药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药1分析
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用2规范化抗菌治疗离不开两个方面，第一针对不同病原菌药敏试验结果选择抗菌药，第二针对不同感染患者群体尤其是在特殊生理（老年人、新生儿等）、病理（肝肾功能减退）情况下选择最合适的给药方案，包括剂量、间期、给药方法、疗程只有这样，才能提高抗菌治疗的临床疗效和细菌学疗效，防止细菌耐药性产生，做到了合理应用抗菌药，并节约医疗费用。
3抗菌治疗成功与否取决于感染部位浓度是否达到了杀灭或抑制病原菌的所需的有效治疗浓度。
通过人体药代动力学（PK ）研究可获得药物在人体内血液及组织体液中药物浓度，通过在体外测定感染部位病原菌的最低抑菌浓度（MIC，PD），可获知药物杀灭或抑制细菌菌所需的抗菌药浓度，将PK和PD结合起来制定的给药方案，将预期在人体内达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和细菌学疗效。
防止耐药性产生。
4传统的抗菌药物给药方案的制定往往只考虑血药浓度高于细菌MIC的几倍。
5妥布霉素和环丙沙星对铜绿假单胞菌ATCC 27853的体外杀菌曲线结果显示，随着抗菌药物浓度升高，杀灭细菌的速率越快和杀菌活力越强。
反之，替卡西林浓度为4倍MIC浓度后，再增加其浓度，杀菌速率变化不大。
6抗菌药物在体内杀菌模式有2种，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度依赖性抗菌药物PK/PD 参数为Cmax/MIC和AUC24h/MIC; 时间依赖性抗菌药物要求药物浓度高于MIC时间越长越好。
其参数为T>MIC, 除于给药间期，为%T>MIC7抗菌药物按PK/PD理念分成2大类，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度浓度依赖性PK/PD 参数为2个，Cmax/MIC和 AUC24h/MIC ；时间依赖性又根据PAE有无和长短分成2类，时间依赖性短或无PAE：PK/PD 参数为%T>MIC，如果长PAE， PK/PD 参数为AUC24h/MIC。
8治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考重要的PK/PD参数制订给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应一日多次给药(个别例外)或延长静脉滴注时间（静脉制剂）；使T>MIC的时间延长，达到最佳临床和细菌学疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少每日给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用。
生理药代动力学模型在临床合理用药中的应用
生理药代动力学（PKPD）模型在临床合理用药中的应用生理药代动力学（PKPD）模型是一种数学模型，用于描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物效应与时间和剂量的关系。
在临床合理用药中，PKPD模型扮演着重要的角色，帮助医生和药师更好地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。
1. PKPD模型的基本原理PKPD模型基于对药物在体内的代谢动力学和药效动力学的定量描述，通过数学方程和模拟方法来模拟和预测药物在体内的行为。
PKPD模型通常包括生物利用度、分布容积、清除率等参数，可通过测定药物在体内的浓度-时间曲线和药效-时间曲线来建立。
2. PKPD模型在临床合理用药中的应用在临床合理用药中，PKPD模型可以帮助医生和药师做出以下决策：- 个体化给药方案：通过PKPD模型，可以根据患者的基因型、生理状况和病情特点，调整药物的剂量和给药间隔，以最大限度地发挥药物的疗效，同时减少药物的不良反应和中毒风险。
- 药物疗效预测：PKPD模型可以帮助预测药物的疗效持续时间、峰值效应和剂量-反应关系，从而指导医生调整治疗方案和监测疗效。
- 药物相互作用评估：PKPD模型可以模拟和预测药物之间的相互作用，包括药物的药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，帮助医生了解不同药物联合应用的效果和安全性。
- 药物研发和审批：PKPD模型可以在新药研发和审批过程中，评估药物的药效和安全性，优化临床试验设计和药品标签说明，提高新药研发的效率和成功率。
3. 个人观点和理解在我看来，PKPD模型在临床合理用药中的应用，可以帮助医疗团队更全面、更系统地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更安全、更有效的治疗方案。
尤其是在个体化治疗和多药联合治疗方面，PKPD模型的应用将更加重要和必要。
未来，随着医学技术的进步和个体化医疗的普及，PKPD模型在临床合理用药中的作用和意义将会得到更多的认可和发展。
抗菌药物PKPD参数与临床合理用药
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
60
40
20 0
0 20 40 60 80 100
青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
PKPD相关参数对于合理用药的意义
（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性 ：青霉素类、头孢菌 素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉 素)。
时间依赖性抗菌药物
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)
定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积 称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时 间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到 血中的相对累积量。
3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药 物能抑制细菌生长的最低浓度。
4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌 的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及 血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
临床上采用的给药方案
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成 正比，一般采取一日剂量，一次给药。
谢
谢
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即 减少每日给药次数），将无法保证有效的丁 ＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死 （这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死 水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药， 导致细菌耐药性的产生。 时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给 药，使给药间隔时间（T）>MIC 的时间延长， 达到最佳疗效；
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科 学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即 使用药物后的 24 小时内有 40％ 一 60％ 的 时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌 疗效最佳。 临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此 目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用 持续静脉输注的办法。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
0
10
20
30
40
50
60
70
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90
100
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合理使用
青岛市第八人民医院
在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性 合理用药
• 时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多 次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的 时间延长，达到最佳疗效；
• 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量 ，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水 平，易达到最大杀菌作用。
青岛市第八人民医院
• Cmax（mg/L） ：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
• tmax （h）：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时 间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合 理使用
姜山 2018. 3.20
青岛市第八人民医院
内容
• 前言 • PK/PD基本原理 • 基于 PK/PD理论的抗菌药物合理应用 • 小结 • 总结
青岛市第八人民医院
前言
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合理用药目标
safety 安全 efficacy 有效 economic 经济 Convenience 方便
美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线
青4岛0 市第八人民医院
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
青2岛0 市第八人民医院
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂量→浓度-时间
药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药
环丙沙星 加替沙星 吉米沙星 格帕沙星
左氧氟沙星
500mg bid 400mg qd 400mg (320mg) qd 600mg qd
14 24 6 10
2.00 0.50 0.03 0.25
7.0 48.0 58.0 40.0
16.00 8.00 0.25 4.00
8.0 35.0 40.0 15.0
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
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6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易 被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀 菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
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β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌
MIC90 阿莫西林 头孢氨苄 头孢克肟 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢曲松 500mg tid 500mg tid 200mg bid 500mg bid 500mg bid 1g.qd.im 0.03 0.10 0.20 0.25 0.25 0.06 T>MIC 45 52 68 82 64 100
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。
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10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记 的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
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5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
抗菌药物PKPD特点与临床合理应用
案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Concentration (mg/L)
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· 12
10
Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
8
6 4
2
0
0
4
8
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Time (hours)
浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 – 减少给
药次数或单次给药 → AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水
平 → 达到最大杀菌作用
Thanks for your attention
PK/PD
但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。
Effect
这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。
time
氨基糖苷类药物PK/PD研究
氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好 的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒 性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究 与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创 了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方
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20
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氨基糖苷类给药方案优化 一 日 一 次 给 药
Cmax/MIC: 8-10 AUC/MIC：125
有效率>90%
耐药突株
减少肾、耳毒性（谷浓度）
肠球菌心内膜炎不适宜
根据PK/PD参数制定给药方案
时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类等半衰期短者 – 多次给
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
从PKPD看抗菌药物合理应用与治疗
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
CASE
王XX, 男，68岁，
尿频、腰痛 2 日
钬激光碎石后寒战、发热
WBC 27X109/L pct 26
诊断：尿路感染
泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热
伴尿少、血肌酐升高
会诊 ？
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
Resistant mutant Susceptible bacteria
MPC
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
泛耐药鲍曼不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，
泛耐药铜绿假单胞菌) Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致
病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA
碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA) 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB)
《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点
《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。
在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。
第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。
2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。
3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。
4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。
二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。
3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。
4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。
7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药物药动学与合理用药分析解析
抗菌药物PK/PD与合理用药抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。
抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。
药物-人体- 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药物动力学(pharmacokinetics，PK) 与药效学(pharmacody nemics，PD)是决定三要素相互关系的重要依据，同时PK/PD 在合理使用抗菌药物也起到了很重要的作用。
1．PK/PD的基本概念PK/PD 反映在相应药代动力学条件下，抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。
在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中，因抗菌药物的靶位浓度无法测定, 而用最低抑菌浓度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 综合参数有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌浓度- 时间曲线下面积) 、Cmax/ MIC、AUC>M IC、T> MIC。
T>MIC 指给药后，血药浓度大于MIC 的持续时间，将该抗菌药物对某特定细菌的MI C 值叠加到血药浓度- 时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。
AUC> MIC 指血药浓度- 时间曲线图中，MIC以上的AUC部分。
2．抗菌药物的药代学参数抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。
2.1吸收(absorption) 吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。
口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。
影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。
与吸收相关的PK 参数有吸收速率常数(Ka) 、吸收半衰期(t1/2α ) 、生物利用度(F) 、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。
药物联用可能会影响胃肠道的吸收, 如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+，Fe2+，Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]
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PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]第一篇：PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]PK/PD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌、泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌、、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC），使临床治疗更困难。
其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1.时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
pkpd及其临床应用
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 （长PAE）
浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素
突变选择窗（MSW）的概念
MSW
是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围 MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小
血 清 或 组 织 药 物 浓 度
用药后时间
MPC
敏感菌株被抑制
MSW 第一步突变菌株不被抑制
耐药亚群选择性增殖
MIC
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度>MSW
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；
对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE
短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，有 1-2小时PAE。
两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有 PAE。
抗生素后效应
PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：
缺点：操作复杂
微量稀释法 琼脂稀释法 自动化仪器法
MIC、MBC参数的不足
MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或 抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的 活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以 及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。
例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增 加药物浓度是否可以提高杀菌速度
• 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下， 体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时， 氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长；
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PG敏感菌
PG中度敏感菌
PG耐药菌
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
0.03
45
8
25
64
0
0.10
52
8
31
64
0
0.20
68
4
55
8
45
0.25
82
2
45
32 22
26
0.25
64
2
40
32
24
0.06
100
0.5
100
1
80
23
第二大类： 浓度依赖型
? 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 ? 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
3
?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
?依从性差 ?免疫功能下降 ?病灶 ?非感染（误诊） ?基础疾病
药物原因
?不适当给药途径 ?给药剂量不当 ?选择药物不当 ?药物失活
微生物相关的原因
?病原确立错误 ?治疗中出现耐药 ?抗菌活性不足
0
2小时
3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
21
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
22
β-内酰胺类超过 MIC 的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢氨苄 500mg tid 头孢克肟 200mg bid 头孢丙烯 500mg bid 头孢呋辛 500mg bid 头孢曲松 1g.qd.im
27
28
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
28
29
氟喹诺酮类的 AUC 24/MIC 的比值（抗肺炎链球菌）
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
13
13
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
治疗参数 ? 24h AUC/MIC与疗效相关 ? 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
23
（0.75~7.5hr）
24
24
25
三种抗生素-绿脓杆菌
25
26
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类耳肾毒性 ? 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定
范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。
26
27
氨基糖苷类
? 低浓度易诱导适应性耐药 ? 高浓度不易选择耐药 ? 高剂量少次数给药可避免耐药
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomy18cin 、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B
19
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应 ------ 无或轻、中度）
? ? -内酰胺类（ P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）等
? 在MIC4-5 倍时杀菌率即处于饱和 19
药代动力学参数及 PK/PD理论与抗菌药物
临床合理用药
1
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药动学 (pharmacokinetics, PK )
细菌
药效学
不良反应
2
(pharmacodynamics, PD )
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
16
17
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
17
18
抗菌药物的 PK/PD 分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短 PAE ）
时间依赖型 （长 PAE ）
浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞啶
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百9分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。
9
10
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
11
11
12
12
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
? 杀菌效果主要依赖于接触时间 ? 超过MIC 时间是与临床疗效相关的主要参数
20
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B ×100 ％
20
21
时间依赖性抗生素
100 90
细 80 菌 70 成 60
50
活 40 率 30
20 10
14
14
抗菌药物PK/PD 研究基本理论
上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和
药效动力学参数合二为一。
15
15
PK/PD 关系曲线
4
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
5
*早期仅以常规每天3次
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
7
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清 除率(CL)
7
药时曲线
8
8
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC 与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
5
PK/PD —药代条件下的药效 PARAMETERS ：PK：Cmax 、AUC 、T1/2
PD ：MIC PK/PD ：AUC/MIC
Cmax/MIC 6 T>MIC
6
抗菌药物的药代动力学
1、吸收
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等