微粒分散系――纳米乳和亚微乳
合集下载
第16章 聚合物胶束、纳米乳、亚纳米
（二）常用的附加剂
• 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。
pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 等张调节剂：甘油 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐
抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸
六、质量评价 （一）乳滴粒径及其分布 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫 描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂 法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 药物作用时间，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。
3. 脂质体的制备
2.制备纳米乳的步骤
（1）确定处方：处方中的必需成分通常是油、水、 乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定 了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定 它们的用量。
（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按 比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序 无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。
（2）温度敏感脂质体，又称热敏脂质体 由Tc稍高于体温的脂质组成的脂质体，其药物 的释放对温度具有敏感性。热敏脂质体的特点 是在受热时，可将包封药物释放至无内吞作用 的靶细胞，这种热释放取决于脂质体的Tc。 （3）pH敏感脂质体，又称为酸敏感脂质体 若干动物和人体肿瘤间质液的pH比正常组织 低，设想组成的脂质体能在低pH范围内释放 药物，因而设计了pH敏感脂质体。对pH敏感 的类脂有N-十六酰L-高半胱氨酸(PHC)和游离 的高半胱氨酸。
（4）光敏脂质体 光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体 内用来进行光学治疗。当在一定波长的光照射 时，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生 融合作用而释放药物。制备了含胡萝卜素或全 反视黄醇的光敏脂质体，光照后可发生不可逆 光反应，从而影响膜的流动性，增加其通透性。
药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术-(1)
a Beagle dog model predicts improved bioavailability and diminished food effect on absorption in humans.”, Int. J. Pharm, Vol.
285 Number 1-2, 2004 (135-146).
17
聚合物胶束的形成机理
类似于表面活性剂胶束形成机理。但其溶解度小，故临界 聚集浓度值较低，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可 以经稀释而不易解聚合。 CAC: 聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临 界缔合浓度（Critical aggregation concentration，CAC）。
Anห้องสมุดไป่ตู้i emetic
Nanocrystal® élan
Hypercholesterolemia Nanocrystal® élan
Anti anorexic
Nanocrystal® élan
IDD-P® Hypercholesterolemia Skyepharma
TNF-α inhibitor
own
CAC point
18
聚合物胶束的形态
19
聚合物胶束载药方法
物理方法 化学结合法 静电作用
Polymeric micelles
Free drug
Soluble block
Insoluble block
Amphiphilic Copolymer
20
聚合物胶束载药方法--物理方法
1
3
2
直接溶解法
非离子型乳化剂用于口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性 溶血作用的顺序： Brij > Myrij > Tween
【药剂学】第十八章 微粒分散系统的制备技术-(3)
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
纳米乳与亚微乳的制备技术
19
17
制备
2015-5-22
亚微乳
粒径：0.1-1μ
m；
外观：呈浑浊或乳状； 稳定性：强于一般乳剂，但不如纳米乳，可热压
灭菌，但加热时间太长或数次加热会分层；
制法：一般采用两步高压乳匀法
2015-5-22
18
THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!
2015-5-22
7
4、稳定剂：
半亲油、半亲水、表面活性不高、能定位在界面膜 内，增大膜的强度，增大药物的溶解度，使亚微乳 的ξ 电位绝对值升高，增加亚微乳的稳定性。
常用稳定剂：油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其 钠盐等。
2015-5-22
8
四、亚微乳的制备 1、制法：
一般采用两步高压乳匀法，将药物与其他油溶性成 分的溶于油相中，将水溶性成分溶于水中，然后将 油相与水相分别加热到一定程度，至于组织捣碎机 活高剪切分散乳化机中混合，在一定温度下制成初 乳。初乳迅速冷却，用两步高野乳匀机进一步乳化， 滤去粗乳滴与碎片调节pH值，高温灭菌，既得。
三、常用辅料
要求：能在大范围内形成亚微乳，药物载体无毒、无刺激、
无不良药理作用及具有相容性，并对主药具有较大的增溶性， 同时不影响主药的药效和稳定性。
2015-5-22
4
1、油相：
成分较纯，化学性质稳定，对药物有一定的溶解能力，形成 的乳剂毒副作用小，能与乳化剂分子之间保持渗透和联系。 常用油相：植物性的长链甘油三酯：麻油、棉籽油、豆油等
油相分子链过长不易形成微乳，现多采用中链（C8-C10）甘油
三酯（Captex335，Miglyol812等）和长链甘油三酯合用作为 油相。
2015-5-22
第十章 药物微粒分散制剂的理论基础 - 长春中医药大学s讲解
第一章药物微粒分散系的理论基础第一节微粒分散系的种类药物微粒分散系包括混悬液（Suspension）、溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）、多层乳剂（Multiple emulsion）、亚微乳剂（Submicronized emulsion）、微乳剂（Microemulsion）、脂质体（Liposome）、微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、微球剂（Microsphere）等。
一、溶胶二、缔合胶体三、囊泡与脂质体囊泡（Vesicls）脂质体（liposomes）脂质体一般按其大小与结构特性分为小单室脂质体（Small unilamellarvesicles，SUV）；中等单室脂质体(intermediate-sized unilamellar vesicles，IUV)；多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)。
四、亚微乳与微乳（一）亚微乳1.亚微乳乳剂中分散液滴大小在100nm~1000nm之间的乳剂称为亚微乳（submicronized emulson）。
2.亚微乳的组成由油相、水相、乳化剂和调渗剂组成。
3.亚微乳的形成理论（二）微乳1.微乳乳剂中分散微粒大小介于50nm~100nm，透明或半透明液体的乳剂称为微乳（micronized emulsion）。
可作为一种理想的新型药物释放体系。
2.微乳的组成由油、水、乳化剂和辅助剂四种组分组成。
3.微乳的形成机理对其形成有以下几种观点：（1）Schulman观点：认为在微乳形成过程中，表面活性剂可以使油-水界面张力下降，加入辅助剂后使界面张力进一步降低，甚至降为负值，界面张力下降起着重要作用。
此为负表面张力学说。
（2）Adamson观点：不同意界面张力学说，他认为是由表面活性剂形成胶束或胶束膨胀。
如同将油增溶于水介质中而形成微乳。
（3）Friberg将微乳视为胶束或反胶束溶液。
药剂学：纳米乳,微囊微球
2020/11/15
纳米乳
9
三、纳米乳的制备
（一）形成条件与制备步骤
1、形成条件
（1）大量乳化剂：用量一般为油量的20％～30％，而
一般乳剂中乳化剂多低于油量的10％／因为纳米乳乳滴较 小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化
（2）加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，
形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性 （compliance）,又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低 界面张力（interface tension），有利于纳米乳的稳定
亚 纳 米 乳 （ subnano-emulsion ） ／ 粒 径 在 100 ～
500nm，外观不透明，呈混浊或乳状／会分层／曾被 称为亚微乳
➢ 纳米乳形成的机理／多数科学家认为是介于普通乳和
胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散体系／又称为胶束 乳(micelle emulsion)
2020/11/15
2020/11/15
纳米乳
19
2、混合乳化剂的影响
例如：毒扁豆碱单用磷脂乳化时，其乳剂不稳
定／加入乳化剂poloxamer 即可提高毒扁豆碱 乳剂的稳定性／可能是在油－水界面形成了 poloxamer与磷脂的复合凝聚膜。
2020/11/15
纳米乳
20
（二）常用的附加剂
➢ 附加剂／用于调节生理环境所需的pH值和张力
2020/11/15
纳米乳
15
三、纳米乳的制备
（三）修饰纳米乳 (modified nanoemulsion) 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，
减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞 留的时间。
例如在水相中加入经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺（PEG-
药剂学：第十八章 微粒分散系统的制备技术
1、乳化剂 ❖天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
结晶度 ❖高的结晶度使PGA很难溶解于常用的有机
溶剂中（可操作性不好），因而其应用受 到了很大的限制。
丙交酯-乙交酯共聚物
❖PLGA：共聚物，结晶度低于各自的均聚物 ❖降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可
以有效的调节共聚物的降解速度（1星期－ 12月）。
微囊的制备方法
❖物理化学法 ❖物理机械法 ❖化学法
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
生物降解材料概述
❖ 生物降解材料在植入人体并经过一段时间后，能 逐渐被分解或破坏，产生的降解产物是生物体内 自身存在的小分子（二氧化碳、水、乳酸）
❖ 生物降解材料比非降解材料具有更好的生物相容 性和生物安全性。
❖体内降解机制
物理因素主要是外应力（比如肢体的运动） 化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用 生化因素主要是酶和微生物作用
❖阿拉伯胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
结晶度 ❖高的结晶度使PGA很难溶解于常用的有机
溶剂中（可操作性不好），因而其应用受 到了很大的限制。
丙交酯-乙交酯共聚物
❖PLGA：共聚物，结晶度低于各自的均聚物 ❖降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可
以有效的调节共聚物的降解速度（1星期－ 12月）。
微囊的制备方法
❖物理化学法 ❖物理机械法 ❖化学法
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
生物降解材料概述
❖ 生物降解材料在植入人体并经过一段时间后，能 逐渐被分解或破坏，产生的降解产物是生物体内 自身存在的小分子（二氧化碳、水、乳酸）
❖ 生物降解材料比非降解材料具有更好的生物相容 性和生物安全性。
❖体内降解机制
物理因素主要是外应力（比如肢体的运动） 化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用 生化因素主要是酶和微生物作用
❖阿拉伯胶
微粒分散系――纳米乳和亚微乳
新技术新制剂新剂型微粒分散系
――纳米乳和亚微乳1定义：
系油、水、乳化剂、助乳化剂组成，具各向同性，外观澄清的热力学稳定体系。
纳米乳：粒径小于100nm
亚微乳：粒径100~1000nm
二者形成无本质区别，差别在于稳定性，前者更好。
2乳化剂：
天然乳化剂：阿拉伯胶，西黄蓍胶，明胶，白蛋白，酪蛋白，大豆磷磷脂，卵磷脂，胆固醇，这些降低乳化剂表面张力不强，但易形成高分子膜，利于乳滴形成。
合成乳化剂：
常用非离子型：亲油Span；亲水Twen,Myri,plur等3助乳化剂：
提高乳剂不具备的乳化能力，比如使乳化剂具超低表面张力，常用助乳化剂为小分子醇类，但目前可药用的种类非常有限。
4应用：
环孢素，形成O/W纳米乳，生物利用度提高74%~139%
药物：环孢素100 mg
溶剂：无水乙醇100mg
乳化剂：聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg
1，2-丙二醇320mg
精制植物油320mg。
乳剂的内容和需掌握的技能
乳剂的内容和需掌握的技能
乳剂是一种由两种互不相溶的液体混合形成的非均匀分散的液体制剂。
乳剂由水相、油相和乳化剂组成，其中水相和油相的体积比决定了乳剂的类型。
乳剂中液滴的分散度大，药物吸收和药效的发挥很快，生物利用度高。
油性药物制成乳剂能保证剂量准确，水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性，静脉注射乳剂注射后分布较快，有靶向性。
要掌握乳剂的相关技能，包括根据乳滴的大小，乳剂可分为普通乳剂、亚微乳、纳米乳。
普通乳剂液滴大小一般在1~100um之间，普通乳剂一般为乳白色、不透明液体。
亚微乳的粒径大小一般在0.1~1um之间，常用作非胃肠道给药的载体。
如静脉注射用亚微乳的粒径一般控制在0.25~0.4um范围。
纳米乳的粒径大小一般在10~100nm之间。
当乳滴粒子小于100nm时，其粒径小于可见光波长（380~780nm），纳米乳剂处于胶体分散系粒径范围内，此时光线通过纳米乳时不产生折射而是透过，用肉眼观察纳米乳为透明液体。
有些文献报道将纳米乳称为微乳或毫微乳。
以上内容仅供参考，建议查阅专业书籍或咨询相关领域专业人士以获取更全面和准确的信息。
药物制剂新技术纳米乳与亚微乳的制备技术
❖ 常用的稳定剂有油酸、油酸19钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠 盐等。
19
三、纳米乳与亚微乳的制备
（一）纳米乳的制备 1．纳米乳处方筛选
➢通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配， 寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常 用方法是HLB值法。 ➢一般而言，体系HLB值在4～7间易2形0 成W/O型纳米乳，在8～18间易 形成O/W型纳米乳。 ➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。
14
二、常用的辅料
（பைடு நூலகம்）乳化剂
天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白 和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等
合成乳化剂
离子型表面活性剂 非离子型表面活性剂
15
15
非离子型表面活性剂
❖ 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲 水性，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性 ，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品 名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品 名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂 肪酸酯类等。
❖ 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混 匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。
8
8
纳米乳技术的发展
❖ 目前已有环胞素A Cyclosporine A 、沙奎那韦Saquinavir以及利托 那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；
❖ 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常 37℃自发分散成O/W型纳米乳；
19
三、纳米乳与亚微乳的制备
（一）纳米乳的制备 1．纳米乳处方筛选
➢通常纳米乳的形成所需的外加功小，主要依靠体系中各组分的匹配， 寻找这种匹配关系的主要办法有PIT（相转换温度）、HLB值（亲水亲油平衡值法）和盐度扫描等方法。在制剂学中，研究纳米乳的常 用方法是HLB值法。 ➢一般而言，体系HLB值在4～7间易2形0 成W/O型纳米乳，在8～18间易 形成O/W型纳米乳。 ➢由油、水、乳化剂和助乳化剂组成。
14
二、常用的辅料
（பைடு நூலகம்）乳化剂
天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白 和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等
合成乳化剂
离子型表面活性剂 非离子型表面活性剂
15
15
非离子型表面活性剂
❖ 脂肪酸山梨坦（亲油性，商品名Span）、聚山梨酯(亲 水性，商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类(亲水性 ，商品名Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(亲水性，商品 名Brij)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，商品 名Poloxamer或pluronic)、单硬脂酸甘油酯及蔗糖脂 肪酸酯类等。
❖ 与油、水混溶性方面：纳米乳在一定范围内既能与油相混 匀又能与水相混匀，普通乳剂只能与外相溶剂混溶。
8
8
纳米乳技术的发展
❖ 目前已有环胞素A Cyclosporine A 、沙奎那韦Saquinavir以及利托 那韦 Ritonavir等纳米乳制剂上市；
❖ 出现了自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system SEDDS），即药物制剂口服后，遇体液，在胃肠蠕动下通常 37℃自发分散成O/W型纳米乳；
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术
• 四、纳米乳的形成与制备
• (一)纳米乳的形成 • 1.纳米乳的形成条件 • (1)需要大量乳化剂
• 一般为油量的20％～30％。而普通 乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小， 界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。
• (2)需加助乳化剂：助乳化剂插入 到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚 膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增 加乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于微乳的稳定。
• W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6O/W微乳 所需乳化剂HLB值8～18
• 2.纳米乳的制备步骤 (1)确定处方：
在恒温条件下进行三组分实验（水相、油 相、助乳化剂），利用相图筛选处方。
• (2)配制微乳 • 从相图确定了处方后将各比例混合即 得微乳，无需作多少功，且与各比例 混合的次序无关，通常制备W/O的微 乳比制备O/W微乳容易。
• 6.乳化技术在新剂型中的应用
20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用 （1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物 利用度 （2）促进蛋白质等大分子的吸收，可同时增溶 不同脂 溶性的药物 （3）提高一些不稳定药物的稳定性 （4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用
• 5．亚微乳(Subnanoemulsion) 又称亚纳米 乳(subnanoemulsion)： • 粒径100～1000nm • 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 • 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂 小，性质介于二者之间。
• 聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微 乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。
氯贝丁酯微囊（×100，明胶－阿拉伯胶复凝聚法制备）
图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（×100）
图 液状石蜡微囊（×256 明胶单凝聚法制备）
药剂学课件2013-纳米乳
二、常用乳化剂与助乳化剂
助乳化剂
➢ 使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和 热力学稳定。
➢ 改变油水界面的曲率 ➢ 增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳
的形成。 小分子的醇类 2～10个碳的醇及二醇类 有机氨类 低分子量的聚乙二醇类 具有不饱和双键的表面活性剂 中链醇有利于纳米乳的形成 丁醇 戊醇
三、纳米乳的形成
（一）纳米乳的相图和结构 1、伪三元相图 2、分类 W/O型 W/O型 双连续相型
（二）纳米乳的形成机制 1、混合膜理论 超低界面张力 2、增溶理论 3、热力学理论
微乳主要用作药物的胶体性载体，其优点：
❖ 增大难溶于水的药物的溶解性 ❖ 提高易水解药物的稳定性 ❖ 缓释、控释，靶向
三、纳米乳的制备
自乳化 自 乳 化 药 物 传 递 系 统 （ self-emulsion
drug delivery systems） 环孢菌素纳 米乳浓液胶囊剂 修饰纳米乳 聚乙二醇修饰
四、亚纳米乳的制备
（一）亚纳米乳的制备与影响因素
两步高压匀乳机
▪ 影响亚纳米乳形成的因素 • 稳定剂的影响 油酸 油酸钠
第三节 纳米乳和亚微乳
一、概述
纳米乳（nanoemulsion）曾称微乳（microemulsion）是 粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分 散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明， 热力学稳定系统。 亚 纳 米 乳 （ subnanoemulsion ） 曾 称 亚 微 乳 （microemulsion） 粒径在100~1000nm之间，外观不透明， 稳定性不如纳米乳。热力学不稳定系统。 普通乳（emulsion） 粒径1~100㎛ 热力学和动力学不稳 定系统 稳定性 纳米乳＞亚纳米乳＞普通乳
纳米乳与亚微乳的制备技术概论
② 把有机溶剂、醇、乳化剂混合为乳化体系，向该乳液中
加水，在某一时刻体系会突然变为透明而形成纳米乳。
2021/3/16
15
纳米乳、亚微乳、普通乳剂的比较
纳米乳
普通乳剂
形状大小
球形，大小比较均匀，粒径 在0.01~0.1μm
球状，大小分布不均匀，粒 径一般在0.1~100μm
分散性质
具各向性、低粘度（与水接 近）
2021/3/16
7
4、稳定剂：
半亲油、半亲水、表面活性不高、能定位在界面膜 内，增大膜的强度，增大药物的溶解度，使亚微乳 的ξ电位绝对值升高，增加亚微乳的稳定性。
常用稳定剂：油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其 钠盐等。
2021/3/16
8物与其他油溶性成 分的溶于油相中，将水溶性成分溶于水中，然后将 油相与水相分别加热到一定程度，至于组织捣碎机 活高剪切分散乳化机中混合，在一定温度下制成初 乳。初乳迅速冷却，用两步高野乳匀机进一步乳化， 滤去粗乳滴与碎片调节pH值，高温灭菌，既得。
2021/3/16
9
2、工艺流程图：
油相
乳
两步
灭
初乳
高压
亚微乳
水相
化
乳匀
菌
2021/3/16
10
五、质量评价
1.乳滴粒径及其分布 2.药物的含量 3.稳定性
2021/3/16
11
纳米乳液(nanoemulsion)
一、含义： 纳米乳液(nanoemulsion)又称微乳液(microemulsion)，是粒 径为10~100nm的液滴分散在另一种液体中形成的热力学稳定 的胶体溶液。 二、分类： 纳米乳分为三种类型，即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳 米乳(W/O以及双连续型纳米乳(B.C)。
药剂学：微粒分散系的制备技术素材
〔二〕助乳化剂
助乳化剂的作用： 1.使乳化剂具有超低外表张力，有利于
纳米乳的形成和热力学稳定。 2.改变油水界面的曲率 3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，
有利于纳米乳的形成。
助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的 非离子外表活性剂。常用的有正丁醇、 乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二 醇、聚甘油酯等。
14
〔二〕胶束释药机制 1. 扩散； 2. 胶束解离； 3. 化学键断裂。
15
七、聚合物胶束的影响因素
1. 聚合物材料的种类及组成 2. 温度 3.外加电解质
八、聚合物胶束的质量评定
1. 形态和粒径及分布 形态表征：电镜(TEM, SEM), 原子力显微
镜。 粒径分布：激光散射粒度分析仪。 2. CAC的测定 CAC的测定多用荧光探针法，芘。 3. 载药量与包封率测定：参考药典 4. 有机溶剂的限度
〔四〕眼用制剂
纳米乳的中性PH、低折射系数、低粘度 等适宜眼内环境，有很好的生物相容 性。
〔五〕自乳化系统
自乳化药物传递系统〔selfemulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一种乳化液， 在胃肠道内与体液相材料可以构成各种二嵌断〔AB〕或三嵌
断〔BAB〕两亲性共聚物。
三、聚合物胶束的分类
1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在 水性环境里自组装形成的聚合物胶束。
2.接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和 亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。
三、聚合物胶束的分类
3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷 的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合 物为核，以溶化的不带电荷的嵌段为壳的水溶 性胶束。
第十八章 药物微粒分散系的制备技术(1)
纳米乳与亚纳米乳
物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中， 形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去， 即得。如将喜树碱包裹成PEG-Paasp（聚苯甲天 冬氨酸）胶束。
（2）透析法:将材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺 （DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基 乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的 被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中， 用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。
19
2.混合乳化剂的影响：
例：水杨酸毒扁豆碱;大豆油;磷脂;Pluronic F68; 甘露醇；蒸馏水。 个别情况下，单一的乳化剂无法得到 稳定的乳化剂，混合乳化剂恰恰可以解 决这一难题，可能是形成了稳定的复合 凝聚膜。
20
（二）常用的附加剂
调pH值：盐酸和氢氧化钠 调张力：甘油 抗氧剂（还原剂）：Vc VE 防腐剂（静注除外） 增稠剂（静注除外）： 稳定剂：
亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
4
纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例：
环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）
5
二、常用的载体材料
（一）聚合物胶束的载体材料
通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材 料一般用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚维 酮（PVP)，壳聚糖(先经过降解)。疏水段材料主要 有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或 短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段(AB) 或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以 控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分 子段和不同亲水-疏水平衡的共聚物，要制得稳定 的聚合物胶束， PEG段分子量通常要求在100015000之间。疏水段与此相当或稍小。
（2）透析法:将材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺 （DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基 乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的 被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中， 用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。
19
2.混合乳化剂的影响：
例：水杨酸毒扁豆碱;大豆油;磷脂;Pluronic F68; 甘露醇；蒸馏水。 个别情况下，单一的乳化剂无法得到 稳定的乳化剂，混合乳化剂恰恰可以解 决这一难题，可能是形成了稳定的复合 凝聚膜。
20
（二）常用的附加剂
调pH值：盐酸和氢氧化钠 调张力：甘油 抗氧剂（还原剂）：Vc VE 防腐剂（静注除外） 增稠剂（静注除外）： 稳定剂：
亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
4
纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例：
环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）
5
二、常用的载体材料
（一）聚合物胶束的载体材料
通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材 料一般用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚维 酮（PVP)，壳聚糖(先经过降解)。疏水段材料主要 有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或 短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段(AB) 或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以 控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分 子段和不同亲水-疏水平衡的共聚物，要制得稳定 的聚合物胶束， PEG段分子量通常要求在100015000之间。疏水段与此相当或稍小。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
新技术新制剂新剂型微粒分散系
――纳米乳和亚微乳1定义：
系油、水、乳化剂、助乳化剂组成，具各向同性，外观澄清的热力学稳定体系。
纳米乳：粒径小于100nm
亚微乳：粒径100~1000nm
二者形成无本质区别，差别在于稳定性，前者更好。
2乳化剂：
天然乳化剂：阿拉伯胶，西黄蓍胶，明胶，白蛋白，酪蛋白，大豆磷磷脂，卵磷脂，胆固醇，这些降低乳化剂表面张力不强，但易形成高分子膜，利于乳滴形成。
合成乳化剂：
常用非离子型：亲油Span；亲水Twen,Myri,plur等3助乳化剂：
提高乳剂不具备的乳化能力，比如使乳化剂具超低表面张力，常用助乳化剂为小分子醇类，但目前可药用的种类非常有限。
4应用：
环孢素，形成O/W纳米乳，生物利用度提高74%~139%
药物：环孢素100 mg
溶剂：无水乙醇100mg
乳化剂：聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg
1，2-丙二醇320mg
精制植物油320mg。