药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药1分析
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药代动力学参数及 PK/PD理论与抗菌药物
临床合理用药
1
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐ห้องสมุดไป่ตู้性
药动学 (pharmacokinetics, PK )
细菌
药效学
不良反应
2
(pharmacodynamics, PD )
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
27
28
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
28
29
氟喹诺酮类的 AUC 24/MIC 的比值（抗肺炎链球菌）
缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
5
PK/PD —药代条件下的药效 PARAMETERS ：PK：Cmax 、AUC 、T1/2
PD ：MIC PK/PD ：AUC/MIC
Cmax/MIC 6 T>MIC
6
抗菌药物的药代动力学
1、吸收
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等
? 杀菌效果主要依赖于接触时间 ? 超过MIC 时间是与临床疗效相关的主要参数
20
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B ×100 ％
20
21
时间依赖性抗生素
100 90
细 80 菌 70 成 60
50
活 40 率 30
20 10
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
13
13
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomy18cin 、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B
19
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应 ------ 无或轻、中度）
? ? -内酰胺类（ P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）等
? 在MIC4-5 倍时杀菌率即处于饱和 19
0
2小时
3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
21
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
22
β-内酰胺类超过 MIC 的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢氨苄 500mg tid 头孢克肟 200mg bid 头孢丙烯 500mg bid 头孢呋辛 500mg bid 头孢曲松 1g.qd.im
治疗参数 ? 24h AUC/MIC与疗效相关 ? 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
23
（0.75~7.5hr）
24
24
25
三种抗生素-绿脓杆菌
25
26
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类耳肾毒性 ? 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定
范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。
26
27
氨基糖苷类
? 低浓度易诱导适应性耐药 ? 高浓度不易选择耐药 ? 高剂量少次数给药可避免耐药
PG敏感菌
PG中度敏感菌
PG耐药菌
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
0.03
45
8
25
64
0
0.10
52
8
31
64
0
0.20
68
4
55
8
45
0.25
82
2
45
32 22
26
0.25
64
2
40
32
24
0.06
100
0.5
100
1
80
23
第二大类： 浓度依赖型
? 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 ? 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
7
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清 除率(CL)
7
药时曲线
8
8
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC 与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百9分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。
9
10
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
11
11
12
12
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
3
?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
?依从性差 ?免疫功能下降 ?病灶 ?非感染（误诊） ?基础疾病
药物原因
?不适当给药途径 ?给药剂量不当 ?选择药物不当 ?药物失活
微生物相关的原因
?病原确立错误 ?治疗中出现耐药 ?抗菌活性不足
14
14
抗菌药物PK/PD 研究基本理论
上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和
药效动力学参数合二为一。
15
15
PK/PD 关系曲线
16
17
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
17
18
抗菌药物的 PK/PD 分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短 PAE ）
时间依赖型 （长 PAE ）
浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶
4
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
5
*早期仅以常规每天3次
临床合理用药
1
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐ห้องสมุดไป่ตู้性
药动学 (pharmacokinetics, PK )
细菌
药效学
不良反应
2
(pharmacodynamics, PD )
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
27
28
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
28
29
氟喹诺酮类的 AUC 24/MIC 的比值（抗肺炎链球菌）
缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
5
PK/PD —药代条件下的药效 PARAMETERS ：PK：Cmax 、AUC 、T1/2
PD ：MIC PK/PD ：AUC/MIC
Cmax/MIC 6 T>MIC
6
抗菌药物的药代动力学
1、吸收
吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等
? 杀菌效果主要依赖于接触时间 ? 超过MIC 时间是与临床疗效相关的主要参数
20
β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。
％T＝A/B ×100 ％
20
21
时间依赖性抗生素
100 90
细 80 菌 70 成 60
50
活 40 率 30
20 10
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
13
13
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomy18cin 、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B
19
第一大类：
时间依赖杀菌作用 （持续后效应 ------ 无或轻、中度）
? ? -内酰胺类（ P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）等
? 在MIC4-5 倍时杀菌率即处于饱和 19
0
2小时
3小时
1MIC(3.13μg/ml) 2MIC(6.26μg/ml) 4MIC(12.52μg/ml)
4小时
21
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
22
β-内酰胺类超过 MIC 的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程
阿莫西林 500mg tid 头孢氨苄 500mg tid 头孢克肟 200mg bid 头孢丙烯 500mg bid 头孢呋辛 500mg bid 头孢曲松 1g.qd.im
治疗参数 ? 24h AUC/MIC与疗效相关 ? 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
23
（0.75~7.5hr）
24
24
25
三种抗生素-绿脓杆菌
25
26
氨基糖苷类
? 氨基糖苷类耳肾毒性 ? 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定
范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。
26
27
氨基糖苷类
? 低浓度易诱导适应性耐药 ? 高浓度不易选择耐药 ? 高剂量少次数给药可避免耐药
PG敏感菌
PG中度敏感菌
PG耐药菌
MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC
0.03
45
8
25
64
0
0.10
52
8
31
64
0
0.20
68
4
55
8
45
0.25
82
2
45
32 22
26
0.25
64
2
40
32
24
0.06
100
0.5
100
1
80
23
第二大类： 浓度依赖型
? 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 ? 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳
2、分布
表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率
3、代谢
肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
7
4、排泄
大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清 除率(CL)
7
药时曲线
8
8
抗菌药物的药效动力学
1、MIC 、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC 与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百9分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。
9
10
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
11
11
12
12
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
3
?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生
3
抗菌药治疗失败的主要原因
病人相关原因
?依从性差 ?免疫功能下降 ?病灶 ?非感染（误诊） ?基础疾病
药物原因
?不适当给药途径 ?给药剂量不当 ?选择药物不当 ?药物失活
微生物相关的原因
?病原确立错误 ?治疗中出现耐药 ?抗菌活性不足
14
14
抗菌药物PK/PD 研究基本理论
上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和
药效动力学参数合二为一。
15
15
PK/PD 关系曲线
16
17
抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
17
18
抗菌药物的 PK/PD 分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短 PAE ）
时间依赖型 （长 PAE ）
浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶
4
4
抗菌药传统给药方案拟定的依据：
给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
5
*早期仅以常规每天3次