活水平低和卫生资源溃乏，造成乙肝泛滥。
据统计：我国有乙肝病毒携带者约1.5亿、慢性迁延性肝炎约2500万、慢性活动性肝炎约1000万、重症肝炎约150万、肝硬化约100万和肝癌16～30万。
肝硬化和肝癌80%以上是由乙肝病毒引起，而且80%左右来源于家族性垂直传播、与病人接触而感染机率很少。
乙肝传染病已被国家疾病预防控制中心列为重点监控的疾病之一。
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A ～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。
由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。
HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
二、变异及区域HBV受自然压力、个体免疫力和药物治疗作用出现变异。
HBV有四个开放阅读框架（ORE）即S、C、P、X区。
1、C区变异：用基因芯片检测HBV前C区和C基因启动子（BCP）区4位点突变，发现前C区A1896、前C区A1814、BCP区nt1762、BCP区nt1764突变检出率分别是58.57%、12.86%、54.29%、52.86%。
突变的发生依次是慢重肝、慢乙肝重度、中度、轻度，血清病毒标志是HBeAg(-)HBeAb(+)、HBV-DNA定量在104-106copy/ml之间的突变发生率最高。
中国慢性乙肝防治指南
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八、病理学诊断
• 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞 膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边 型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV
• 慢性乙肝肝组织炎症坏死分级(G)、纤维化程度分期(S)，可参照2000年<病毒性 肝炎防治方案>；国际上常用Knodell HAI评分系统
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六、实验室检查
• HBV DNA、基因型和变异检测 - HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制的情况 - HBV基因分型：基因型特异性引物PCR法、限制性 片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、
PCR微量板核酸杂交酶联免疫法、基因序列测定法
- HBsAg耐药突变株检测：HBV聚合酶区基因序列分 析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时 PCR法、线性探针反向杂交法等
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介绍：H & E染色病理切片
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P P
V
肝小叶 中央静脉 肝细胞索
门管区
中度慢性乙型肝炎
A/G EP(%) PTA(%)
轻度
中度
重度
≤3×ULN 3-10×ULN ＞10×ULN
17.1-34.2 34.2-85.5 ＞85.5
≥35
33-34
≤32
1.5-1.3 1.2-1.0
≤0.9
≤21
22-25
＞26
79-71
70-61
60-40
乙肝治疗方案
（1）保肝药物：如水飞蓟素、双环醇、还原型谷胱甘肽等，以改善肝功能，降低肝脏炎症。
（2）抗炎药物：如甘草酸二铵、熊去氧胆酸等，减轻肝脏炎症，降低肝细胞损伤。
3.抗纤维化治疗
（1）中成药：如安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等，具有抗纤维化作用。
（2）生物制剂：针对肝脏纤维化的生物制剂，如抗TGF-β1单抗等。
第2篇
乙肝治疗方案
一、引言
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生问题，我国乙肝病毒携带者众多。为提高乙肝患者的治疗效果，保障其合法权益，特制定本治疗方案。本方案旨在提供一套科学、合理、合规的治疗措施，以实现病毒控制、肝功能改善、生活质量提升等目标。
二、治疗原则
1.个体化治疗：根据患者病情、病毒载量、肝功能、年龄、并发症等因素，制定针对性的治疗方案。
（3）戒烟限酒：降低肝脏负担，预防肝脏疾病进展。
（4）心理干预：保持良好的心理状态，减轻心理压力。
三、治疗监测与评估
1.定期监测病毒载量、肝功能、肝脏纤维化指标等，评估治疗效果。
2.根据患者病情变化，调整治疗方案。
3.关注患者生活质量，及时处理治疗过程中的不良反应。
四、法律法规遵循
1.严格遵守我国《药品管理法》、《医疗机构管理条例》等相关法律法规。
2.综合治疗：采用抗病毒、保肝、抗纤维化、生活干预等多种治疗手段，全面改善患者病情。
3.合法合规：遵循我国相关法律法规，确保治疗方案的安全性和有效性。
三、治疗方案
1.抗病毒治疗
（1）核苷酸/核苷酸类似物（NAs）：根据患者病毒载量、耐药情况等因素，选择合适的药物，如拉米夫定ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ替诺福韦、恩替卡韦等。
（2）干扰素（IFN）：适用于病毒载量较低、肝脏炎症较轻的患者。根据患者体重和病情，选择长效干扰素或普通干扰素。
乙肝防治指南
1111
病理学诊断
METAVIR病理组织学评分系统
界面炎
0（无） 0
0
组织学活动度评 分 （ Histologic
1（轻度）
activity，A）* 1
2（中度）
2
3（重度）
小叶内炎症坏死
0（无或轻度） 1（中度） 2（重度） 0，1 2 0，1 2 0，1，2
炎症活动 度 0（无） 1（轻度）
2（中度）
1 2 2 3（重度）
3
精品课件
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病理学诊断
纤维化分 期 （ Fibrosi s，F）
病变 无纤维化 汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成 汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成 多数纤维间隔形成，但无硬化结节 肝硬化
分值 0 1 2 3 4
精品课件
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临床诊断
• 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg
• 若HBsAg阳性或HBsAg 阴性、抗HBc 阳性患者使用高/中风险免
疫抑制剂，须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再
激活，抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月
( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。
• 对HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗- HBc阳性患者
治疗（A1）。
精品课件
2222
抗病毒治疗的适应症
• 特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体
感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也 应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。
精品课件
2233
IFN-α抗病毒疗效的预测因素
• HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗
正确评价核苷类抗病毒的优选与优化治疗
再转换为恩替卡韦？
*
耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升
耐药发生率（%）
43％
0％
16％
51%！
DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02 Colonno,et al AASLD 2006
挽救治疗不当，很难优化
Journal of Hepatology 2010,53:449-454
在进展期失代偿肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如TDF或ETV这类强效耐药率很低的NUCs特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么应联合阿德福韦或替诺福韦
失代偿期肝硬化
AASLD 2009
一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用ETV或TDF是合适的，如果使用LAM或LdT，应初始联合ADV或TDF
48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物
对Roadmap的评价
有一定循证医学证据支撑 方向指引，减少偏差 比较适合于治疗乙肝经验不足的医生 不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗方案的时间决策点不同 对疾病本身的复杂性考虑欠周 依从性仅仅是影响疗效的一个方面 肝脏基础疾病 其他基础疾病 忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合 “预测”的效果也是不尽如人意的
*
结 论
LAM治疗后3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为ETV 尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH） 继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0 即使LAM治疗3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线图无法涵盖这一信息
慢性乙肝的治疗进展
精选ppt
5
婴幼儿感染乙肝病毒的自然史
HBsAg慢乙肝
HBV隐性感染
1-5%
1-5%
急性乙肝
HBsAg 阴性 阶段
慢性HBV 感染HBV潜
伏状态
痊愈
非活动
1-5%
婴幼儿
95%
性HBV
感染HBV
携带者
慢性HBV 携带者
HBeAg-慢乙肝
HBeAg+慢乙肝
乙肝相 关肝癌
精选ppt
乙肝 肝硬化
乙肝相 关肝癌
精选ppt
中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2010.12 9
(1) HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)；
(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血 总胆红素水平应<2×ULN；
(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死，或≥ S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗
每6个月检测HBV DNA及五项
继续评估精神状态
定义 分类 作用机理 疗效的预测 不良反应 治疗过程监测 禁忌症
精选ppt
36
绝对禁忌证
相对禁忌证
妊娠
甲状腺疾病
精神病史 (如严重抑郁症)
视网膜病
未能控制的癫痫
银屑病
未戒断的酗酒/吸毒者
既往抑郁症史
未经控制的自身免疫性疾病
未控制的糖尿病
失代偿期肝硬化
未控制的高血压
有症状的心脏病
总胆红素51
治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L mol/L，特别是以
慢性乙型肝炎防治指南2012年更新版解读
慢性乙型肝炎防治指南2012年更新版解读大致看了一下慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版，与2005年指南比较，还是有诸多变化，先写下来，权当读后感，期待起草者的经典解读。
附件是慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版PPT，其中红色和蓝色标识的是更新版与2005年指南的区别之处。
一、总体印象：与2005年指南比较，2010年更新版表达更简洁，条理更清晰，对抗病毒治疗和核苷（酸）类似物耐药更重视，对特殊情况的处理更具临床操作性。
尽管也有缺点，但瑕不掩瑜。
二、大致内容：2010年更新版目录共有19章节，2005年指南为21章节。
绝大部分章节编排沿用了2005年指南的顺序，前10章节完全相同。
删除了原来的第11章节“抗病毒治疗应答”，改为附件2“抗病毒治疗应答相关名词解释”。
删除了原来的第16章节“关于联合治疗”。
删除了原来的第20章节“抗病毒治疗的药物选择和流程”，并修改了附件3“慢性乙型肝炎治疗一般流程图”予以替代。
将原来第17章节“抗病毒治疗的推荐意见”中的第8条“其他特殊情况的处理”独立成章为2010年更新版的第16章节“特殊情况的处理”。
三、细节变动（以2010年更新版章节为序）：1.病原学：2010更新版更为简洁，删除了2005年指南中“HBV含４个部分重叠的开放读码框(ORF)”、“前C区和基本核心启动子(BCP)的变异”“P基因变异”等描述，尤其是P基因变异的描述，与现在的认识相距甚远，删除比较合适。
关于基因型，2010年更新版指出HBV已发现有A~I9个基因型，2005年指南中是8个基因型。
并指出“在我国以C型和B型为主。
HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关”。
2.流行病学：2010更新版的亮点是加入了2006年我国乙型肝炎流行病学调查的结果，“我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。
据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例”，2005年指南中广为传播的“一般人群的HBsAg阳性率为9.09%”就此成为历史。
乙肝定性转定量的发展
乙肝定性转定量的发展进程以我们目前人类现有的科技手段，根本无法做到治愈乙肝，我们现阶段的目标不在于治愈乙肝，而在于提高乙肝患者的生活质量，阻止其病情向更糟糕的情况发展。
提到防治乙肝，不能不提到相关的药物，自1991年干扰素（IFN）应用于临床以来，相继有LVD（1998）、ADV（2002）、pegIFN-α和ETV（2005）、LdT（2006）被使用，最新的药物是2008年的TDF。
这些药物的使用，极大的改变了CHB相关Management的修订。
不但如此，对于检验医学来说，科技的进步更意味着与CHB相关检测指标的更新。
首先谈血清HBV DNA。
第一次把血清HBV DNA纳入准则的是2000年的亚太准则（Asian-Pacific Consensus Working Parties on Hepatitis B. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: An update J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-45），由于2004年Taqman技术的出现，HBV DNA定量成为可能，因此该准则在2005年进行修订，把HBV DNA定量纳入CHB 检测指标。
但是HBV DNA定量作为一个CHB长期指标被纳入一系列相关准则，只是近期发生的事情。
因为直到2005-2006年才有一系列研究证实：血清HBV DNA升高与肝硬化和原发性肝癌高度相关，而肝硬化和肝癌，正是临床上阻止CHB长期演变的目标。
正是由于这些研究的推动，各种CHB相关防治准则在对于血清HBV DNA定量的态度发生了极大转变，都开始纷纷强调抑制血清HBV DNA和监测其水平（Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus (HBV) infection: The German guidelines for the management of HBV infection. Z Gastroenterol 2007;45:1281-328.）。
乙型肝炎规范治疗的进展与实践
丑岱塞出医芏２Ｑ！Ｑ生！且箍２２鲞堡！翅乙型肝炎规范治疗的进展与实践王德扬【中图分类号】Ｒ５１２．６＂２【文献标志码】Ｃ【文章编号】１６７１—０８００（２０１０）０１．０００５．０３自２００５年底我国发布首部《慢性乙型肝炎防治指南》以来，乙型肝炎（简称乙肝，主要是慢性乙型肝炎）的治疗开始了以抗病毒为主的治疗策略，大批慢性乙肝患者通过规范的抗病毒治疗已改变了病程和命运。
之后，国际上又先后出台了乙肝防治或诊治的哑太、欧洲和美国指南，特别是２００８亚太指南、２００９欧洲指南和２００９美国指南，反映了近几年乙肝防治研究的新进展和临床诊治的新经验，是指导乙肝规范诊治和优化治疗的重要准则和依据。
学习领会国内外与时俱进的指南精神，结合患者实际和医生经验，开展个体化治疗，将有助于提高乙肝治疗疗效。
ｌ治疗目标我国指南提出的治疗目标，即最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒（ＨＢＶ），减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌（ＨＣＣ）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
这与２００９年新版欧洲指南所提的“阻Ｉ｝：疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝痛、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期”的目标一致。
但欧洲指南更强调治疗目的，而小是简单控制病毒，也不是简单地缓解临床症状；而是改善患者生活质量，延长存活时间。
围绕上述总目标，欧美新版指南还提出了三个层次的具体目标或治疗终点，第一个层次是理想的目标或治疗终点，即对于乙肝病毒ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）阳性和ＨＢｅＡｇ阴性患者，治疗后达到ＨＢｓＡｇ转阴甚至出现抗ＨＢｓ；过去认为几乎是达不到的，现在至少一部分人可以达到，特别用聚乙二醇干扰素类药物（至少经过１年）的治疗可以有３％～５％达到。
第作者单位：宁波大学医学院附属医院，浙江宁波３１５０２０作者简介：王德扬，主任医师，教授。
宁波市老医药卫生工作者协会副会长兼秘书长，宁波市肝瘸技术指导中心名誉考任，《科学保侄势杂志丰编。
慢性乙型肝炎防治指南-治疗部分2-特殊情况的处理
01
干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。
03
核苷 (酸) 类似物停用后可能出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。
02
接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理
化疗期间HBV再激活的自然史
Lau GKK. Hepatol Int 2008； 2:152–162
化疗
LAM预先治疗过程中HBV DNA和ALT变化趋势
对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。
HBV/HCV合并感染患者的处理
HBV/HCV共感染者
HBV DNA
HCV RNA
ALT
推荐方案
低于检测下限
可检出
正常
参照HCV治疗标准方案
RCT结论： 在非霍杰金淋巴瘤患者， 只有预防性应用Lam， 才能降低化疗引起的HBV再激活
抗-CD20单抗美罗华（Rituximab） 可引起HBsAg-/anti-HBc+者HBV再激活 Niitsu N, et al. J Clin Oncol 2010; 28:5097-100
HBsAg-/抗-HBc+者化疗和免疫抑制剂 治疗后肝炎发生率 平均发生时间在18.5周（12-28周） HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244） 其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8） 推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则应及时抗病毒治疗 Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.
03
乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌
NA治疗改善HBV相关HCC的生存率
乙肝防治指南与实践
α 干扰素 (IFNα ) α
•优势 优势 抗病毒和调节免疫双重作用机制 确定的治疗时间 HBeAg转换率高 转换率高， HBeAg转换率高，取得疗效持久 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 无病毒变异 •不足 不足 一周3 一周3次皮下给药 副作用较多 不能用于失代偿性肝硬化
普通干扰素治疗结果的Meta分析
乙肝防治指南与实践
侯金林 教授 南方医科大学附属南方医院
治疗进展
• 新药物的研发带来治疗的巨大进展，这些药物在安
全性、疗效以及耐药性方面各具特点
IFN 1992 LAM 1998 ADV 2002
• 实验室诊断方面亦活跃进展
血清学 HBV DNA (杂交) HBV DNA (PCR)
• 治疗方案必须随诊断、监控以及治疗方面的变化而
• 2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBsAg和 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性 HBeAg持续阴性 阳性， 持续阴性， HBe阳性或阴性 阳性或阴性， DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， 血清ALT持续或反复异常， ALT持续或反复异常 血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝 炎病变。 炎病变。
27%
74/271
患者 (%)
20
19%
52/272
10
9%*
8/87
11%** 0%
8/74 0/52
0
派罗欣® + 安慰剂
派罗欣® + 拉米夫定
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
*亚洲人 / 白种人 亚洲人3 白种人5 亚洲人 **亚洲人 / 白种人 亚洲人5 亚洲人 白种人3
中国慢性乙型肝炎防治的指南2024年解读
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏疾病，全球范围内存在着广泛传播和高致病性的特点。
根据世界卫生组织的数据，全球约有3.4亿人慢性感染HBV，其中我国约占1/3、慢性乙型肝炎是一种进程缓慢的病情，但会导致肝硬化、肝癌等严重后果。
为了规范我国慢性乙型肝炎的防治工作，指南提出了以下几个重要方面的指导意见：1.全民免疫接种：指南强调了乙肝疫苗的重要性，特别是对于出生儿童和易感人群。
全国范围内的乙肝疫苗接种率也逐年提高，目前已经达到和超过了国际标准。
2.临床干预：指南鼓励医疗机构提高对慢性乙型肝炎患者的诊断、治疗和监测水平，特别是在病毒学和免疫学方面。
同时，建议定期监测肝功能、病毒载量、肝炎病毒相关标志物等指标，以及进行肝脏超声检查等。
3.药物治疗：指南对于慢性乙型肝炎的药物治疗方案进行了明确规定。
根据患者的病情和肝功能状态，可以选择抗病毒治疗、免疫治疗和肝保护治疗等不同方案。
这些药物治疗的目标是抑制病毒复制、提高免疫功能、减轻肝脏炎症和纤维化等。
4.并发症的防治：指南详细介绍了慢性乙型肝炎导致的各种并发症的防治措施，包括肝硬化、肝癌、肝功能衰竭等。
对于有肝癌高风险的患者，还提出了定期筛查和个体化治疗的建议。
5.健康教育和宣传：指南强调了慢性乙型肝炎健康教育和宣传的重要性，特别是关于乙肝病毒的传播途径、防范措施、早期诊断和治疗的知识。
提倡通过多种途径和渠道，如媒体、学校、社区等，普及相关知识，提高公众的健康意识和自我保护能力。
总体来说，2024年中国慢性乙型肝炎防治的指南是一份重要的文件，它提供了规范和系统的指导，对于我国乙肝疫情的控制和在患者治疗中起到了积极的推动作用。
然而，随着科学技术的不断发展和疫苗技术的进一步完善，我们期待未来的指南能够更加精准和高效地指导慢性乙型肝炎的防治工作。
阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝疗效观察
阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效观察【摘要】目的观察阿德福韦酯以及拉米夫定单用或联合使用时在治疗慢性乙型肝炎过程中的临床疗效。
方法将80例符合标准的乙肝患者随机分为观察组和对照组各40例；观察组给予阿德福韦酯（adv）联合拉米夫定（lam）进行治疗，对照组给予阿德福韦酯（adv），治疗50周；分别观察25、50周时两组血清alt复常率、hbeag和hbvdna转阴率的变化。
结果观察组的hbvdna转阴率及alt复常率在第25和50周时明显要高于对照组水平（p0.05），具有可比性。
1.2 病例选择标准1.2.1 纳入标准纳入：①诊断结果均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》中hbeag阳性慢性乙型肝炎的标准。
排除其他肝炎病毒感染者，或是由于药物、酒精等其他因素所导致的肝功能异常患者；②肝功能中度以上受损，心、肺、肾功能正常；③肝内采用ct或b超检查无明显占位证据者；④hbeab、hbcab、hbsag阳性；⑤hbvdna定量>1.0×103拷贝/ml；⑥治疗前的6个月未进行抗病毒和免疫调节剂治疗的患者。
1.2.2 排除标准排除：其他合并肝炎病毒的重叠感染患者。
1.3 治疗方法对照组予以口服阿德福韦酯（adv）10 mg/次，1次/d；观察组在对照组的基础上联合拉米夫定（lam）100 mg/次，1次/d。
两组的治疗均在基本抗病毒治疗的基础上，根据患者情况予以常规对症及支持、保肝治疗。
总疗程50周，疗程结束后评价临床疗效。
1.4 观察指标所有患者治疗前均进行血液常规分析、乙型肝炎病毒标志物检测，开始治疗后，观察治疗25、50周时血清谷丙转氨酶（alt）复常率、hbeag、hbvdna转阴率。
肝功能检测采用全自动生化分析仪，hbvdna检测采用荧光定量pcr法。
1.5 统计学方法应用spss 15.0统计学软件进行科学分析，计数资料采用χ2进行检验；计量资料用（x±s）表示，采用t检验。
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et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):593A–594A (Abstract 1009); and Fung SK, et al. J Hepatol 2006; 44:283–290
中国《慢性乙型肝炎防治指南》：
阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙 型肝炎，……本药尤其适合于需长期用药或已 发生拉米夫定耐药者。
拉米夫定对HBV的基因型耐药
拉米夫定单药治疗的高耐药率 耐药程度 ~1000倍 与 FTC, LdT 和 Clevudine存在交叉耐药 LVDR HBV 对阿德福韦酯敏感，但对
恩替卡韦敏感度下降8倍
变异后拉米夫定临床疗效欠佳
– HBV DNA 水平复升 – ALT水平升高（包括急性恶化） – 血清转换率降低 – 肝脏组织学改善退步
2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带 率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据 此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人， 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。
人群HBsAg携带率下降
本次指南更新的大致内容
病原学 流行病学 HBV感染的自然史 HBV感染的预防 HBV感染的诊断 HBV感染的治疗
HBV感染的治疗
治疗的总体目标 抗病毒治疗的适应证 核苷(酸)类似物治疗的相关问题 抗病毒治疗的推荐意见
治疗的总体目标
“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存 活时间”
（删除了2005年指南中“或消除HBV”）
个月)仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。
核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗
严格掌握治疗适应证 谨慎选择核苷(酸)类药物 治疗中密切监测、及时联合治疗 尽量避免单药序贯治疗 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗
拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联 合治疗
对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒 治疗 (III)
对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)，应密切随访， 最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治 疗(II)
动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议 行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)
阿德福韦耐药在核苷初治患者中 出现慢, 但随治疗时间的延长迅 速加快
在拉米夫定失效的患者中很早观 察到较高的耐药
主要的基因变化: N236T >
Nucleoside Naive
35
30
29
25
20
18
15
11
10
5
3
0
0
1
2
3
4
5
Treatment Years
A181V/T
LVD Refractory
HCC的高危因素：肝硬化、HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于1.0E4拷贝/mL）(显著危险因素)、年 龄大、男性、ALT水平高、HCC家族史等。但在同样的遗传
HBV感染的预防
本次指南侧重了“预防为主”的内容，其中乙 肝预防措施包括
乙肝疫苗接种 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理
提出慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3-6个 月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合 抗病毒治疗适应证，可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT 正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否 抗病毒治疗
明确乙肝停药标准，突出可操作性
耐药率
100%
80% 60% 40%
66% 69%
38%
49%
20% 20%
0%
1
2
3
4
5
拉米夫定疗程（年）
拉米夫定基因耐药可导致肝炎活动
肝炎活动患者比例(%)
不存在拉夫米定基因耐药
存在拉夫米定基因耐药
40% 30%
20%
10%
0% 0年
第1年 第2年
第3年
肝炎活动：ALT＞3×ULN
Lok AS et al.Gastroenterology,2003 ;125(6) :1714-22.
LAM+ADV治疗LAM-R患者五年疗效逐年增加， 未发生ADV耐药变异
如，拉米夫定治疗半年后病毒转阴，则可继续坚持； 病毒没有阴转，则应及时换药或联合阿德福韦酯治 疗，以提高治疗效果
抗病毒治疗须提高依从性
用药剂量 使用方法 是否有漏用药物 是否自行停药
“长期抗病毒治疗” 是慢性乙肝治疗的关键
确保患者已经了解随意停药可能导致的风险， 提高患者依从性
抗病毒治疗推荐意见
对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦 可换用恩替卡韦
对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但 应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用
慢性乙型肝炎治疗一般流程图
抗乙肝病毒药物的联合治疗研究进展
阿德福韦酯与其它抗乙肝病毒药物 的联合治疗
阿德福韦酯与拉米夫定的联合治疗 阿德福韦酯与长效干扰素的联合治疗
进行适当的调整，以达到提高疗效为目的 对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和
降低医疗费用极为重要 优化治疗是在总结国内外大量研究数据的基础上制订出来
的，充分考虑了患者的利益和医生的用药经验，符合中国 国情，此次被纳入指南，意义重大
优化治疗的策略
优化治疗策略重要的一点就是优选药物，即根据病 人治疗前的病毒水平和治疗半年的应答情况来选药 用药
第4年
第5年
出现病毒变异将导致疾病继续进展
25
20
疾病进展 的患者%
15
10
安慰剂 (n=215) YMDD变异 (n=209) (49%) 野生型 (n=221)
5
0
0
6
12
18
随机化之后的时间 (月)
Liaw et al, NEJM 2004
安慰剂 YMDD变异
野生型
24
30
21% 13%
5%
EPIVIR-HBV® Prescribing Information, 2004, GlaxoSmithKline Locarnini S. et al. Antiviral Therapy (2004) 9:679-693 Fung and Lok. Antivir Ther. 2004;9:1013-1026 Karayiannis P. J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51:761–85 Chang TT et al. Antivir. Ther. 2000; 5(suppl. 1):44A
HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证
代偿期肝硬化
HBeAg+:HBV DNA ≥104拷贝/mL (103 IU/mL) HBeAg-: HBV DNA ≥103拷贝/mL (102 IU/mL) ALT正常或升高
失代偿期肝硬化
只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗
联合用药，拉米夫定耐药患者的新选择
AASLD/APASAL 2009对拉米夫定耐药慢性乙肝治疗的 推荐：
■ 加用阿德福韦酯 ■ 换用恩替卡韦（因有随之产生恩替卡韦耐药的危险
性，不作为首选）
■ 替比夫定因为和拉米夫定交叉耐药，未被指南推荐
Lok ASF,et al. AASLD Praceice Guidelines. HEPATOLOGY, Sep 2009
36
阿德福韦酯和其它核苷（酸）类似物无交叉耐药
V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V
LAM
ETV
LdT
FTC 阿德福韦酯
YMDD突变株的选择可能会影响将来的治疗选择
Yang et al Hepatology 2003;38:705A；Lai et al Hepatology 2003; 38:262A Colonno et al 43rd ICAAC; Abst #V-786；Leung et al Hepatology 2001; 34: 349A
HBeAg+ CHB应用NA的停药标准
在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换后
再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个 月)仍保持不变
且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 但延长疗程可减少复发
HBeAg- CHB应用NA的停药标准
在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后， 至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6
(2) ALT ≥2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应≤10ULN，TB<2ULN；
(3) 如ALT <2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化 ≥S2
抗病毒治疗的其他适应证
对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下 情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗
35
32
耐药程度 <10-fold 阿德福韦耐药的 HBV 对
30
25 20 19
26 28
拉米夫定/恩替卡韦保持敏感
15 10
5
0
nd
0
1Treatment Years 2
Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); Lee Y-S, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):578A (Abstract 972); Lee CH,