发酵工艺控制[1]
发酵工程第5章发酵工艺控制
缺点 如果考察的条件多，实验时间会比较长，各因 子之间可能会产生交互作用，影响的结果准确性。
数理统计学方法：运用统计学方法设计实验和
分析实验结果，得到最佳的实验条件。如正交设 计、均匀设计、响应面设计。 优点 同时进行多因子试验。用少量的实验，经 过数理分析得到单因子实验同样的结果，甚至更 准确，大大提高了实验效率。 缺点 对于生物学实验准确性要求高，因为实验 的最佳条件是经过统计学方法算出来的，如果实 验中存在较大的误差就会得出错误的结果。
厌氧发酵 需氧发酵 兼性厌氧发酵
液体发酵（包括液体深层发酵）
按培养基的物理性状
浅盘固体发酵
固体发酵
深层固体发酵（机械通风制曲）
以纯种好氧液体深层发酵为典型探讨发酵工艺控制。
一、发酵过程主要特征
（1）微生物是发酵过程的主体，是灵魂 （2）微生物反应的本质是复杂的酶催化反应 体系
（3）发酵过程是非常复杂的反应过程
带pH测控与补料控制的摇床
（2）代谢及工程参数层次研究：
一般在小型反应器规模进行试验。在摇瓶试 验的基础上，考察溶氧、搅拌等摇瓶上无法 考察的参数，以及在反应器中微生物对各种 营养成分的利用速率、生长速率、产物合成 速率及其它一些发酵过程参数的变化，找出 过程控制的最佳条件和方式。由于罐发酵中 全程参数的是连续的，所以得到的代谢情况 比较可信。
供氧、排泄废气、提高KLa 物料混合、提高KLa 反映搅拌情况、KLa 反映菌的生长、KLa 反映菌的生长情况
反映发酵代谢情况
反映供氧效率
42
参数名称
pH 基质浓度 溶解氧浓度 氧化还原电位 产物浓度 尾气氧浓度 尾气CO2浓度 菌体浓度 RNA、DNA含量 ATP、ADP、AMP NADH含量 摄氧率 呼吸强度 呼吸商
发酵工艺控制
发酵工艺控制的基础：
了解产生菌生长、发育及代谢情况及动力学模拟 了解生物、物理、化学和工程的环境条件对发酵过程的影响
如何进行控制？
测定各种参数 依据参数变化，并通过动力学关系获得发酵过程的各项最佳 参数
一、发酵过程检测控制的主要的参数
1、物理参数
检测参数
检测方法 单位
温度
铂电阻 热敏 ℃ 电阻
三）氮源浓度的影响控制
氮源浓度对菌体生长和产物合成的量与方向都 有影响。 氮源浓度的控制： 控制基础培养基中的配比。 通过补加氮源。
补氮的依据：残氮量、pH值、菌体量
补氮量的控制：
• 经验法：
依据使pH升高0.1而通入氨水的量来计算。 依据残氮量和工艺控制残氮量来计算。 例： 土霉素发酵50m3发酵罐使pH升高0.1通氨量为10升。
qP减小
Kla减小
产生分解产物阻遏作用的碳源浓度过大，会抑制产物合成。
三）、碳源浓度的控制
在发酵过程中，补加糖类控制碳源浓度 补料的类型：
1、流加 2、少量多次的加入 3、多量少次的加入
补糖的依据：
• 残糖量 • pH值 • Qc •X • 粘度 • 溶氧 • 尾气中O2和CO2的含量 • 发酵液的总体积
Kla Kla
Kla 反映单细胞的生长
S
发酵过程检测控制的主要的参数
2、化学参数
检测参数 PH
基质氧浓度
气相O2含量 气相CO2含量
检测方法 复合玻璃电极
HPLC 离子选择电极
生物传感器 取样
氧化还原电位电极 覆膜氧电极
顺磁氧分析仪 红外气体分析仪
单位
gL-1
mV % Pa %
缓慢利用的碳源
发酵工艺的控制
发酵工艺的控制发酵过程中，为了能对生产过程进行必要的控制，需要对有关工艺参数进行定期取样测定或进行连续测量。
反映发酵过程变化的参数可以分为两类：一类是可以直接采用特定的传感器检测的参数。
它们包括反映物理环境和化学环境变化的参数，如温度、压力、搅拌功率、转速、泡沫、发酵液粘度、浊度、pH、离子浓度、溶解氧、基质浓度等，称为直接参数。
另一类是至今尚难于用传感器来检测的参数，包括细胞生长速率、产物合成速率和呼吸嫡等。
这些参数需要根据一些直接检测出来的参数，借助于电脑计算和特定的数学模型才能得到。
因此这类参数被称为间接参数。
上述参数中，对发酵过程影响较大的有温度、pH、溶解氧浓度等。
1、温度温度对发酵过程的影响是多方面的，它会影响各种酶反应的速率，改变菌体代谢产物的合成方向，影响微生物的代谢调控机制。
除这些直接影响外，温度还对发酵液的理化性质产生影响，如发酵液的粘度、基质和氧在发酵液中的溶解度和传递速率、某些基质的分解和吸收速率等，进而影响发酵的动力学特性和产物的生物合成。
最适发酵温度是既适合菌体的生长，又适合代谢产物合成的温度，它随菌种、培养基成分、培养条件和菌体生长阶段不同而改变。
理论上，整个发酵过程中不应只选一个培养温度，而应根据发酵的不同阶段，选择不同的培养温度。
在生长阶段，应选择最适生长温度，在产物分泌阶段，应选择最适生产温度。
但实际生产中，由于发酵液的体积很大，升降温度都比较困难，所以在整个发酵过程中，往往采用一个比较适合的培养温度，使得到的产物产量最高，或者在可能的条件下进行适当的调整。
发酵温度可通过温度计或自动记录仪表进行检测，通过向发酵罐的夹套或蛇形管中通人冷水、热水或蒸汽进行调节。
工业生产上，所用的大发酵罐在发酵过程中一般不需要加热，因发酵中释放了大量的发酵热，在这种情况下通常还需要加以冷却，利用自动控制或手动调整的阀门，将冷却水通人夹套或蛇形管中，通过热交换来降温，保持恒温发酵。
2、pH值pＨ值对微生物的生长繁殖和产物合成的影响有以下几个方面：①影响酶的活性，当pH值抑制菌体中某些酶的活性时，会阻碍菌体的新陈代谢；②影响微生物细胞膜所带电荷的状态，改变细胞膜的通透性，影响微生物对营养物质的吸收及代谢产物的排泄；③影响培养基中某些组分和中间代谢产物的离解，从而影响微生物对这些物质的利用；④PＨ值不同，往往引起菌体代谢过程的不同，使代谢产物的质量和比例发生改变。
8-发酵工艺控制1
影响生物热的因素：
生物热随菌株、培养基、发酵时期的不 同而不同。一般，菌株对营养物质利用 的速率越大，培养基成分越丰富，生物 热也就越大。发酵旺盛期的生物热大于 其他时间的生物热。生物热的大小还与 菌体的呼吸强度有对应关系。
实验发现抗生素高产量批号的生物热高于 低产量批号的生物热。说明抗生素合成时 微生物的新陈代谢十分旺盛。
8.1.2 影响发酵温度的因素 8.1.2.1 发酵热 发酵过程中，随着菌对培养基的利用， 以及机械搅拌的作用，将产生一定热量， 同时因罐壁散热，水分蒸发等也带走部分 热量。发酵热就是发酵过程中释放出来的 净热量。以[J／m3﹒h]表示，
Q发酵＝Q生物＋Q搅拌－Q蒸发－Q辐射
（1）生物热 产生菌在生长繁殖过程中，本身会产 生大量的热称为生物热。 培养基中碳水化合物，脂肪，蛋白质 等物质被分解为CO2,NH3时释放出的大量 能量。 用途：合成高能化合物，供微生物生命 代谢活动，热能散发。
2.pH会影响菌体的形态
3.pH对某些生物合成途径有显著影响
7.2.2 发酵过程中pH的变化 发酵过程中由于菌在一定温度及通气条 件下对培养基中碳、氮源等的利用，随着 有机酸或氨基氮的积累，会使pH产生一定 的变化。
一般在正常情况下：
(1)生长阶段 在菌体生长阶段pH有上升或 下降的趋势。 (2)生产阶段 在生产阶段，pH趋于稳定， 维持在最适产物合成的范围。 (3)自溶阶段 菌丝自溶阶段，随着基质的 耗尽，菌体蛋白酶的活跃，培养液中氨基 氮增加，致使pH又上升，此时菌丝趋于自 溶而代谢活动终止。
定义：通入发酵罐的空气，其温度和湿度随季节
及控制条件的不同而有所变化。空气进入发酵 罐后，就和发酵液广泛接触进行热交换。同时 必然会引起水分的蒸发；蒸发所需的热量即为 蒸发热。
8发酵工艺控制1
（三）影响供氧的因素 N = K La . (C*-CL) 1、影响氧传递推动力的因素 (C*-CL) 是氧传递的推动力，因此只有提高 C*，降低CL 。但不符合生产现状或要求。 2、影响K La 的因素 经生产实践证明，影响K La 的主要因 素有搅拌、空气流量、发酵液的理化性质 等。可用下列经验式表示它们之间的关系：
2.氮源 影响：同样包括种类和浓度的影响。 工业生产中采用的措施： 1）混合使用 2）在发酵过程中补加氮源。
3.磷酸盐 在工业生产中，通过在基础培养基中控制磷 酸盐的亚适量，来减少磷酸盐的抑制作用。
二、基质浓度对发酵的影响及控制 1.影响： 基质浓度过低，不能满足菌体生长的需求； 基质浓度过丰富，也会影响菌体生长和产物的 合成。
8.4营养基质的影响及控制
一、营养基质种类的影响及控制 1.碳源 碳源种类的影响：速效碳源有利于菌体的快速 生长，但其分解产物有明显的阻遏作用；缓慢利用 的碳源有利于延长代谢产物的合成。 碳源浓度的影响：碳源丰富易造成繁殖过剩， 对产物合成及氧的传递造成不良的影响。 在工业上的控制，一般采用二者混合使用，并 控制一定的浓度，在发酵过程中采用补料分批发酵 的方法。
K La= K〔(P/V)α· s)β· app)-ω〕 (υ (η P/V 发酵罐搅拌功率kW/m3 υs 罐体垂直方向的空气直线速度m/h ηapp 发酵液的表观粘度Pa·s K 经验常数 α β –ω 经验常数，与搅拌器、空气分布器的形状 等有关，一般通过实验测定。 实验侧得α值在0.75～1.0， β在0.4～ 0.72，
8.9二氧化碳的影响及控制
一、二氧化碳对发酵的影响
1、发酵液中的二氧化碳对微生物的生长速 度具有刺激或抑制作用。 1）刺激作用：称之为CO2效应。 环状芽孢杆菌、大肠杆菌和链孢霉的突 变株需30%的浓度。 2） 抑制作用：酵母菌，青霉素菌丝形态 随着CO2的增加形态发生改变，如青霉菌 由丝状变为球状或酵母状细胞。
发酵工艺(1)
《发酵工程与工艺学》1 绪论一、发酵的定义1、传统发酵最初发酵是用来描述酵母菌作用于果汁或麦芽汁产生气泡的现象，或者是指酒的生产过程。
2、生化和生理学意义的发酵指微生物在无氧条件下，分解各种有机物质产生能量的一种方式，或者更严格地说，发酵是以有机物作为电子受体的氧化还原产能反应。
3、工业上的发酵泛指利用微生物制造或生产某些产品的过程，包括：1.厌氧培养的生产过程，如酒精，乳酸等。
2.通气（有氧）培养的生产过程，如抗生素、氨基酸、酶制剂等。
产品有细胞代谢产物，也包括菌体细胞、酶等二、发酵的原理：利用微生物的特点：(1)对周围环境的温度、压强、渗透压、酸碱度等条件有极大的适应能力。
(2)有极强的消化能力。
(3)有极强的繁殖能力。
三、发酵工程的组成上游工程：(1)对菌种加以改造，提高生产能力或者导入外源基因等以获得工程菌；(2)发酵或生物转化，是通过优化发酵条件如温度、营养、供气量等。
利用工程菌的生物合成，加工和修饰等以获得目的产物；发酵工程下游工程：是运用生物化学、物理学方法分离、纯化产品，最终将产品推向市场并获得社会或经济效益。
五、发酵工程研究内容主要指在最适发酵条件下，发酵罐中大量培养细胞和生产代谢产物的工艺技术。
(1) 有严格的无菌生长环境：包括发酵开始前采用高温高压对发酵原料和发酵罐以及各种连接管道进行灭菌的技术；在发酵过程中不断向发酵罐中通入干燥无菌空气的空气过滤技术；(2)在发酵过程中根据细胞生长要求控制加料速度的计算机控制技术；(3)种子培养和生产培养的不同的工艺技术。
(4)在进行任何大规模工业发酵前，必须在实验室规模的小发酵罐进行大量的实验，得到产物形成的动力学模型，并根据这个模型设计中试的发酵要求，最后从中试数据再设计更大规模生产的动力学模型。
(5)由于生物反应的复杂性，在从实验室到中试，从中试到大规模生产过程中会出现许多问题，这就是发酵工程工艺放大问题。
发酵工程的发展历史发酵现象→酿造食品工业→非食品工业→青霉素→抗菌素发酵工业→氨基酸,核酸发酵（代谢控制发酵）→基因工程菌→动物细胞大规模培养→植物细胞大规模培养→藻类细胞大规模培养→转基因动物生物技术的发展基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程四大工程第二章菌种选育第一节微生物的特性及工业微生物的要求一、微生物的特性：1、有些微生物能在厌氧的条件下生长；2、有些微生物能够利用简单的有机物和无机物满足自身的生长；3、有些微生物能进行复杂的代谢；4、有些微生物能利用较复杂的化合物；5、有些微生物能在极端的环境下生长。
发酵工艺控制
发酵工艺控制—— pH对发酵的影响及控制发酵过程中培养液的pH值是微生物在一定环境条件下代谢活动的综合指标，是一项重要的发酵参数。
它对菌体的生长和产品的积累有很大的影响。
因此，必须掌握发酵过程中pH的变化规律，及时监测并加以控制，使它处于最佳的状态。
尽管多数微生物能在3～4个pH单位的pH范围内生长，但是在发酵工艺中，为了达到高生长速率和最佳产物形成，必须使pH在很窄的范围内保持恒定。
一、PH对发酵的影响微生物生长和生物合成都有其最适和能够耐受的pH范围，大多数细菌生长的最适pH范围在6.3～7.5，霉菌和酵母生长的最适pH范围在3～6，放线菌生长的最适pH范围在7～8。
有的微生物生长繁殖阶段的最适pH范围与产物形成阶段的最适pH范围是一致的，但也有许多是不一致的。
表7-1列举了几种生长最适pH范围与产物形成最适pH范围不一致的例子。
pH还会影响菌体的形态。
例如，产黄青霉细胞壁的厚度随pH的增加而减小；当pH低于6时，菌丝的长度缩短，直径为2～3μm，当pH=7或>7时，直径为2～18μm，酵母状膨胀菌丝的数目增加。
pH下降后，菌丝形态又恢复正常。
pH还影响细胞膜的电荷状态，引起膜的渗透性发生改变，进而影响菌体对营养物质的吸收和代谢产物的形成。
对产物的稳定性同样有影响。
除此之外，pH对某些生物合成途径有显著影响。
例如，丙酮丁醇发酵中，细菌增殖的pH范围是5.5～7.0为好，发酵后期pH=4.3～5.3时积累丙酮丁醇，pH升高则丙酮丁醇产量减少，而丁酸、乙酸含量增加。
又如，黑曲霉在pH=2～3时产生柠檬酸，pH近中性时，积累草酸和葡萄糖酸。
谷氨酸发酵中，pH=7或微碱时形成谷氨酸，pH酸性时产生N—乙酰谷酰胺。
从以上看出，为要更有效地控制生产过程，必须充分了解微生物生长和产物形成的最适pH范围。
二、影响发酵pH的因素发酵过程中，pH的变化是微生物在发酵过程中代谢活动的综合反映，其变化的根源取决于培养基的成分和微生物的代谢特性。
发酵工艺控制 基质浓度控制
的现象，补加尿素可改善这种状况并提高发酵单位； 氨基酸发酵补加作为氮源和pH值调节剂的尿素。
二、氮源对发酵的影响及其控制
（2） 补加无机氮源 补加氨水或硫酸铵是工业上的常用方法。氨水既可作为
二、氮源对发酵的影响及其控制
1.氮源的影响
迅速利用的氮源
种类 氨水、铵盐
优点 缺点
易被菌体利用，明显促进 菌体生长
对于有些菌种高浓度的铵 离子抑制产物合成
缓慢利用的氮源
黄豆饼粉、花生饼粉、和棉子 饼粉
利用缓慢，有利于延长物的分 泌期。防止早衰。
溶解度低，发酵液粘度大。
二、氮源对发酵的影响及其控制
三、磷酸盐对发酵的影响及其控制
2.控制办法 一般磷酸盐采用单消，防止发生沉淀反应使溶磷量达不到最
适量。 （1）要控制有机氮源中的磷含量，以防溶磷量超过最适量。 （2）当菌体生长缓慢时，可适当补加适量的磷，促进菌体生长。 四环素发酵：菌体生长最适的磷浓度为65～70 μg／mL，而四 环素合成最适磷浓度为25～30 μg／mL。
2.控制办法 1）发酵培养基一般是选用含有快速利用和慢速利用的混合氮源。 如氨基酸发酵用铵盐(硫酸铵或醋酸铵)和麸皮水解液、玉米浆。 2）控制基础培养基中的配比。 3）通过补加氮源。
（1）补加有机氮源 （2）补加无机氮源
二、氮源对发酵的影响及其控制
（1）补加有机氮源 根据产生菌的代谢情况，可在发酵过程中添加某些具有调
7. 发酵工艺的控制
7.3.2 基质浓度控制
一、碳源对发酵的影响及其控制
1、C源种类影响 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用的碳源和缓慢利用的碳源。 前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、合成菌体和产生能量，并
发酵工艺控制
发酵工艺控制概述一. 发酵体系的主要特征1. 细胞内部结构和代谢反应的复杂性2. 细胞所处环境的复杂性3. 过程系统状态的时变性及参数的多样性和复杂性影响因素多，有的因素未知，主要影响因素变化。
发酵水平主要取决于：生产菌种的特性；对工艺条件的控制（适合程度）必须了解：菌体的生理代谢规律工艺条件对发酵过程的影响及其控制发酵过程的有关变化规律常规发酵的工艺控制参数：温度、pH、搅拌转速与功率、空气流量、罐压、液位、补料速率及补料量等。
二. 发酵过程的参数检测1.直接状态参数指能直接反映发酵过程中微生物生理代谢状况的参数包括：pH、DO、溶解CO2、尾气O2、尾气CO2 、黏度、基质和产物浓度、菌体浓度（OD、DCW、湿重）等参数的检测在线检测各种传感器：pH电极、DO电极、温度电极、液位电极、泡沫电极尾气分析仪：测尾气O2和CO2含量离线检测分光光度计、pH 计、温度计、气相色谱（GC)、液相色谱（HPLC)、色质连用（GC-MS)等2.间接状态参数指利用直接状态参数计算求得的参数包括：比生长速率μ、摄氧率OUR、CO2释放率CER、呼吸商RQ、氧的得率系数YX/O 、氧体积传质系数KLa、基质比消耗速率QS、产物比生成速率Qp等综合各种状态参数，获得代谢过程的各种信息，从而对发酵过程做出相应的调整和控制，以获得最经济的发酵生产。
三. 发酵过程的代谢调控和优化1. 代谢调控以代谢（流）的调节最重要调节酶的合成量，称为“粗调”调节酶的催化活性，称为“细调”工艺控制和过程优化的实质，就是利用各种方法和手段，使细胞的外部和内部环境最适合基质和能量流向产物合成的生物途径，以获得最大的产量。
2. 发酵过程优化的一般步骤确定反映发酵过程的各种理化参数及其检测方法研究这些参数的变化对发酵过程的影响及其机制，获得最佳的范围和最适的水平建立数学模型定量描述个参数间随时间的变化关系，为过程优化控制提供依据通过计算机实施在线自动检测和控制，验证各种控制模型的可行性及其适用范围，实现发酵过程的最优控制基质浓度对发酵的影响及其控制先进的培养基组成是充分支持高产、稳产和经济的发酵过程的关键因素之一。
发酵工艺控制操作要点及操作技能
发酵工艺控制操作要点及操作技能发酵是一种将有机物质转化为更有益于人类的物质的过程，广泛应用于食品和药品行业。
为了达到最佳的发酵效果，正确的控制和操作是至关重要的。
本文将介绍发酵工艺控制的要点和操作技能，以帮助人们更好地掌握这一关键工艺。
一、发酵工艺控制要点1. 温度控制发酵过程中，温度的变化对微生物的生长和代谢非常重要。
因此，保持适宜的发酵温度十分关键。
在控制温度时，需要根据不同的发酵物质和微生物的要求进行调整。
一般来说，温度要坚持在合适的范围内，过高或过低都会对发酵产物的质量产生负面影响。
2. pH值的控制pH值是发酵过程中影响微生物生长和代谢的重要因素之一。
不同的微生物对于pH值有不同的适应范围。
一般来说，保持适当的pH值可以促进有益菌的生长，抑制有害菌的繁殖。
在发酵过程中，通过调节发酵液的酸碱度来控制pH值。
3. 氧气供应某些微生物在发酵过程中需要充足的氧气供应，而另一些微生物则对氧气敏感。
因此，正确控制氧气供应对于发酵效果至关重要。
一般来说，发酵过程中需要保持适度的通气条件，并且可以通过控制氧气的流速和浓度来满足微生物的需求。
4. 发酵液搅拌搅拌是发酵过程中常用的操作方式之一。
通过搅拌，可以使发酵液充分接触到氧气，促进微生物的生长和代谢。
搅拌还可以均匀分布微生物和营养物质，提高发酵效果。
在进行发酵搅拌时，需要注意搅拌速度和时间的控制，以避免对微生物产生不利影响。
5. 营养物质的添加发酵过程中，营养物质的添加可以提供微生物所需的营养来源，促进微生物的繁殖和代谢。
根据发酵物质的需求和微生物的特点，合理选择并添加适当的营养物质，可以提高发酵效率和产物的质量。
二、发酵操作技能1. 先熟悉发酵工艺流程和操作规程，了解发酵物质和微生物的特性和要求。
2. 在开始发酵前，确保所有操作设备和容器都是清洁和消毒的，以避免杂质对发酵产物的污染。
3. 严格控制发酵过程中的温度，根据不同的发酵物质和微生物的需求设定合适的温度范围。
发酵工艺控制 溶解氧控制
1.培养基
2.菌龄及 细胞浓度
3.培养液中 溶解氧浓度
的影响
4.培养条件
5.有毒产 物的形成 及积累
6.挥发性 中间产物
的损失
不同的生产菌种，其需氧量各异。 同一菌种的不同生长阶段，其需 氧量也不同。—般说，菌体处于 对数生长阶段的呼吸强度较高， 生长阶段的摄氧率大于产物合成 期的摄氧率。
若干实验表明，微生物呼吸强度 的临界值除受到培养基组成的影 响外，还与培养液的pH、温度等 培养条件相关。一般说，温度愈 高，营养成分愈丰富，其呼吸强 度的临界值也相应增高。
此外，由于氧是难溶气体，一定温度和压力下，Do值有一上限。为此，向发酵液 中加入氧载体是提高Do值的一个行之有效的方法。实验表明，在发酵基质中添加5％ 正十二烷，可明显地提高发酵介质中的溶氧水平，改善供氧条件，维持溶氧的相对稳 定，增加菌体浓度，提高L-天冬酞胺酶发酵水平。
三、溶氧量的控制
2、控制氧传递速率
在糖代谢过程中，有时会产生一 些挥发性的有机酸，它们随着大 量通气而损失，从而影响菌体的 呼吸代谢。
三、溶氧量的控制
发酵液中的溶氧浓度是由供氧和需氧两方面决定的。氧的传递方程式为： Nv=KLa（C*－CL）………………………………（*）
其中，Nv为单位体积液体的传氧速率；KLa为以浓度差为推动力的体积溶 氧系数；CL为溶液中氧的实际浓度；C*为与气相中氧分压p平衡时溶液中的 氧浓度。
7. 发酵工艺的控制
7.3.3 溶氧的影响及其控制
一、溶解氧对发酵的影响
溶解氧(DO)对发酵的影响分为两方面：
1、溶氧浓度影响与呼吸链有关的能量代谢，从而影响 微生物生长；
2、氧直接参与产物合成。
一、溶解氧对发酵的影响 1、溶氧对微生物自身生长的影响
发酵过程的工艺控制-1
的影响，一般是在稳定期形成，如抗生素等，
这一类化合物称为次级代谢产物。
（二）、Gaden对发酵的三分类与Pirt方程：
p
x
〖一类发酵〗 产物的形成和菌体的生长相偶联
+
反应器特性
反 应 器 的 操 作 模 型
操作条件与反应结 果的关系，定量地 控制反应过程
已建立动力学模型的类型
机制模型： 根据反应机制建立
几乎没有 目前大多数模型 现象模型（经验模型）：
能定量地描述发酵过程
能反映主要因素的影响
三 微生物生长动力学的基本概念
（一）、微生物在一个密闭系统中的生长情况：
第 一 类 型 （ 生 长 关 联 型 ）
■
产物直接来源于
产能的初级代谢 （自身繁殖所必需 的代谢），菌体生 长与产物形成不分 开。
例如单细胞蛋白
和葡萄糖酸的发酵
第 二 类 型 （ 部 分 生 长 关 联 但产物的形成在与 初级代谢分开的次 级代谢中，出现两 个峰，菌体生长进 入稳定期，出现产 物形成高峰。
微生物的比生长速度：
μ＝f(s,p,T,pH,……,)
在一定条件下(基质限制)：
μ＝f(S)
Monod研究了基质浓度与比生长速度的关系 ———Monod方程(1942)
1.2 V1m 0.8 0.6 Vμ/2 m 0.4 0.2 0 0K m 200 400 S 600 800 1000
1.2 V1m 0.8 0.6 V m/2 0.4 0.2 0 0K m 200 400 S 600 800 1000
发酵工艺控制(pH值参数)
一、PH对发酵的影响
微生物生长和生物合成都有其最适和能够耐受的pH范围，大多数细菌生长的最适pH范围在6.3～7.5，霉菌和酵母生长的最适pH范围在3～6，放线菌生长的最适pH范围在7～8。有的微生物生长繁殖阶段的最适pH范围与产物形成阶段的最适pH范围是一致的，但也有许多是不一致的。表7-1列举了几种生长最适pH范围与产物形成最适pH范围不一致的例子。
微生物生长最适pH与产物形成最适pH相互关系的四种情况。第一种情况是菌体的比生长速率(μ)和产物的比生产速率(Qp)都有一个相似的并且较宽的最适pH范围；第二种是Qp(或μ)的最适pH范围很窄，而μ(或Qp)的范围较宽；第三种是μ和Qp有相同的最适pH范围，但范围很窄，即对pH值的变化敏感；第四种，μ和Qp都有各自的最适pH范围。属于第一种情况的发酵过程比较易于控制，第二、三模式的发酵pH须要严格控制，最后一种情况应该分别严格控制各自的最适pH。 பைடு நூலகம்
在测定了发酵过程中不同阶段的最适pH要求后，便可采用各种方法来控制。在工业生产中，调节pH的方法并不是仅仅采用酸碱中和，因为酸碱中和虽然可以中和培养基中当时存在的过量碱，但是却不能阻止代谢过程中连续不断发生的酸碱变化。即使连续不断地进行测定和调节，也是徒劳无益的，因为这没有根本改善代谢状况。因为发酵过程中引起pH变化的根本原因是因微生物代谢营养物质的结果，所以调节控制pH的根本措施主要应该考虑培养基中生理酸性物质与生理碱性物质的配比，然后是通过中间补料进一步加以控制。
除此之外，pH对某些生物合成途径有显著影响。例如，丙酮丁醇发酵中，细菌增殖的pH范围是5.5～7.0为好，发酵后期pH=4.3～5.3时积累丙酮丁醇，pH升高则丙酮丁醇产量减少，而丁酸、乙酸含量增加。又如，黑曲霉在pH=2～3时产生柠檬酸，pH近中性时，积累草酸和葡萄糖酸。谷氨酸发酵中，pH=7或微碱时形成谷氨酸，pH酸性时产生N—乙酰谷酰胺。从以上看出，为要更有效地控制生产过程，必须充分了解微生物生长和产物形成的最适pH范围。
第七章发酵工艺控制
如：许多抗生素和色素的发酵
第二节
一、物理参数
工业发酵过程的主要 控制参数
1、温度 与温度有关的因素： 氧在培养液中的溶解度和传递速率 菌体生长速率和产物合成速率 测量工具：铂电阻或热敏电阻
• 2、压力（Pa）
与压力高低有关的因素： 罐压高低与氧和CO2在培养液中的溶解度有关 罐压一般范围： 0.2×105～0.5×105 Pa 测量工具： 隔膜法压力表或压敏电阻压力表
1、分批发酵
概念：
分批发酵：指将微生物和营养物一次性加入发酵 罐中，经过培养生长，最后一次收获的培养方式， 中间除了空气进入和尾气排出，没有物料交换。 在分批发酵中，培养基是一次性加入，不再 补充，随着微生物的生长繁殖活跃，营养物质逐 渐消耗，有害代谢产物不断积累，因此其生长速 度将随时间发生有规律性的变化。
2.补料分批培养的优缺点 优点：与分批培养相比
① 解除底物抑制和葡萄糖的分解阻遏效应。 ② 可以避免在分批发酵中因一次投料过多造成 细胞大量生长所引起的一切影响；
③ 可用作为控制细胞质量的手段，以提高发芽 孢子的比例； ④ 可作为理论研究的手段，为自动控制和最优 控制提供实验基础。
与连续培养相比优点
④ 衰亡期
细胞死亡率增加，明显超过新生率，进入 衰亡期。多数发酵在到达衰亡期前就结束。 特点：活的细胞数目以对数速率急剧下降、 细胞裂解或自溶。衰亡期比其它期相对较 长。
分批发酵优缺点：
•
① ② ③ ④
优点：
操作简单 周期短 染菌机会少 产品质量易于控制
•
缺点：
① 生产能力不是很高 ② 非生产周期较长，使得发酵成本高
三、生物参数
1、菌体形态 菌体形态是衡量种子质量、区分发酵阶段、控 制发酵过程的代谢变化和决定发酵周期的依据之 一。 用显微镜观察菌体形态 2、菌体浓度 概念：菌体浓度是指单位体积培养液中菌体的 含量。 根据菌体浓度的大小决定适合的补料量和供氧 量，同时可判断目的产物的产量是否达到最大量。
发酵工艺控制 补料控制
三、补料方式及控制
3、补料的原则 原则：根据菌体生长代谢规律；生产需要； 环境条件 方法：充足而不过量（少量多次或分批流加），控制微生物的中间
代谢，使之向着有利于产物积累的方向发展。
三、补料方式及控制
4、补料中应注意的问题 （1）选择合适的补料的时机、方式和控制指标 （2）料液的配比要恰当（如C/N等） （3）注意对培养基性质的改变（如pH值等） （4）加强无菌控制 （5）经济、节约
二、补料分批发酵的作用
1、可以控制抑制性底物的浓度 高浓度营养物抑制微生物生长：基质过浓使渗透压过高，细胞因脱
水而死亡； 有的基质是合成产物必需的前体物质，浓度过高，就会影响菌体代
谢或产生毒性，使产物产量降低。如苯乙酸、丙醇(或丙酸)分别是 青霉素、红霉素的前体物质，浓度过大，就会产生毒性，使抗生素 产量减少。 有的底物溶解度小，达不到应有的浓度而影响转化率。如甾类化合 物转化中，因它们的溶解度小，使基质的浓度低，造成转化率不高。 采用FBC方式，可以控制适当的基质浓度，解除抑制作用，得到高 浓度的产物。
7. 发酵工艺及控制
7.3.10 补料的作用和控制
补料分批发酵(fed-batch culture，简称FBC)，又称半连续培养 或半连续发酵，是指在分批发酵过程中，间歇或连续地补加一种或多 种成分的新鲜培养基的培养方法，是分批发酵和连续发酵之间的一种 过渡培养方式，是一种控制发酵的好方法，现已广泛用于发酵工业。
三、补料方式及控制
2、流加操作控制系统 反馈控制： （1）直接方法：直接以限制性营养物浓度作为反馈参数，如控制氮源、 碳源、C/N比等，由于目前缺乏能直接测量重要参数的传感器，因此 直接方法的使用受到了限制。 （2）间接方法：以溶氧、pH值、呼吸商、排气中CO2分压及代谢产 物浓度等作为控制参数。 无反馈控制
发酵工艺控制 pH控制
二、发酵过程中pH变化的原因
2.基质代谢
（1）糖代谢 特别是快速利用的糖，分解成小分子酸、醇，使 pH下降。糖缺乏，pH上升，是补料的标志之一
（2）氮代谢 氨基酸中的-NH2被利用，pH下降；尿素被分解成 NH3，pH上升，NH3利用后pH下降，当碳源不足时氮源当碳源 利用pH上升。
一、pH对发酵的影响
3、pH不同，微生物代谢产物不同
黑曲霉： pH：2－3，
柠檬酸发酵 pH：7.0，草酸发酵
酿酒酵母： pH：4.5-5.0－3，乙醇 发酵 pH：8.0，甘油发酵/
谷氨酸菌： pH：7－8，
GA发酵
pH：5.0－5.8，谷氨酰胺发酵
4、微生物生长和发酵的最适宜pH可能不同
丙酮丁醇菌：生长： pH 5.5－7.0; 发酵： pH 4.3-5.3; 青霉素菌： 生长： pH 6.5-7.2； 发酵： pH 6.2-6.8 链霉素菌： 生长： pH 6.3-6.9； 发酵： pH 6.7-7.3
别是能产生阻遏作用的物质。少量多次补加还可解除对产物合成的阻遏作用，提高产物产量。也 就是说，采用补料的方法，可以同时实现补充营养、延长发酵周期、调节pH值和培养液的特性(如 菌浓等)等几个目的。
三、发酵pH的确定和控制
2、常用控制方法 ④ 其它措施 改变搅拌转速或通气量，以改变溶解氧浓度，控制有机酸的积累 量及其代谢速度； 改变温度，以控制微生物代谢速度； 改变罐压及通气量，降低CO2的溶解量； 改变加油或加糖量等，调节有机酸的积累量
（3）生理酸碱性物质利用后pH会上升或下降
3.产物形成
某些产物本身呈酸性或碱性，使发酵液pH变化。如有机酸类产生 使pH下降，红霉素、洁霉素、螺旋霉素等抗生素呈碱性，使pH 上升。
第八章 发酵工艺的控制
发酵工艺过程，不同于化学反应过程，它既涉及生物细胞的生长、生理和繁殖等生命过程，又涉及生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应过程。
发酵工程是生物应用工程学科，是微生物学在工业生产领域的大规模应用，是化学工程在生物技术领域的延伸，是生物、化学和工程等学科的综合利用。
8.1发酵过程的主要控制参数1. 物理参数（1）温度（℃）直接影响发酵过程的酶反应速率，氧的溶解度和传递速率，菌体生长速率和合成速率。
（2）压力（Pa）影响发酵过程氧和CO2的溶解度，正压防止外界杂菌污染。
罐压一般控制在0.2×105～0.5×105 Pa。
（3）搅拌速度（r/min）搅拌器在发酵过程中的转动速度。
其大小影响发酵过程氧的传递速率，受醪液的流变学性质影响，还受发酵罐的容积限制（见下表）（4）搅拌功率（kW）搅拌器搅拌时所消耗的功率（kW/m3），在发酵过程中的转动速度。
其大小与液相体积氧传递系数有关。
（5）空气流量（m3空气/（m3发酵液·min））单位时间内单位体积发酵液里通入空气的体积，一般控制在0.5～1.0（m3空气/（m3发酵液·min））（6）粘度（Pa·s）细胞生长或细胞形态的一种标志，反映发酵罐中的菌丝分裂情况，表示菌体的浓度。
（7）浊度（％）反映应单细胞生长情况（8）料液流量（L/min）进料参数（6）粘度（Pa·s）细胞生长或细Array胞形态的一种标志，反映发酵罐中的菌丝分裂情况，表示菌体的浓度。
（7）浊度（％）反映应单细胞生长情况（8）料液流量（L/min）进料参数（3）溶解氧浓度（ppm或饱和度，％）溶解氧是好氧发酵的必备条件，是生化产能反应的最终电子受体，也是细胞及产物重要的组分。
通常用饱和百分度表示。
（4）氧化还原电位（mV）培养基的氧化还原电位是影响微生物生长及生化活性的因素之一。
在某些限氧发酵（如氨基酸），氧电极以不能精确使用，氧化还原电位参数控制较为理想。
微生物工程 06 发酵工艺控制
四）最适温度的选择
◇ 最适温度是指在该温度下最适于菌的生长或产物的形成。
◇ 在发酵的整个周期内仅选一个温度不一定好。
因为最适合菌生长的温度不一定适合产物的合成。
例如： 青霉素产生菌的最适生长温度是30℃，而最适于青霉素 合成的温度是20℃。 乳酸发酵时，最适生长温度为34℃ ，而产乳酸的温度则 不超过30℃ 。 发酵过程中，在生长初期抗生素还未开始合成，菌丝还未 长浓，这时的温度应适于微生物的生长；到抗生素分泌期， 菌丝已长到一定浓度，积累抗生素是重点考虑，此时应满 足生物合成的最适温度。
在菌体代谢过程中，菌体本身有建成其生长最适pH的 能力，但外界条件发生较大变化时，pH将会不断波动。
◇
引起pH下降的因素：
（凡是导致酸性物质生成或释放及碱性物质消耗的发 酵，其pH都会下降） 1）培养基中碳氮比例不当，碳源过多，特别是葡萄糖过 量，或者中间补糖过多加之溶解氧不足，致使有机酸大量 积累而pH下降。 2）消泡油加得过多
第六章
发酵工艺控制
发酵的一般流程
培养基配制 种子扩大培养 空气除菌 发酵设备
培养基灭菌
发酵生产
下游处理
发酵工艺控制是发酵的重要部分。
控制难点：过程的不确定性和参数的非线性
同样的菌种，同样的培养基在不同工厂，不同 批次会得到不同的结果，可见发酵过程的影响 因素是复杂的，比如设备的差别、水的差别、 培养基灭菌的差别、菌种保藏时间的长短、发 酵过程的细微差别都会引起微生物代谢的不同。 了解和掌握分析发酵过程的一般方法对于控制 代谢是十分必要的。
一般微生物发酵过程中的最大发酵热约为
4.186× (3000～8000)
kJ / m3 · h
1 calorie:使1克水的温度升高1摄氏度所需热量。 约为4.186焦耳热量
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二、pH值对发酵的影响及控制
• 发酵液pH对菌体生长、繁殖和产物积累影响较大。 生产前应进行试验和研究。
• 菌体生长、繁殖和产物积累的最适pH不一定相同。 • 整个发酵过程的pH是变化的。
1、 pH对发酵的影响 2、影响发酵pH的因素 3、最适pH的选择和调节
如：糖类（产有机酸），脂肪（产脂肪酸），铵盐 （氧化产硫酸）。
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3、最适pH的选择和调节
• 最适pH的选择和调节的原则： l 既有利于菌体的生长繁殖，又可最大限度的获得高产。 l 根据不同微生物的特性，在发酵过程中随时检查pH 值的变化，选用适当的方法进行调节。
• 生长最适pH和产物形成最适pH的相互关系： ①两者相同，范围都宽；容易控制。 ②两者相同，范围都窄；必须严格控制。 ③两者相同，范围一宽一窄；必须严格控制。 ④两者不同，范围都窄；分别严格控制。
围是高产的保证。
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2、影响发酵pH的因素
• 生理碱性物质和生理酸性物质
• 生理碱性物质：经微生物代谢后，导致pH上升 （碱性物质生成或酸性物质消耗）的物质。
如：有机氮源，硝酸盐，有机酸。 （产NH3、NaOH）
• 生理酸性物质：经微生物代谢后，导致pH下降 （酸性物质生成或碱性物质消耗）的物质。
影响一些基质的分解，间接影响生物合成。
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2、影响发酵温度的因素
• 发酵热的成分
l 生物热：微生物生长繁殖过程中的产热 l 搅拌热：机械搅拌造成的摩擦热 l 蒸发热：被通气和蒸发水分带走的热量 l 辐射热：发酵罐罐体向外辐射的热量 l 显 热：空气流动过程夹带着的热量 l Q发酵= Q生物+ Q搅拌- Q蒸发Q显-Q辐射
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1、氧的传递和传质方程式
②气液相间的氧传递和氧传质方程式。 （氧分压和浓度变化图7-7）
• 氧传递的主要阻力存在于气膜和液膜中。 单位体积培养液中的氧传递速率 ： OTR=KLα（C*-CL） KL α—容积传递系数； α—比表面积； KL—以氧浓度为推动力的总传递系数； C*—气液平衡的液相氧浓度（应有）； CL—液相主体氧浓度（存在）。
• 对细胞生长的影响：温度升高，从酶反应动力学来看，生 长代谢加快，但由于酶很容易热失活，所以高温时菌体易 于衰老；
• 对产物形成的影响：菌体生长速率、呼吸强度和代谢产物 形成速率的最适温度往往是不同的；温度升高，一般产物 生成提前；
• 对生物合成的方向的影响：反馈抑制随温度变化而改变； • 对发酵液物理性质及溶解氧的影响：影响氧的溶解和传递，
• 菌的呼吸强度与菌种种类[K0， ( QO2 )m] 和培养液中溶解氧浓度有关。 CL增加，QO2 增强；直至达到 [CL / （ K0 + CL ）≈1] 临界值，再不加大。 如：图7-8。
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2、影响微生物对氧需求的因素
• 摄氧率： 单位体积培养液，在单位时间内耗氧量。
①牛顿流体和非牛顿流体
• 牛顿型流体：服从牛顿黏性定律，黏度只是温 度的函数，与流变状态无关。即发酵罐中任何 局部黏度相同，与搅拌速度、半径无关。 （清细菌、酵母液）
• 非牛顿型流体：不服从牛顿黏性定律，其黏度 不仅受温度影响，而且随流动状态而异。可分 为几种类型的流体。与切变率r有关。 （放线菌、霉菌、高浓度细菌、酵母培养液）
度、pH值等），如通气条件差时，则最适 发酵温度比通气良好时低。
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4、最适温度选择与发酵温度控制
—发酵温度控制
• 温度控制的方法
l 冷却是主要的方法，通常是利用发酵罐的热 交换装置进行降温，如果气温较高，冷却水 温度也较高时，多采用冷媒(盐水)进行降温。
l 发酵罐的热交换装置：
• 青霉素发酵的温度控制
l 0-5h：30°C
30
l 6-35h：25°C
25
25
l 36-85h：20°C l 86-125h：25°C
05
35 20 85
125
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4、最适温度选择与发酵温度控制
—发酵温度控制
• 进行温度控制时应考虑的因素
l 不同菌种在不同生长阶段的生长和生产特性 l 参考其它发酵条件（通气、培养基成分和浓
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3、培养基的流变特性
• 培养基的流变特性影响： 动量、热量、质量传递，继而影响各种发酵条
件。如： 溶氧速率、气体交换、发酵温度、营养物补充、
PH值的调节等。 • 培养液是 一多相体系，由液相、固相（菌体，不
溶性培养基组分）和气相构成。
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1、 pH对发酵的影响
pH对微生物生长和产物形成影响的原因： l pH值影响菌体形态，如壁厚薄、长径比； l pH值改变使原生质膜电荷发生改变，影响菌体对营养 物质的吸收和代谢产物的排出； l pH值直接影响酶活性； l pH值影响某些重要营养物质和中间代谢产物的离解， 从而影响微生物对这些物质的利用。 l pH影响生物合成的途径。 如：黑曲霉pH=2-3时产柠檬酸；近中性时产草酸、 葡萄糖酸。
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1、 pH对发酵的pH值。 细菌6.5-7.5； 放线菌6.5-8.0； 霉菌4.0-5.8； 酵母菌3.8-6.0
• 产物形成最适pH值范围 微生物的生长和产物形成的最适pH值往往不同。 少数一致，大多不同； 有的偏高，有的偏低。
l 到发酵后期，温度下降，此时适当升温可提高产量。 l 选择是相对的，要考虑培养基成分、浓度；溶氧（温
升氧降）；生长阶段；培养条件等。
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4、最适温度选择与发酵温度控制
—最适温度选择
• 最适温度分最适生长温度和最适产物合成温度，两者 往往不同，各阶段可用不同温度。
如：青霉素分别为： 30℃和 24.7 ℃。
但搅拌速度过高，会对细胞造成损伤，并会增加传热 的负担。
通气效率还与罐体积（越小越好）、罐形状、结构、 搅拌器形式、挡板有关。
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（1）影响KLα的因素
②空气流量： 供氧，带走废气。 KLα随空气流量增加而
增加，但有限度。 如超过限度，搅拌器在空气泡中空转，不
能分散空气，搅拌功率下降。气沿轴逸出。
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3、发酵热的测定
①通过冷却水进出口温度和流量测定：
Q发酵=G·cw·(t1-t2)/V G—冷却水流量； Cw—水的比热； V—发酵液体积。 ②通过发酵液温度随时间上升的速率测定：
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Q发酵=(M1c1+ M2c2)·S M1、c1 —发酵液质量、比热； M2、c2 —发酵罐质量、比热； S—温度上升速率。
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3、最适pH的选择和调节
• 选择pH值的方法：通过实验确定。 配制并始终调节控制不同pH，检出菌体或产物最大值。
• 调节pH值的方法： l 主要考虑培养基中生理酸、碱性物质的配比； l 补料调节：调节通气量、调整盐类、氮源、碳源的配 比平衡； 如：青霉素生产的葡萄糖补加控制pH。 （按需补糖比恒速补糖效果好。） l 添加弱酸或弱碱、加缓冲剂。（一般效果不好）
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4、影响供氧的因素
• 由氧传质方程式：
OTR=KLα（C*-CL）
可知，以下因素影响氧传递速率：
（1）影响KLα的因素 ；
（2）影响推动力（C*-CL）的因素 。
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（1）影响KLα的因素
①搅拌：
汽泡变小，增大汽液相接触面积；延长汽泡在液体中 的停留时间；增加湍动程度，减小气泡外液膜厚度，减小 阻力；使培养基成分和细胞均匀分布，利于营养物吸收， 代谢物扩散。搅拌比通气速度对KLα的影响更明显。
r = QO2·X X—细胞浓度。 • 氧的满足度： 溶解氧浓度与临界氧浓度之比。 • 产物形成的最佳氧浓度有时与细胞生长最佳氧浓度 不同，需氧量差别较大，各有不同。
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影响微生物摄氧率的因素
①菌种； ② 溶解氧浓度； ③细胞浓度； ④培养基成分和浓度：
如：碳源，利用速度不同摄氧率不同； ⑤ pH； ⑥温度：温度高，临界值增高； ⑦有毒物积累。抑制呼吸； ⑧挥发性中间物（有机酸），加强。
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②非牛顿流体的搅拌功率
• 罐中非牛顿流体的平均切变率与搅拌速 度成正比。 _ 平均切变率 r = k N k—无因次常数 N—搅拌器转速 对不同的非牛顿流体，采用不同型式和大小的搅拌器， k值一般在10-13之间。
• 在发酵过程中，培养液的黏度系数K、流变特征指数n表 现出时变性。
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4、最适温度选择与发酵温度控制
• 温度变化的一般规律与控制的一般原则
l 接种后发酵温度有下降趋势，此时可适当升高温度， 以利于孢子萌发和菌体的生长繁殖；
l 待发酵液温度开始上升后，应保持在菌体的最适生长 温度；
l 到主发酵旺盛阶段，温度应控制在比最适生长温度低 些，即代谢产物合成的最适温度；
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三、氧对发酵的影响
• 氧是制约发酵进行的重要因素 l 氧难溶于水，培养基中贮存的氧量很少； 【纯氧溶纯水，1.26mmol/L；空气氧溶纯水，0.25；培养基更低】 l 高产株和加富培养基的采用以及发酵周期的缩短 加剧了对氧的需求； l 形成产物的最佳氧浓度和生长的最佳氧浓度有可 能是不同的； l 发酵罐中氧的吸收率很低；（多数＜ 2%；通常＜ 1%） l 加大通气量会引起过多泡沫； l 消泡剂不利于氧的溶解。