血管性痴呆发病机制研究进展
慢性脑低灌注致血管性痴呆发病机制研究进展
慢性脑低灌注致血管性痴呆发病机制研究进展罗银香1，2，3，张雪竹1，21 天津中医药大学第一附属医院针灸科，天津 300380；2 国家中医针灸临床医学研究中心；3 天津中医药大学研究生院摘要：血管性痴呆（VaD）是一种神经退行性疾病，由整个大脑或局部大脑区域长期慢性低灌注引起，并最终发展为严重的认知功能障碍综合征。
慢性脑低灌注可能是血脑屏障破坏、神经炎症、氧化应激、兴奋性毒性、神经血管解耦联、脱髓鞘和髓鞘再生失败等病理反应发生的基础，与VaD认知障碍的发生密切相关。
慢性脑低灌注时血管内皮细胞功能障碍、周细胞丢失、血管周围空间增加导致血脑屏障分解和损伤，有害物质进入脑实质，造成白质病变、影响认知致VaD发生。
慢性脑低灌注时促炎细胞因子过度激活，加剧神经炎症，诱发炎症—免疫级联反应，使白质损伤、神经元丢失，加速VaD发生发展。
缺氧下内皮细胞中活性氧产生过量且细胞抗氧化系统无法对其适当调节，诱发氧化应激，损害内皮功能，加速神经血管功能障碍，导致白质损伤和认知损害。
慢性脑低灌注时细胞能量失衡状态过度激活谷氨酸受体，使神经元功能紊乱和死亡，出现兴奋性毒性，导致细胞凋亡或坏死，最终诱发VaD。
大脑能量供应紊乱、神经血管单元之间的细胞信号转导和营养耦合发生异常，使神经血管单元功能整体损害，导致一系列级联反应诱发VaD。
慢性脑低灌注时少突胶质细胞祖细胞易损伤而发育停滞，致髓鞘再生失败，兴奋性毒性、氧化应激和炎症通过使细胞功能丧失、线粒体功能障碍和促凋亡信号蛋白的产生导致少突胶质细胞损伤、死亡和白质损伤，引发脱髓鞘，使轴突电位传递减慢引起脑功能障碍，还可致轴突损伤和神经元损伤，导致VaD发生。
［11］YAN X， TIAN X， WU Z， et al. Impact of age on the efficacy of immune checkpoint inhibitor-based combination therapy for non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis ［J］. Front Oncol， 2020， 10： 1671.［12］CARBONE D P， RECK M， PAZ-ARES L， et al. First-line niv⁃olumab in stage iv or recurrent non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med， 2017， 376（25）： 2415-2426.［13］JOTTE R，CAPPUZZO F，VYNNYCHENKO I，et al.Atezoli⁃zumab in combination with carboplatin and nab-paclitaxel in ad⁃vanced squamous nsclc （impower131）： results from a randomized phase iii trial［J］. J Thorac Oncol， 2020， 15（8）： 1351-1360.［14］NISHIO M，BARLESI F，WEST H，et al.Atezolizumab plus chemotherapy for first-line treatment of nonsquamous NSCLC： re⁃sults from the randomized phase 3 impower132 trial［J］. J Thorac Oncol， 2021， 16（4）： 653-664.［15］SOCINSKI M A， JOTTE R M， CAPPUZZO F， et al. Atezolizum⁃ab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC［J］.N Engl J Med， 2018， 378（24）： 2288-2301.［16］RECK M， MOK T S K， NISHIO M， et al. Atezolizumab plus bev⁃acizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer （IM⁃power150）： key subgroup analyses of patients with EGFR muta⁃tions or baseline liver metastases in a randomised，open-label phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med， 2019， 7（5）： 387-401.［17］PAZ-ARES L G，RAMALINGAM S S，CIULEANU T E，et al.First-line Nivolumab plus ipilimumab in advanced nsclc：4-year outcomes from the randomized，open-label，phase 3 checkmate 227 part 1 trial［J］. J Thorac Oncol， 2022， 17（2）： 289-308.［18］HELLMANN M D，PAZ-ARES L，BERNABE CARO R，et al.Nivolumab plus Ipilimumab in advanced non-small-cell lung can⁃cer［J］. N Engl J Med， 2019， 381（21）： 2020-2031.［19］PAZ-ARES L， CIULEANU T E， COBO M， et al. First-line niv⁃olumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemothera⁃py in patients with non-small-cell lung cancer （CheckMate 9LA）：an international，randomised，open-label，phase 3 trial ［J］. Lancet Oncol， 2021， 22（2）： 198-211.［20］RIZVI N A， CHO B C， REINMUTH N， et al. Durvalumab with or without tremelimumab vs standard chemotherapy in first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer： The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial［J］.JAMA Oncol，2020，6（5）： 661-674.［21］JOHNSON M L， CHO B C， LUFT A， et al. Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer： the phase III POSEIDON study［J］.J Clin Oncol，2023，41（6）：1213-1227.（收稿日期：2023-09-11）基金项目：国家自然科学基金项目（82174492）；天津市科学技术局重点研发计划科技支撑重点项目（20YFZCSY00810）。
血管性认知障碍的诊断及发病机制的研究进展
显 不 同。Ｖ Ｉ Ｃ 缺乏单 一 的 、 特异 性 的认 知 障碍特征 。
ＶＩ Ｃ 的临床 表现 多样 ， 给诊 断标 准 的制 订带来 困难 。
上世纪 ９ 年代以来 ， ０ 提出了 Ｖ Ｄ的临床诊断标准 ， Ａ 如 Ｄ Ｍ —Ｉ 准 Ａ Ｄ Ｃ标 准 、Ｃ Ｓ Ｖ标 ＤＴ ＩＤ一１ 准 以及 ０标 使用 较多 的 ＮＮ Ｓ—ＡＲ Ｎ痴 呆标 准 ， ＩＤ ＩＥ 但都 存在 争
ｄ ｉ ０ ３ ６ ／．ｓｎ １０ ｏ ：１ ． ９ ９ ｊｉ ． ０ ４—５ ７ ． ０ ０ ０ ． ０ ｓ ７５２ １．４０７
学科 分类代 码 ：３ ０ ５ ２ ．４
中图分类 号 ：Ｒ ４ ．３ ７ ９ １
文 献标识 码 ：Ａ
Ｔｈｅ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｓ ｕｌ ｒ Ｃｏ ｎｉｉ ｅ Ｉ ｐａ ｒ ｅ ｔ Ｄｉ ｇ ｏ ｉ ｎｄ Ｐａ ｈｏ ｅ ｓｓ ｏ ｒ ｓ ｆＶａ ｃ ａ ｇ ｔｖ ｍ ｉ ｍ ｎ ａ ｎ ｓｓ ａ ｔ ｇ ｎｅ ｉ
ｍｅ ｉａ ｒ ｅ ｓ ｔ ｅ ａ ａ ｌ ｉｇ ｏ ｉ ，ｅ ｒｙ ｉ ｔｒ ｅ ｔｏ ｈ ｒ ｐ ｏ ｒ ｄ ｃ ｈｅ ｍｉｄ ａ ｎ ｓｓ ｒｔ ｆｍｉｄ ａ ｎ — ｄｃ ｌｗｏ ｋ ｒ． ｈ ｙ ｃ ｎ ｅ ｒｙ ｄａ ｎ ｓｓ ａ ｌ ｎ ｅ ｖ ｎ ｉｎ ｔ ｅ ａ ｙ ｔ ｅ ｕ ｅ ｔ ｓ ｉｇ ｏ ｉ ａｅ ｏ ｓ ｉ ｇ ｏ ｓｓ ｎ ｉ ｒ ｖｎ ｈ ａｉ ｎ ￣ ｑ ａｉｙ ｏ ｉ ． ｉ ．ｉ ｍｐ ｏ ｉ ｇ ｔｅ ｐ ｔｅ ｔ ｕ ｌｔ ｆｌ ｅ ｆ Ｋｅ ｒ ｓ： ｓ ｕ ａ ｏ ｎｉ ｖ ｍｐ ｉ ｅ ｔ ｙ ｗｏ ｄ Ｖａ ｃ ｌ ｒｃ ｇ ｔ ｅ ｉ ａｒ ｎ ；Ｄｉ ｇ ｏ ｉ ；Ｐａｈ ｇ ｎ ｓｓ；Ｔｈ ｒ ｇ ｅ ｓｏ ｈ ｔ ｄ ｉ ｍ ａ ｎ ｓｓ ｔｏ ｅ ｅ ｉ ｅ ｐ ｏ ｒ ｓ ｆｔ ｅ ｓｕ ｙ
血管性痴呆的诊断及治疗进展
血管性痴呆的诊断及治疗进展血管性痴呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。
关于血管性痴呆的诊断，应用比较广泛的是美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）的诊断标准。
血管性痴呆病因较明确，若能早期诊断，预后相对较好。
治疗主要包括针对原发性的脑血管疾病和促进脑功能恢复两方面。
1.血管性痴呆的诊断目前VaD的诊断标准很多，以下是使用较广的4种诊断标准。
美国精神疾病统计和诊断手册第4版（DSM-IV）、WHO疾病分类第10修订版（ICE-10）、美国加州AD诊断和治疗中心（ADDTC）标准及美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）。
这些诊断标准的共同特点都包括3个步骤：（1）先确定有无痴呆；（2）再确定脑血管病尤其是卒中是否存在；（3）最后确定痴呆是否与脑血管病相关。
1.1 2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆诊断标准草案1.1.1 临床很可能(probable)血管性痴呆（1）痴呆符合DSM-Ⅳ-R的诊断标准,主要表现为认知功能明显下降,尤其是自身前后对比,记忆力下降,以及2个以上认知功能障碍,如定向、注意、言语、视空间功能、执行功能、运动控制等,其严重程度已干扰日常生活,并经神经心理学测试证实。
（2）脑血管疾病的诊断:临床检查有局灶性神经系统症状和体征,如偏瘫、中枢性面瘫、感觉障碍、偏盲、言语障碍等,符合CT、MRI上相应病灶,可有/无卒中史。
影像学表现:多个腔隙性脑梗死或者大梗死灶或重要功能部位的梗死(如丘脑、基底前脑),或广泛的脑室周围白质损害。
（3）痴呆与脑血管病密切相关,痴呆发生于卒中后3个月内,并持续6个月以上;或认知功能障碍突然加重、或波动、或呈阶梯样逐渐进展。
（4）支持血管性痴呆诊断:(1)认知功能损害不均匀性(斑块状损害);(2)人格相对完整;(3)病程波动,多次脑卒中史;(4)可呈现步态障碍、假性球麻痹等体征;(5)存在脑血管病的危险因素。
血管性痴呆炎性机制与相关治疗研究进展
介 导 的损 伤 和修复 机 制具体 过 程和 调控 机制 是近 年
的研 究热 点 。在 正常 情 况 下 ， 内 的小 胶 质 细 胞 处 脑
于静 止状 态 ， 在病 理情 况 下 可被 激 活 成 为 活 化 的 小
为 主的一 组 临床综 合 征 。脑动 脉硬 化 、 狭窄 、 闭塞 导
致脑 组织 灌 流 量 降低 ， 组 织 结 构 受 损 ， 奋 性 下 脑 兴
降， 导致脑 代谢 率 降 低 和脑 血 管 血 流 量 下 降 是 缺 血
性痴 呆 发 生 的 病 理 生 理 学 基 础 Ｌ 。近 年 的研 究 表 １ ］ 明， 炎症反 应 在慢 性 脑 缺 血后 继 发 性 神 经 损 伤 中起
血管 性 痴呆 （ ａｃ ｌｒｄ ｍｅ ｔ ， ｖ ｓｕａ ｅ ｎｉ ＶＤ） 在 缺 血 ａ 是 性、 出血 性及 急慢 性 缺 血 缺 氧性 脑 血 管疾 病 引 起 的 脑组 织损 害基 础上 产 生 的以高 级神 经认 知功 能 障碍
生” 而是 积极 地参 与 了这些 病理 过程 包 括疾 病 的启 ，
重要 作用 ［ 。 ］ １ １ １ 小 胶质 细胞 ．．
生 理情 况下 星 形 胶 质 细 胞 具有 支持 、 养神 经 营 细胞 ， 维持 细胞 外 液 离 子 平衡 等 多种 生 理 功 能 。但 在 中枢 神经 系统 病理 状 态下 ， 如炎 症 、 缺血 和神 经退
近年 来 ， 大量研 究 揭示 了小 胶 质 细 胞 在 中枢 神 经 系统 发 育 、 塑 以及 各 种 病 理 状 态 过 程 中的 重 要 重
通 过 不 同 的途 径 反 馈 性 加 重 小 胶 质 细 胞 的 活 化 效 应 ， 外还 可 以直 接对 神经 组 织 产 生 各 自的 作用 加 此
血管性痴呆及其高危因素和药物治疗研究进展
４３ ３
综 述
血 管性 痴 呆及 其 高 危 因素 和药 物治 疗 研 究进 展
陈 锐 罗学娅 ｈ 于新 宇 刘庆 平
［ 摘
要 ］ 血管 性痴 呆 （ Ｄ） 的发 病 率逐 年升 高 ，病 死 率 也居 高不 下 ， 已成 为仅 次 于阿 尔茨 Ｖ
４４ ３
新 医学 ２ １ ０ ２年 ６月第 ４ ３卷第 ６期
究 后 发 现 多 发 性 梗 死 是 引起 Ｖ 的 直 接 原 因 ，而 Ｄ
Ｓ Ｄ具 有 明 显 的抗 氧 化 作 用 ，能 有 效 清 除超 氧 阴 Ｏ
离子 自由基 ；丙二醛 为脂 质过 氧化 反应 产物 。研 究
Ａ Ｓ只是 Ｖ Ｄ的一个重要诱 因。参照美 国神经病研 究 所 和 国际卒 中研究协 会 （ ａ ｏａ ｉｓｔｔ ｏ ｅ ． Ｎ ｔ ｎ ｌｎｔｕｅ ｆ ｕ ｉ ｉ ｎ
基金项 目：国家 自然科学基金 （０ ７ ２ ２ ３９ １３ ） 作者单位 ：大连 大 学医学院 （ １６ ２ ，１药理 学教研 室 ．２生 １６ ２ ） 命科 学与技 术学院 通 讯作 者
以前 学者 们普 遍认 为 ，Ｖ 主要 是 由动 脉 粥样 Ｄ 硬化 （ ｓ 导致 的慢 性 脑 部 血 流 下 降 造 成 的 ，因 Ａ） 此称 其为 动脉 粥样 硬化性 痴呆 。但 通过 长期 临床研
是Ｖ Ｄ最主要 的致 病 因素 。
因素 、发病 机制等 问题 ，并 开展 相关 药物治 疗 ，对 于控制 和预 防 Ｖ Ｄ所 引起 的智 力损 伤 ，以及提 高 人 们 晚年 的生 活质量 有着 深刻 的社会 意 义 。
表 １
Ｖ 的 主 要 分 型 及 表 现 Ｄ Ｖ 主要 分 型 Ｄ 多 发 梗 死 性 痴 呆 特 征 及 表 现
脑源性神经营养因子与血管性痴呆基础研究进展
脑血 管 疾病 、 经 退行 性 疾 病和 痴 呆 中的 重 要 作 用 日益 被 人 们 天 冬 酶一（ａｐｓ－） 活 ， 神 ３ ｃｓａｅ 激 ３ 而选 择 性 阻 断凋 亡 的级 联 过 程 则 具
有保护缺血脑细胞 的作用 。因此认 为迟 发性 神经 元死亡 即
为 细胞 凋 亡 。然 而缺 血 性 脑 损 害 后 细 胞 凋 亡 发 生 的 机 理 仍需
脑缺血损伤时神经元 释放大量 Ｅ Ａ 同时对 Ｅ Ａ的摄 Ａ ， Ａ 血管性痴呆（ ａｃｌ ｅ ｅｔ ， Ｄ） ｖｓｕａ ｄｍ ｎ ａ Ｖ 是指 由一 系列脑血管 究发现 ， ｒ ｉ
因素 引 起 的 ， 在脑 组织 损 害 基 础 上产 生 的 以高 级 神 经 认 知 功 能 障 碍 为主 的 临床 综 合 征 ， 要 继 发 于缺 血性 脑 血 管 病 ， 老 年 主 是
Ａ 血 较高 ， 随着机体发育成熟逐渐降低 并维持在 较低 水平 ， 广泛分 灌 注 后增 多 的 Ｅ Ａ 和 自 由基 可诱 导 巨噬 细 胞 、 管 内皮 细胞 布 于 中枢 神经 系统 ， 中 以大脑 皮 层 和 海 马 含量 最 高 。 其
等合成 Ｉ一， Ｌ１ 过度的 Ｉ一 Ｌ１表达会 引起急慢性神经元变性 。此
． 多种细胞因子可以作为 ＢＮ Ｄ Ｆ最初在 １８ 由德 国神经 生物学 家 Ｂｒｅ 猪脑 ２３ 炎症反应增强 大量 研究表 明， ９ ２年 ａ 从 ｄ
引起 脑缺 血 后 的 炎性 反 应 启 动 因素 ， 中研 究 得 比较深 入 的 有 其 白介 素一（Ｌ１ 和 肿 瘤坏 死 因子 － Ｔ Ｆｏ） 目前认 为缺 血再 １ Ｉ一） ｄ（ Ｎ ．【。
伤。
家族成员 ， 可传导凋亡信号 ， 其配体 可为神经营养 因子家族 中
血管性痴呆的研究进展
血管性痴呆的研究进展
贺杰;赵永华
【期刊名称】《中国中医药现代远程教育》
【年(卷),期】2024(22)7
【摘要】血管性痴呆(VaD)是因脑卒中后大脑血液供应减少引起脑细胞缺血缺氧,
从而出现严重认知功能障碍的疾病。
VaD是一种可以预防的病症,但因其病因复杂、诊断困难的特点,使得其在神经科学和老年医学领域中占据较高的地位。
目前在治
疗上,现代医学主要采取口服多奈哌齐等药物控制血管性危险因素以及改善认知功
能等(非)药物治疗方案;中医学则通过望闻问切达到对疾病的整体了解,并根据辨证
论治对不同个体采取不同的中医特色治疗措施。
文章对VaD发病相关因素、发病
机制和中西医治疗方案进行综述。
【总页数】4页(P84-87)
【作者】贺杰;赵永华
【作者单位】安徽中医药大学第一附属医院推拿科
【正文语种】中文
【中图分类】R74
【相关文献】
1.血管性痴呆的中医研究进展
2.针刺治疗血管性痴呆研究进展
3.免疫细胞参与血管性痴呆的机制研究进展
4.黄芪治疗血管性痴呆药理机制研究进展
5.从脏腑论治血
管性痴呆的研究进展
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血管性痴呆的分类、临床与诊断进展
ｉ ｔ ｍｕ ｔｐｅ ｅ ｅ ａ ｉｆ ｒ ｔｏ ｄ ｍｅ ｔａ， ｎｏ ｌｉ ｌ ｃ ｒｂｒｌ ｎ ａ ｃｉｎ ｅ ｎ ｉ ｋ ｙ ｐａ ｔ ｎ ａ ｃｉ ｍｅ ｔａ， ｅ ｒｓｉｆ ｒ ｔ ｄｅ ｎ ｉ ｗ￣ｅ ｓ ｄ ｅ— ｏｎ ｒｈｅ ｃ ｒ ｅ ｒ ｌ ｎａ ｃ ｉｎ ｅ ｅ ｔａ，ｈｅ ｏｒ ｇｃ ｅ ｂ ａ ｉ ｒ ｔｏ ｄ ｍ ｎｉ ｆ ｍ ｒｈａ ｉ ｄ — ｍ ｅ ｉ ａ ｄ ｕ ｏ ｔ ａ ａｈｅｏ ｃｅ ｏ ｉ ｅ — ｎｔａ ｎ ｓ ｂｃ ｒｉ ｌ ｔ ｒｓ ｌ ｒ ｓｓ ｎ ｃ ｃ ｐ ａｌｐ ｔ ｅ ｃ Ｃｌｎ ｃ ｌｍ ａ ｉｅ ｔｔｏ ｓ ｅ ｈ ｏ ａｈｙ， ｔ ． ｉｉ ａ ｎｆ ｓａ ｉｎ ｗａ ｄａ ｇ ｆｌｎ ｕａ ｅ， ｍｏｙ， ｐ ｃ ｋ ｌｓ，— ｍａ ｅｏ ａ ｇ ｇ ｍｅ ｒ ｓ ａ ｅ ｓ ｉｌ ｅ
死性 痴呆 是与 高级皮 质功 能有关 的特殊
关键 部 位 缺 血 性 病 变 引 起 的梗 死 所 致 的
执行 功能减退 ， 包括 制定 目标 、 动 主
性 、 划性 、 织性 、 序和 执行 能力 、 计 组 排 抽 象 思 维 能 力 等 ， 忆 障 碍 相 对 于 Ａ 较 记 Ｄ
痴呆 。这些损 害常为局灶的小病变 ， 可位
ｍｏ ｉｎ ｌ ｐｅ ｓ ｎ ｌｔ ｎ ｏ ｕｔｎ ａ ｔａ ｔ ｔｏ ａ ， ｒｏ ａｉｙ ａ ｄ ｃ ｍｐ ｉ ｇ， ｂｓｒ ｃ
轻 。行为异 常 和精 神症 状 包 括 抑郁 、 人
格 改 变 、 绪 不 稳 、 感 淡 漠 、 钝 、 便 情 情 迟 尿
缺乏主动性和 忍耐 力、 音 困难、 识 障 发 意
梗死性痴呆 由加拿大神经病学 家 Ｈ ｃｉ— ａｈｎ
血管性痴呆发病机制研究进展
ｋｅｖａｄｔｉｓ：Ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ＇，ｒｏｄ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ
Ｖ＇ｔｓ，２００９．ｉ５：１３０３－１３ｉ １．
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｋｅｒａｔｏｍｙｃｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｉ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １６７ ｃｏｍｅａｌ ｂｕｔｔｏｎｓ［Ｊ］．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２００２，１０９（８）：１５３８－１５４６．
位，所以，皮质下症状群是辛要临床表现。皮质Ｆ缺血性血
管性痴呆常重叠Ｂｉｒｔｓｗａｎｇｅ病和腔隙状态，腔隙病灶分布
于纹状体、苍白球、丘脑或半球白质，发病常较隐袭，认知功
能障碍，脑影像学改变。
２．４缺血和缺氧性低灌注引起的痴呆动脉硬化和高血 压等引起衄佟损害或颈动脉狭窄／闭塞，使大脑参与认知功
能的睫妥部位长期处ｆ缺ＩｆⅡ性低灌注状态，神经元发生迟 发性坏死、凋亡和缺失，基底神经节、白质、重要脑区产生明 显损害，逐渐出现认知功能障碍”“。
ｆａｃｔｏｍ，，＇ｍｄ ａ吐ｃｏｍｃｓ ｏｆｈｏｒｓｅｓ ｗｉｔｈ
ｓｅｒｉｅｓ：ｉＯ［Ｚｊ．Ｒｏｍｅ ＩＰＣＳ，１９７６．２１—２９． （收稿ＩＪ期：２０ｌｏ－ｌｏ＿旬３）
血管性痴呆发病机制研究进展
闫凤霞，高维娟 （承德医学院病理生理学教研室，河北承德０６７０００）
【关键词ｌＩｆＩＬ管性痴呆。发病机制ｔ研究进展
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
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【８】 １９ｌ
ｆｕｎｇｉｌ．ｑ．Ｍｅｄ Ｍｙｃｏｌ，２０００，３８（Ｓｕｐｐｌ １）：１１３－１２３． 刘敬，谢‘杠估，史伟云．ｆ要致病真菌侄角膜内生长方式
的研究【ｊ】．眼科研究，２００８，２６（１）：２扣２９．
Ｏ Ｄａｙ ＤＭ，Ｈｅａｄ ＷＳ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＲＤ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｆｔｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ
丹参及其活性成分治疗血管性痴呆作用机制的研究进展
环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2023,Vol.16,No.71475 ㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金(82074527)作者单位:100700 北京中医药大学东直门医院针灸科[杨圆圆㊁倪金霞㊁袁静雪(博士研究生)㊁宋越(博士研究生)],脑病一科(赵子珺);黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院针灸二科(王迪);黑龙江中医药大学附属第一医院针灸二科(闫禹竹);黑龙江中医药大学佳木斯学院(汪金宇)作者简介:杨圆圆(1989-),博士,在站博士后,主治医师㊂研究方向:中医药防治脑血管疾病的研究㊂E⁃mail:yuanyuan5250@ 通信作者:倪金霞(1972-),博士,博士生导师,主任医师㊂研究方向:针灸防治脑血管疾病的研究㊂E⁃mail:nijinxia118@丹参及其活性成分治疗血管性痴呆作用机制的研究进展杨圆圆 倪金霞 王迪 闫禹竹 汪金宇 赵子珺 袁静雪 宋越【摘要】 丹参其活性成分包括丹参酮IIA㊁丹参酸B㊁丹参素㊁隐丹参酮等㊂其中丹参酮IIA 可通过抑制内质网应激抑制神经细胞凋亡,通过调节Toll 样受体4(toll⁃like receptor 4,TLR4)/髓系分化初级反应蛋白88(myeloid differentiation primary response protein 88,MyD88)依赖性信号通路,下调β位淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(βamyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)表达,调控核因子κB 及其抑制蛋白的活性,减轻神经炎症反应,降低神经细胞炎性损伤;改善胆碱能功能对神经系统发挥保护作用;通过上调磷酸化 细胞外调节蛋白激酶(phosphorylation -extracellularregulated protein kinase,p⁃ERK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)㊁蛋白激酶C 受体1(protein kinase C receptor 1,RACK1)和抑制自噬来减轻神经元损伤㊂丹参酸B 上调胰岛素样生长因子1(insulin⁃like growth factor 1,IGF⁃1)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路㊁调节信号转导及转录激活蛋白3(transcription activating protein 3,STAT3)/促血管生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路,抑制神经细胞凋亡,通过激活低密度脂蛋白受体相关蛋白6(low density lipoprotein receptor⁃associated protein 6,LRP6)/Wnt /β⁃连环蛋白(β⁃catenin)信号通路减轻神经元氧化应激损伤,还能通过抑制氧化应激反应促使突触蛋白恢复,以改善神经功能和认知功能㊂丹参素调节磷脂酰肌醇3激酶/Akt 信号通路,抑制神经元凋亡,发挥神经保护作用㊂隐丹参酮可通过抑制脑血管内皮细胞中的β淀粉样蛋白聚集发挥抗血管性痴呆的作用㊂现将近年来丹参活性成分用于血管性痴呆的研究报道进行综述总结,为丹参的临床运用及血管性痴呆的治疗提供理论依据㊂【关键词】 丹参; 丹参酮IIA; 丹参酸B; 丹参素; 隐丹参酮; 血管性痴呆; 作用机制【中图分类号】 R285.5 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2023.07.039Research progress on the mechanism of Salvia miltiorrhiza and its active components in the treatment of vascular dementiaYANG Yuanyuan ,NI Jinxia ,WANG Di ,YAN Yuzhu ,WANG Jinyu ,ZHAO Zijun ,YUAN Jingxue ,SONG YueDongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine ,Beijing 100700,China Corresponding author :NI Jinxia ,E⁃mail :nijinxia118@【Abstract 】 The active ingredients of Salvia miltiorrhiza include tanshinone IIA,tanshinone B,tanshinol,cryptotanshinone and so on.Tanshinone IIA can inhibit neuronal apoptosis by inhibitingendoplasmic reticulum stress.Tanshinone IIA regulates the Toll⁃like receptor 4(TLR4)/myeloid1476 环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.7 differentiation primary reactive protein88(MyD88)⁃dependent signaling pathway,down⁃regulates the expression ofβ⁃site amyloid precursor protein cleaving enzyme1(BACE1),and regulates the activitiesof NF⁃κB and IκB.It can reduce the neuroinflammatory response and reduce the inflammatory damage ofnerve cells.It improves cholinergic function and protects the nervous system.It alleviates neuronal injuryby up⁃regulating phospho⁃extracellular regulated protein kinase(p⁃ERK)/extracellular regulated proteinkinase(ERK),protein kinase C receptor1(RACK1)and inhibits autophagy.Salvianolic acid B up⁃regulates insulin⁃like growth factor1(IGF⁃1)/protein kinase B(Akt)signaling pathway,regulatessignal transducer and activator of transcription3(STAT3)/pro⁃angiogenic growth factor(VEGF)signaling pathway,and inhibits neuronal apoptosis.It alleviates neuronal oxidative stress injury by activating the low⁃density lipoprotein receptor⁃associated protein6(LRP6)/Wnt/β⁃catenin signaling pathway,and can also promotes the recovery of synaptic proteins by inhibiting oxidative stress response toimprove neurological function and cognitive function.Danshansu plays a neuroprotective role by regulatingPI3K/Akt signaling pathway and inhibiting neuronal apoptosis.Cryptotanshinone plays an anti⁃vasculardementia role by inhibiting the aggregation of Aβin cerebrovascular endothelial cells.This article reviewsand summarizes the research reports of active ingredients of Salvia miltiorrhiza used in VaD in recentyears,so as to provide theoretical basis for the clinical application of Salvia miltiorrhiza and the treatmentof VaD.【Key words】 Danshen; Tanshinone IIA; Danshen acid B; Danshensu; Cryptotanshinone; Vascular dementia; Mechanism of action 血管性痴呆是全球人类仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型,临床缺乏根治的治疗方法,寻找积极有效的抗血管性痴呆药物成为研究的热点[1]㊂丹参属于经典活血中药,‘神农本草经“将其列为上品,具有活血化瘀㊁凉血消痈㊁调经止痛的作用,临床广泛用于胸痹㊁癥瘕㊁月经不调㊁中风等症的治疗[2]㊂现代研究发现,丹参的主要活性成分包括水溶性丹酚酸类化合物(丹酚酸类化合物)及脂溶性醌类化合物(丹参酮类化合物),以及丹参素㊁隐丹参酮等成分,具有抗动脉硬化㊁抗炎㊁抗氧化应激㊁改善血液循环㊁降低组织缺血再灌注损伤等作用[3]㊂本文通过查阅近年来国内外相关文献,综述了丹参活性成分在血管性痴呆作用机制,以期为丹参的临床运用价值提供参考㊂1 丹参活性成分通过抑制神经元凋亡以保护神经功能 丹参活性成分可通过抑制内质网应激㊁上调胰岛素样生长因子⁃1(insulin⁃like growth factor⁃1,IGF⁃1)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路㊁调节磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)/Akt信号通路㊁调节信号转导及转录激活蛋白3(transcription activating protein3,STAT3)/促血管生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)信号通路,抑制神经元凋亡,对神经功能发挥保护作用㊂1.1 丹参活性成分通过抑制内质网应激降低细胞凋亡内质网是蛋白质折叠和分泌的主要隔室,内质网蛋白发生未折叠或错误折叠可引起未折叠蛋白质反应(Unfolded protein reaction,UPR)的细胞应激反应,进而启动多种应激传感器蛋白,清除有毒的错误折叠蛋白质,维护正常的内质网功能,β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)能促进内质网应激标志物的表达,并增加内质网应激相关细胞凋亡途径,如C/Ebp同源蛋白(C/Ebp homologous protein,CHOP),c⁃Jun N端激酶(C⁃Jun N⁃terminal kinase, JNK)㊁半胱天冬酶⁃12等效应分子的表达[4]㊂Yang等[5]将丹参酮IIA(1~20μmol/L)Aβ1⁃42诱导的SH⁃SY5Y神经母细胞细胞损伤,结果显示,丹参酮IIA呈浓度依赖性提高细胞的活力,降低Aβ引起的细胞收缩㊁形状不规则㊁悬浮,有效降低细胞凋亡,减轻内质网应激反应,降低GRP78㊁UPR 蛋白表达,抑制CHOP和磷酸化JNK的表达,降低B 淋巴细胞瘤⁃2蛋白(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)和Bcl⁃2相关X蛋白(Bcl⁃2⁃associated X,Bax)㊁4⁃苯基丁酸的表达,提高Bcl⁃2/Bax的比值,降低半胱天冬酶⁃9㊁裂解半胱天冬酶⁃3和半胱天冬酶⁃3/7的活性,其机制与丹参酮IIA抑制内质网应激引起的细胞凋亡㊂环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.714771.2 丹参活性成分通过调节PI3K/Akt信号通路降低细胞凋亡胰岛素样生长因子1(insulin⁃like growth factor 1,IGF⁃1)广泛表达于大脑皮层㊁小脑㊁下丘脑和海马等中枢神经系统的多肽物质,可通过控制神经营养反应和细胞信号传导,发挥神经保护作用,还能降低大脑中的糖原合酶激酶3和Aβ水平,改善认知障碍[6]㊂IGF⁃1和p⁃Akt的下调表达与血管性痴呆的认知缺陷有关㊂活化的Akt通过磷酸化其下游蛋白[如半胱天冬酶⁃9㊁Bcl⁃2相关死亡蛋白(Bcl⁃2 related death protein,Bad)㊁糖原合酶激酶3β(Glycogen synthase kinaseβ,GSK3β)],以促进细胞存活并抑制细胞凋亡[7]㊂Ma等[8]运用丹参酸B(20mg/kg)治疗双侧颈总动脉夹闭建立的血管性痴呆大鼠,研究发现,丹参酸B能显著降低大鼠的逃逸潜伏期,增加跨平台时间及数量,上调海马区IGF⁃1和p⁃Akt的表达,减轻神经元细胞形态学改变,减轻海马区及CAI区神经元凋亡,表明丹参酸B通过上调IGF⁃1/Akt信号途径减轻神经元凋亡有关㊂祁敏芳等[9]对双侧颈总动脉夹闭再灌注建立的血管性痴呆小鼠,运用丹参素(10㊁20㊁30mg/kg)进行预处理,结果发现,丹参素能呈剂量依赖性改善脑组织的细胞结构及功能,减轻病理性损伤,缩短小鼠逃避潜伏期,降低血清神经元特异性烯醇化酶㊁中枢神经特异蛋白的水平,上调脑组织中PI3K㊁Akt蛋白的表达,通过调节PI3K/Akt信号通路提高认知功能㊂1.3 丹参活性成分通过调节STAT3/VEGF信号通路降低细胞凋亡脑小血管疾病是种重要的脑血管疾病的类型,可引起老年认知障碍和功能丧失,与中风㊁痴呆和衰老等病理生理学改变密切相关[10]㊂VEGF存在于中枢神经系统内,不仅能刺激内皮细胞的增殖,维持神经细胞存活,还能抑制细胞凋亡[11]㊂STAT3蛋白主要存在于神经胶质细胞内,在缺血性损伤后呈高表达,能促使VEGF的表达,促进神经功能的恢复[12]㊂Wang等[13]将丹参酸B(80mg/kg)治疗脑小血管疾病大鼠的实验发现,丹参酸B能降低逃逸延长期,增加穿过前平台次数和路径长度,改善大鼠的认知缺陷,显著降低大鼠血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF⁃α)㊁白介素(interleukin,IL)⁃1β㊁IL⁃6和IL⁃18水平,显著抑制丙二醛(malondialde hyde,MDA)水平,升高谷胱甘肽㊁过氧化氢酶㊁超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的水平,抑制半胱天冬酶⁃3和Bax蛋白的表达,显著降低大鼠神经细胞的数量,上调p⁃STAT3㊁VEGF和VEGF⁃R2蛋白表达,表明,丹参酸B通过调节STAT3/VEGF信号通路以减轻神经细胞凋亡㊂Kong等[14]将丹参酮IIA(30mg/kg)用于四血管咬合建立的血管性痴呆大鼠的实验发现,丹参酮IIA 能显著降低逃逸潜伏期,增加靶向象限的时间和穿越平台的数量,增加CA1海马区域的Tunel阳性细胞数量,减弱了CA1海马区域中4⁃VO诱导的神经元凋亡,促进GSK3β磷酸化和抑制tau磷酸化,与间充质干细胞可发挥协同治疗作用,其机制为丹参酮IIA通过抑制神经元凋亡有关㊂2 丹参活性成分通过减轻神经炎症反应以减轻神经细胞损伤 丹参活性成分能通过下调β位淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(βamyloid precursor protein cleaving enzyme1,BACE1)表达㊁调控核因子⁃κB(nuclear factor⁃κB,NF⁃κB)和NF⁃κB抑制蛋白(inhibitor of NF⁃κB,IκB)的活性,以减轻神经炎症反应,降低神经细胞损伤㊂2.1 丹参活性成分通过抑制调节Toll样受体4 (Toll⁃like receptor4,TLR4)/髓系分化初级反应蛋白88(myeloid differentiation primary response protein 88,MyD88)依赖性信号通路减轻神经炎症反应TLR4可在小胶质细胞㊁星形胶质细胞㊁巨噬细胞上表达,与神经炎症密切相关,TLR4与MyD88结合,能激活NF⁃κB和其他转录因子,诱导主要促炎细胞因子IL⁃1β,TNF⁃α和IL⁃6的释放,进一步加重神经组织的炎性损伤[15]㊂Jin等[16]将丹参酮IIA(1㊁5㊁10㊁20㊁40μmol/ L)预处理脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的人胶质母细胞瘤U87细胞的炎性损伤,结果发现,1㊁5㊁10μmol/L丹参酮IIA能呈浓度依赖性提高了U87细胞活力,但20㊁40μmol/L的浓度反而抑制了U87细胞的活力,丹参酮IIA还能抑制胶质纤维酸性蛋白的高蛋白水平,阻止细胞内IL⁃1β㊁TNF⁃α和IL⁃6基因及蛋白的表达,阻止NF⁃κB的核易位,明显抑制了LPS诱导的细胞质中NF⁃κB p65的降低和细胞核中NF⁃κB p65的增加,抑制抑制了磷酸化⁃p38和磷酸化⁃JNK的水平,降低TLR4和下游蛋白1478 环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.7MyD88和TNF受体关联因子6的表达,其机制与丹参酮IIA通过TLR4/MyD88依赖性信号通路调节NF⁃κB和丝裂原活化蛋白激酶激活以阻断神经炎症反应有关㊂2.2 丹参活性成分通过下调BACE1表达以减轻神经炎症血管性痴呆无论是由外部环境因素还是内部遗传因素引发,所有致病特征都伴随着炎症反应,早期中度炎症可以去除有害物质,对大脑有益,但随着年龄的增长,血脑屏障功能下降,进入大脑的有害异物水平增加,炎症会继续加重症状,由于有毒蛋白质的积累而形成恶性循环,随着损伤的逐渐增加,相关的信号通路被激活,进一步加重神经细胞的炎症反应,最终将导致神经元变性[17]㊂BACE1是Aβ生成途径的限速酶,参与多种神经退行性病变的发生与发展,在血管性痴呆患者的脑组织中BACE1水平明显高于正常人群[18]㊂Huang等[19]研究,采用丹参酮IIA(10mg/kg)治疗Aβ25⁃35诱导的神经炎症大鼠模型,结果发现,丹参酮IIA能显著改善大鼠的学习㊁记忆功能,作用优于间充质干细胞,还能减轻大鼠海马区神经元的病理损伤(神经元模糊不清㊁细胞边界不清㊁黑暗细胞核等),显著降低BACE1㊁淀粉样前体蛋白㊁蛋白酶体抑制剂1(proteasome inhibitor1,PS1)的mRNA的表达,降低海马体中IL⁃1㊁IL⁃4㊁IL⁃10和TNF⁃α的表达,下调BACE1㊁PS1和Aβ蛋白质的表达,其机制与丹参酮IIA下调BACE1表达以减轻神经炎症有关㊂2.3 丹参活性成分通过调控NF⁃κB和IκB的活性减轻神经损伤NF⁃κB是炎症反应的关键调节基因,在脑缺血或脑组织损伤是,可由多种信号通路激活,介导多种炎症因子的分泌,加重神经炎症损伤[20]㊂IκB能调节NF⁃κB的活性,IκB磷酸化后可与NF⁃κB的二聚体解离,NF⁃κB被释放后暴露P65亚基,发挥促炎活性[21]㊂周丽等[22]将丹参酮ⅡA(4㊁8mg/kg)用于缺血再灌注损伤大鼠的实验发现,丹参酮ⅡA能呈浓度依赖性减轻脑组织病理学改变,缩小细胞坏死区域面积,显著降低NF⁃κB和IκB的表达,表明丹参酮ⅡA可通过调控NF⁃κB和IκB的活性对脑组织发挥保护作用㊂3 丹参活性成分通过抗氧化作用发挥抗血管性痴呆作用 丹参活性成分能通过抑制氧化应激反应促使突触蛋白恢复,激活低密度脂蛋白受体相关蛋白6 (low density lipoprotein receptor⁃associated protein6, LRP6)/Wnt/β⁃catenin信号通路减轻神经元氧化应激损伤㊂3.1 丹参活性成分通过清除氧化自由基抑制氧化应激反应氧化应激损伤参与多种神经退行性病变进程,脑组织缺血及再灌注均可引起大量氧化自由基和MDA的产生,导致神经元迟发性损害㊂脑组织长期慢性缺血还能引起脑组织中谷氨酸㊁γ⁃氨基丁酸的含量显著降低,加重脑组织代谢障碍,导致认知功能损伤[23]㊂何治等[24]研究证实,将丹参酮ⅡA(2㊁4mg/ kg)用于夹闭颈总动脉建立的血管性痴呆大鼠的实验发现,丹参酮ⅡA能明显缩短逃避潜伏期,提高象限探索时间,改善认知功能和空间记忆能力,显著降低海马组织MDA的水平,提高SOD㊁谷胱甘肽过氧化物酶的产生,增加大鼠海马组织及大脑皮层中谷氨酸㊁γ⁃氨基丁酸的分泌,其机制与丹参酮ⅡA通过抗氧化作用发挥神经保护作用㊂李小楠等[25]运用丹酚酸B(20mg/kg)治疗双侧颈总动脉夹闭建立的血管性痴呆大鼠,结果发现,丹酚酸B能显著降低上台潜伏期和上台总路程,提高穿越站台次数,降低活性氧㊁乳酸脱氢酶㊁MDA的水平,改善海马区神经元形态变化,提高神经突触凹型㊁活性带长度㊁数量㊁弯曲,提高NR2A/B㊁PSD95㊁CREB等突出蛋白的表达,其机制与丹酚酸B抑制氧化应激反应促使突出蛋白恢复有关㊂3.2 丹参活性成分通过LRP6/Wnt/β⁃catenin信号通路抑制氧化应激反应Wnt/β⁃catenin信号通路是参与神经元的增殖㊁发育㊁分化㊁凋亡㊁氧化应激,该信号通路激活能显著减轻神经元氧化应激损伤,改善认知功能障碍,刺激LRP6能进一步促使Wnt/β⁃catenin信号通路激活,对神经组织发挥保护作用[26]㊂叶明灯等[27]将丹参酮B(2㊁4mg/kg)用于颈总动脉缩窄法建立的血管性痴呆小鼠的实验,结果表明,丹参酮B能提高小鼠目标象限停留时间和穿越平台次数,降低海马组织和皮层的MDA水平,提高环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.71479SOD㊁GSH⁃Px的水平,减轻海马区组织细胞皱缩㊁排列紊乱等病理改变,上调Wnt1㊁p⁃LRP6蛋白的表达,其机制与丹参酮B激活LRP6/Wnt/β⁃catenin信号通路抑制神经元氧化应激反应有关㊂4 丹参活性成分通过调节中枢胆碱能发挥抗血管性痴呆作用 神经退行性病变患者认知功能下降与中枢胆碱能神经纤维损伤目前相关,乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)和乙酸胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)共同维持胆碱能的动态平衡,增强ChAT和AChE的活性可对神经系统胆碱能发挥良好保护作用[28]㊂Kong等[14]研究结果还表明,丹参酮IIA (30mg/kg)能提高ChAT活性和ACh水平,降低AChE活性,有助于调节中枢胆碱能系统的活性㊂孔德燕[29]对血管阻断法建立的血管性痴呆大鼠模型,使用4㊁8mg/kg的丹参酮ⅡA治疗,结果显示,丹参酮ⅡA能缩短逃避潜伏期改善大鼠学习记忆功能,延长平台滞留时间改善空间记忆功能,显著减轻海马CAI区组织病理损伤,降低脑组织中一氧化氮㊁一氧化氮合酶的水平,提高AChE㊁ChAT的活性,机制与丹参酮ⅡA改善胆碱能功能对神经系统发挥保护作用有关㊂5 丹参活性成分通过阻止Aβ聚集发挥抗血管性痴呆作用 丹参活性成分能通过自噬及Aβ聚集,降低Aβ的神经毒性,发挥抗血管性痴呆的作用㊂5.1 丹参活性成分通过抑制自噬减轻神经元损伤自噬是指含有神经炎斑块和细胞内tau蛋白缠结的Aβ的积累,自噬功能障碍参与退行性神经病变的发生与发展,自噬激活可促使神经元中细胞内Aβ25⁃35蛋白聚集[30]㊂Zhu等[31]将丹参酮IIA(40㊁80mg/kg)用于Aβ25⁃35诱导的空间记忆障碍小鼠是实验发现,丹参酮IIA能减轻Aβ引起的小鼠逃逸潜伏期的记忆受损,显著增加平台交叉数量,提高海马区及DG区域的神经元数量,提高细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)蛋白的表达,上调海马体中蛋白激酶C受体1(protein kinase C receptor1,RACK1)㊁Beclin1的蛋白及基因的表达,表明,丹参酮IIA通过上调pERK/ERK㊁RACK1和抑制自噬来减轻神经元损伤,减轻空间记忆障碍㊂5.2 丹参活性成分通过抑制Aβ聚集减轻神经毒性作用Aβ1⁃42聚集可以对神经元和脑血管内皮细胞造成不可逆的细胞毒性,可引发炎症反应和氧化应激反应,进一步促使神经元损伤,促使细胞凋亡[32]㊂Ding等[33]将隐丹参酮(4㊁20㊁40mg/kg)用于Aβ1-42诱导的血管性痴呆大鼠的实验发现,隐丹参酮呈浓度依赖性抑制Aβ1-42聚集,以降低Aβ颤动,减轻Aβ疏水斑的形成,减轻Aβ结构及外观的改变,呈浓度依赖性抑制Aβ1-42淀粉样蛋白生长,抑制在bEnd.3细胞聚集并抑制TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6等炎症介质的释放,降低半胱天冬酶⁃3的活性,表明,隐丹参酮可通过抑制脑血管内皮细胞中的Aβ聚集发挥抗血管性痴呆的作用㊂6 结语血管性痴呆给全人类健康造成极大影响,尽早预防及控制病情发展,对改善患者预后具有重要临床意义[34]㊂近年来中医药在血管性痴呆的防治中取得了良好的效果,丹参及其活性成分对血管性痴呆的防治效果已获得多篇报道证实,可为丹参的临床运用提供了循证支持㊂但也存在多项不足:(1)丹参的活性成分复杂,其单体防治血管性痴呆的作用机制存在一定的差异;(2)丹参活性成分的生物利用度㊁药代特征尚不明确;(3)关于丹参活性成分防治血管性痴呆的报道多为基础实验研究,对人体血管性痴呆的疗效尚未明确;(4)临床尚缺乏丹参用于血管性痴呆适应症的新药,对制药工艺也存在一定的考研;(5)丹参活性成分的药物安全性尚未可知㊂以上几点不足为今后的科研工作提供了参考㊂参考文献[1] KUANG H,ZHOU Z F,ZHU Y G,et al.Pharmacologicaltreatment of vascular dementia:a molecular mechanismperspective[J].Aging and disease,2021,12(1):308. [2] LU S.Biosynthesis and regulatory mechanisms of bioactivecompounds in Salvia miltiorrhiza,a model system for medicinalplant biology[J].Critical Reviews in Plant Sciences,2021,40(3):243⁃283.[3] PENG K Y,GU J F,SU S L,et al.Salvia miltiorrhiza stemsand leaves total phenolic acids combination with tanshinoneprotect against DSS⁃induced ulcerative colitis through inhibiting1480 环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.7TLR4/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in mice[J].Journal of ethnopharmacology,2021,264:113052. [4] NIU X L,JIANG X,XU G D,et al.DL⁃3⁃n⁃butylphthalidealleviates vascular cognitive impairment by regulatingendoplasmic reticulum stress and the Shh/Ptch1signaling‐pathway in rats[J].Journal of cellular physiology,2019,234(8):12604⁃12614.[5] YANG W N,ZHANG J S,SHI L L,et al.Protective effects oftanshinone IIA on SH⁃SY5Y cells against oAβ1⁃42⁃inducedapoptosis due to prevention of endoplasmic reticulum stress[J].The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,2019,107:82⁃91.[6] Arjunan A,Sah D K,Woo M,et al.Identification of themolecular mechanism of insulin⁃like growth factor⁃1(IGF⁃1):apromising therapeutic target for neurodegenerative diseasesassociated with metabolic syndrome[J].Cell&Bioscience,2023,13(1):16.[7] Kumar S,Ivanov S,Lagunin A,et al.Glycogen synthase kinase⁃3inhibition as a potential pharmacological target for vascular de⁃mentia:In silico and in vivo evidence[J].Computers inBiology and Medicine,2019,108:305⁃316.[8] MA X,XU W,ZHANG Z,et al.Salvianolic acid B amelioratescognitive deficits through IGF⁃1/Akt pathway in rats withvascular dementia[J].Cellular Physiology and Biochemistry,2017,43(4):1381⁃1391.[9] 祁敏芳,吴慧娟,童军卫,等.丹参素经PI3K/Akt信号通路改善血管性痴呆模型小鼠认知功能的机制研究[J].浙江中西医结合杂志,2021,31(4):314⁃318.[10] XIE J,CHENG Z,GU L,et al.Evaluation of cerebrovascularhemodynamics in vascular dementia patients with a newindividual computational fluid dynamics algorithm[J].Computer Methods and Programs in Biomedicine,2022,213:106497.[11] 刘璐菘,王春田,王丽敏,等.丹酚酸B对EPCs释放VEGF㊁SDF⁃1㊁IL⁃8和MMP9细胞因子及EPCs黏附能力的影响[J].实用药物与临床,2018,21(1):5⁃9[12] ZHAO J,LI W,WANG Y,et al.The effect ofelectroacupuncture on the expression of Sirt1and STAT3in hip⁃pocampus and amygdala of vascular dementia rats[J].NeuroReport,2022,33(12):534⁃542.[13] WANG W,HU W L.Salvianolic acid B recovers cognitivedeficits and angiogenesis in a cerebral small vessel disease ratmodel via the STAT3/VEGF signaling pathway[J].MolecularMedicine Reports,2018,17(2):3146⁃3151. [14] KONG D,LIU Q,XU G,et al.Synergistic effect of tanshinoneIIA and mesenchymal stem cells on preventing learning andmemory deficits via anti⁃apoptosis,attenuating tauphosphorylation and enhancing the activity of central cholinergicsystem in vascular dementia[J].Neuroscience letters,2017,637:175⁃181.[15] XU J,LIU J,MI Y,et al.Triad3A⁃Dependent TLR4Ubiquitination and Degradation Contributes to the Anti⁃Inflammatory Effects of Pterostilbene on Vascular Dementia[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2022,70(19):5896⁃5910.[16] JIN H,PENG X Q,HE Y Y,et al.Tanshinone IIA suppresseslipopolysaccharide⁃induced neuroinflammatory responses throughNF⁃κB/MAPKs signaling pathways in human U87astrocytomacells[J].Brain Research Bulletin,2020,164:136⁃145. [17] QI F,HU Y,LI Y,et al.Levels of anti⁃oxidative molecules andinflammatory factors in patients with vascular dementia and theirclinical significance[J].Pakistan Journal of Medical Sciences,2021,37(5):1509.[18] Cervellati C,Valacchi G,Zuliani G.BACE1role in Alzheimer'sdisease and other dementias:from the theory to the practice[J].Neural Regeneration Research,2021,16(12):2407. [19] HUANG N Q,LI Y Y,ZHOU Y J,et al.Neuroprotective effectof tanshinone IIA⁃incubated mesenchymal stem cells on Aβ25⁃35⁃induced neuroinflammation[J].Behavioural BrainResearch,2019,365:48⁃55.[20] Cordaro M,D’Amico R,Fusco R,et al.Discovering the effectsof fisetin on NF⁃κB/NLRP⁃3/NRF⁃2molecular pathways in amouse model of vascular dementia induced by repeated bilateralcarotid occlusion[J].Biomedicines,2022,10(6):1448.[21] 易亚乔,何清湖,刘检,等.基于SIRT1/NF⁃κB炎性通路探讨加味脑泰方对血管性痴呆大鼠学习记忆及海马组织病理形态的影响[J].湖南中医药大学学报,2019,39(6):684⁃688.[22] 周丽,刘艳平,王芳,等.丹参酮Ⅱ_A对I/R大鼠脑组织NF⁃κB和IκB活性的影响[J].中药材,2013,13(7):1136⁃1139.[23] YANG K,ZENG L,GE A,et al.Exploring the oxidative stressmechanism of Buyang Huanwu decoction in intervention ofvascular dementia based on systems biology strategy[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2021,2021:1⁃29.[24] 何治,潘志红,鲁文红.丹参酮ⅡA对血管性痴呆大鼠的神经保护作用机制[J].中国中药杂志,2010,35(14):1883⁃1886.[25] 李小楠,舒刚明,高畅,等.丹酚酸B对血管性痴呆大鼠空间记忆及海马区PSD95突触相关蛋白影响[J].西部医学,2022,34(3):323⁃327,334.[26] YANG Y,ZHAO L,LI N,et al.Correction to:Estrogen ExertsNeuroprotective Effects in Vascular Dementia Rats bySuppressing Autophagy and Activating the Wnt/β⁃CateninSignaling Pathway[J].Neurochemical Research,2021,46(9):2505⁃2505.[27] 叶明灯,汪晶莹,周源,等.丹参酮B调控LRP6/Wnt1/β⁃catenin通路对血管性痴呆性小鼠认知功能的影响[J].中国药理学通报,2022,38(2):255⁃260.[28] Kumaran K R,Wahab H A,Hassan Z.Nootropic effect ofSyzygium polyanthum(Wight)Walp leaf extract in chroniccerebral hypoperfusion rat model via cholinergic restoration:apotential therapeutic agent for dementia[J].Advances inTraditional Medicine,2022:1⁃18.[29] 孔德燕.丹参酮ⅡA对血管性痴呆大鼠脑组织一氧化氮含环球中医药2023年7月第16卷第7期 Global Traditional Chinese Medicine,July2023,Vol.16,No.71481量㊁一氧化氮合酶活性及胆碱能系统的影响[J].实用医学杂志,2013,29(17):2797⁃2799.[30] WANG X X,ZHNAG B,XIA R,et al.Inflammation,apoptosisand autophagy as critical players in vascular dementia[J].EurRev Med Pharmacol Sci,2020,24(18):9601⁃9614. [31] ZHU J J,LIAO S P,ZHOU L M,et al.Tanshinone IIAattenuates Aβ25–35⁃induced spatial memory impairment viaupregulating receptors for activated C kinase1and inhibitingautophagy in hippocampus[J].Journal of Pharmacy and Phar⁃macology,2017,69(2):191⁃201.[32] SoléM,Miñano⁃Molina A J,Unzeta M.A cross⁃talk between Aβand endothelial SSAO/VAP⁃1accelerates vascular damage andAβaggregation related to CAA⁃AD[J].Neurobiology of Aging,2015,36(2):762⁃775.[33] DING H M,KAN S,WANG X L,et al.Cryptotanshinoneagainst vascular dementia through inhibition of Aβaggregationand inflammatory responses in cerebrovascular endothelial cells[J].Arabian Journal of Chemistry,2022,15(12):104328.[34] Bir S C,Khan M W,Javalkar V,et al.Emerging concepts invascular dementia:a review[J].Journal of Stroke and Cerebro⁃vascular Diseases,2021,30(8):105864.(收稿日期:2023⁃01⁃23)(本文编辑:韩虹娟)。
血管性痴呆的新进展
血管性痴呆的新进展什么是血管性痴呆血管性痴呆是指由于脑血管疾病（如缺血、脑出血等）导致的智力和认知功能障碍，常见于中老年人。
血管性痴呆的临床表现主要包括记忆力下降、注意力不集中、失眠、头晕、头痛等，还可能出现行为和情感方面的改变。
血管性痴呆的发病机制比较复杂，主要涉及脑血管的供血和神经元的损伤。
由于缺氧、缺血等原因，脑细胞会受到损伤，导致神经元死亡和脑区域萎缩，最终影响了智力和认知功能。
血管性痴呆的治疗现状目前，血管性痴呆的治疗主要以改善脑血管疾病为主。
首先，需要控制高血压、高血脂等危险因素，防止脑血管病发生。
其次，需要针对脑血管病的症状进行对症治疗，如利用药物来缓解头痛、眩晕等症状。
此外，医生还建议患者进行物理治疗、心理疏导等方法，帮助其缓解症状，提高生活质量。
然而，血管性痴呆的治疗仍存在许多局限，因为目前尚未出现一种令人满意的治疗手段。
药物治疗可能带来一些副作用，如口干、头晕、恶心等，同时药物治疗也无法阻止脑血管病的发展。
因此，研究人员一直在探索新的治疗方法。
血管性痴呆的新进展最近，针对血管性痴呆的一项新的研究发现，具有深度睡眠的个体患血管性痴呆的风险较小。
深度睡眠是指一种高质量的睡眠状态，在这种状态下，大脑处于休息的状态，神经元得以充分休息和修复。
在这项研究中，研究人员通过对220名老年人进行了3年的随访，发现深度睡眠时间短的人患血管性痴呆的风险较高。
同时，这些参与者还采取了其他措施来防止血管性痴呆，如控制高血压等。
这项研究为血管性痴呆的诊断和治疗提供了新的思路。
此外，还有其他一些相关的研究正在进行，如利用干细胞治疗、利用特定物质来增强神经元的生存等新方法。
这些新进展还需要进一步的研究和验证，但它们给人们带来了新的希望，或许这也是血管性痴呆治疗的一个新的方向。
结语血管性痴呆对患者的生活品质和身心健康均带来了很大的威胁。
尽管目前治疗手段仍然有很多局限，但研究人员一直在探索新的治疗方法，这些方法都具有一定的可行性和前景。
血管性痴呆中医研究进展
134第15卷 第12期 2013 年 12 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 15 No. 12 Dec .，201394-97.[ 10 ] 吴荣，刘观，王阶，等.基于关联规则的名老中医冠心病用药规律研究[ J ] .中国中药杂志，2007，32 ( 17 )：1786-1788.[ 11 ] 贾磊，陈德兴，文小平.基于关联规则的王清任桃仁用药配伍挖掘[ J ] .上海中医药大学学报，2011，25 ( 4 )：86-88.[ 12 ] 尚尔鑫，范欣生，段金廒，等.基于关联规则的中药配伍禁忌配伍特点的分析[ J ] .南京中医药大学学报，2010，26 ( 6 )：421-424.[ 13 ] 李秀娟，张天嵩，张素，等.基于数据挖掘探索董建华治疗老年病的药对规律[ J ] .福建中医药，2009，40 ( 2 )：38-40.[ 14 ] 余俊英，査青林，黄立兴.姚荷生治疗咳嗽医案关联规则分析[ J ] .江西中医学院学报，2011，23 ( 2 )：17-20.[ 15 ] 李文林，赵国平，陆建峰，等.关联规则在名医临证经验分析挖掘中的应用[ J ] .南京中医药大学学报，2008，24 ( 1 )：21-24.[ 16 ] 付喜芳，黄俗常，苑述刚，等.黄宗勖教授外治法用药的关联规则挖掘[ J ] .中医临床研究，2011，3 ( 13 )：14-16.[ 17 ] 徐建龙.基于关联规则的聂莉芳教授治疗IgA 肾病用药规律分析[ J ] .中国中医药信息杂志，2010，17 ( 4 )：96-98.[ 18 ] 付先军，周永红，王中琳，等.基于频繁项集与关联规则挖掘技术探索王新陆临床用药及处方配伍规律的初步研究[ J ] .中国中医药信息杂志，2010，17 ( 9 )：92-94.[ 19 ] 杨允，何新慧.江南何氏医案用药特点关联规则研究[ J ] .辽宁中医药大学学报，2009，11 ( 7 )：252-253.[ 20 ] 叶亮，范欣生，卞雅莉，等.古今治疗痛经的四物汤类方关联规则研究[ J ] .南京中医药大学学报，2008，24 ( 2 )：94-96.[ 21 ] 张欢，范欣生，王崇骏，等.古今哮喘方用药规律对比的关联规则研究[ J ] .中国中医药信息杂志，2009，16 ( 3 )：94-96.[ 22 ] 黄苏萍，杨雪梅，肖林榕.经方治疗失眠药证对应规律分析 [ J ] .福建中医学院学报，2008，18 ( 6 )：53-55.[ 23 ] 罗玲，王静，任玉兰，等.古代针灸治疗中风穴位处方配伍规律研究[ J ] .成都中医药大学学报，2010，33 ( 4 )：1-4.[ 24 ] 杨霖，祁明媛，俞仲毅，等.中药药性与毒性之间的关联分析 [ J ] .医学信息，2011，24 ( 2 )：829-830.[ 25 ] 关鹏，曲波，何苗，等.关联规则及其在细菌性痢疾风险预测中的应用[ J ] .现代预防医学，2007，34 ( 11 )：2007-2008.血管性痴呆（vascular dementia，VD）是指由各种脑血管疾病导致的脑功能障碍从而产生的大脑智能及认知功能障碍的临床综合征，是一种慢性进行性疾病，严重困扰老年人生活质量，是继阿尔茨海默病（AD）后的第二大痴呆疾病。
血管性痴呆的研究进展
血管性痴呆的研究进展血管性痴呆的研究进展目录摘要关键词引言一流行病学二危险因素2.1 血管性危险因素2.2不可干预因素三 VD的分类四病理机制4.1 血供4.2 缺血性脑神经元的变化4.3神经胶质反应4.4白质的改变五VD的诊断及治疗5.1 VD的诊断5.2 VD的预防5.3 VD的治疗六问题与展望七参考文献血管性痴呆的研究进展摘要：血管性痴呆(Vascular dementia VD)是老年性痴呆症中最常见的类型之一，发病率仅次于Alzheimer病（AD）。
目前世界上VD发病率日益增高, 但其发病机制不明确,缺乏有效的治疗手段, 因此受到全世界研究者的广泛重视。
本文就血管性痴呆的流行病学、危险因素、分类、病理机制以及诊断治疗等方面做一综述，重点在于介绍脑神经元在缺血缺氧情况下的各种层次的病理反应。
关键词: 血管性痴呆分类病理机制预防治疗引言：血管性痴呆是指由于一系列脑血管因素（梗死、低灌注、出血等）或心血管疾病的原因，因缺血性脑组织缺氧或出血性脑损害所导致的认知丧失。
据国外资料报道，VD是迄今为止唯一可防治的痴呆症，如早期治疗会具有可逆性。
因此了解VD发病的相关因素及发病机制，对我们探索VD的有效治疗方法是有着重要作用的；并且这一问题已成为医学基础研究和临床研究的重要课题。
下面就血管性痴呆的研究近况作出如下综述。
【1】【2】一流行病学：血管性痴呆的发病率依研究人群、筛选方法、诊断标准的不同而异。
在欧美，调查表明阿尔茨海默病(AD)占老年痴呆症中发病率的首要位置，约为痴呆病人总数的50～60 %；而VD 居次，占10～20 %；在亚洲,VD 发生率较高,主要与中风的高发率有关。
国际研究表明，随着年龄的增长,VD的发病率呈指数上升。
我国尚无全国性痴呆流行病学统计资料,但总的来说,随着人口的老龄化、饮食结构的改变,VD 的发病率呈逐年增加的趋势。
【3】【4】【5】二危险因素：VD的危险因素包括可干预的血管性危险因素和不可干预的人口学和遗传因素。
血管性痴呆的定义及诊断进展
综述·讲座血管性痴呆的定义及诊断进展翁映虹，黄坚红广州中医药大学附属广州中医医院神经内科（广州510130） 随着社会经济、文明、科技的进步和蓬勃发展，人类的寿命不断增长，全球人口老龄化到来了。
脑血管病发病率逐年上升，血管性痴呆随之而来。
血管性痴呆（vascular dementia，VD）发病率呈逐年上升的趋势，已经成为仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的致精神和躯体残疾的主要因素之一。
在欧美，VD患者占痴呆总患者的10%~20%；VD在亚洲的发生率较高，在日本VD患者大约占老年期痴呆患者的50%，这主要与卒中高发率有关［1］。
65岁以上人群中痴呆的患病率约为5%，其中血管性痴呆占20%左右，AD合并VD占10%~20%［2］。
VD患者不仅生活质量下降，而且给家庭和社会带来了沉重的负担。
VD是目前老年期痴呆中可预防和有希望治疗的痴呆之一，深入研究VD的诊断标准尤为重要和迫切。
因此本文尝试对血管性痴呆的定义及诊断标准进行整理归纳总结，为进一步深入研究血管性痴呆打下基础，防止误诊、漏诊，为制定规范的治疗方案提供帮助。
1 VD的定义疾病的定义通常包括疾病的病因或病理特点、性质、主要的临床症状等方面。
通过查阅2005—2009年与VD诊治进展相关的文献资料，发现其对VD定义的描述各不相同。
1.1 VD的病因描述不一致 大部分文章在VD的定义中均表明与脑血管因素相关，但均未详细说明相关危险因素［3-7］。
部分文章在VD定义中详细说明了脑血管病的种类，如吴启伟［8］认为VD是由于缺血或出血性脑血管病所致；赵云云等［9］认为VD是指由各种脑血管病，包括梗死、出血和缺血相关性改变所致；王春菊等［10］认为VD是由脑卒中或长期慢性脑缺血引起的广泛的或局灶的脑循环障碍导致；李瑾等［11］认为VD是由一系列脑血管因素（缺血或出血或急慢性缺氧性脑血管病等）导致脑组织损害引起的。
欧世宁［12］、季永侠等［13］、陈慧芳等［14］、中国防治认知功能障碍专家共识专家组［15］认为VD是指各种脑血管病引起的脑功能障碍而产生。
血管性痴呆的病理生理学机制和药物治疗
量研究证实，ＶａＤ模型动物和患者脑内都存在月日碱
ＩＸ）Ｉ：１０３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｒＬｌ６７３－４１６５．２０１０１）８Ｄ０７ 基金项日：国家自然科学基金（３０４７０６１２）；江苏省科教兴卫工 程医学蓖点人才项目（ＲＣ２００７００６） 作者单位：２１０００９南京东南大学医学院（潘洁、徐运）；２１０００８ 南京大学医学院附属鼓楼阪院神经科（徐运） 通信作者：徐运，Ｅｍａｉｌ：Ⅺ可唧２００４２００１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏＥｒｌ．ｃｎ
ｓｕｂｓｃａｌｅ，ＡＤＡＳ．Ｃｏｇ）和简易智力状态
Ｓｔａｔｅ
检查量表（Ｍｉｎｉ．Ｍｅｎｔａｌ
Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）评
分均无显著差异，提示ＡＣｈＥＩ治疗ＶａＤ的有效性和 安全性仍有待进一步研究。
２．２
ＮＭＤＡ受体抑制剂 ＮＭＤＡ受体抑制剂通过阻滞突触后膜乙酰胆
碱再摄取，限制Ｃａ２＋内流，从而起到神经保护效应。 ＮＭＤＡ受体抑制剂美金刚在２００２年和２００３年已分 别被美国和欧洲批准为ＡＤ的临床治疗药物心引。 在大脑中动脉闭塞模型大鼠中，盐酸美金刚治 疗８周能显著提高学习和记忆能力，同时还能使调 控学习和记忆能力的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 表达上调，而细胞凋亡标志物细胞色素ｃ表达下 调【２引。一项多中心双盲随机安慰剂对照试验显示， ＶａＤ患者接受美金刚（１０ ｍｇ／ｄ）治疗２８周后，ＡＤＡＳ 评分和医师访视印象变化量表（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’Ｓ
国隧胞血蟹痘盈盔！！！Ｑ生！旦筮！！鲞筮！翅塾』Ｑ堂塑￡垡！，鲤１ ２Ｑ！Ｑ，№！：１８：△坠：§Fra bibliotek・６０３・
・综述・
血管性痴呆的病理生理学机制和药物 治疗
潘洁徐运 【摘要】
缺血性脑损伤的级联反应可引起胆碱能神经功能障碍、炎症反应和氧化应激，在血管
血管性痴呆诊断依据及研究进展
植床和实验医学毒志２００９年１鼻第８基弟１期・１３９・血管性痴呆诊断依据及研究进展刘人杰（综述）涂秋云（审校）（中南大学湘雅三医院神经内科湖南长沙４２１０００）【关键词】血管性痴呆诊断依据智能认知功能障碍血管性痴呆（ｖ鹊ｃＩｌｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ，ＶａＤ）是一组由脑血管疾病导致的智能及认知功能障碍的临床综合征，是老年期痴呆的常见病因之一。
目前国内外公认的ＶａＤ诊断标准的有几种，但由于各诊断标准侧重点不同，导致临床诊断欠清晰，特别是与阿尔茨海默病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）鉴别时容易混淆，以致临床诊断与病理学诊断的符合率仅为６６．１７％…。
临床及神经病理学研究表明．血管性痴呆是继ＡＤ之后导致痴呆的第二位病因【２Ｊ。
国内流行病学调查显示，ＡＤ与ＶａＤ在痴呆发病率和患病率的研究报道各有不同，但可以肯定的是ＶａＤ在老年痴呆中占有重要比例，特别是在心脑血管疾病不断增加以及人口老龄化的今天，ＶａＤ的诊断标准的明确，为临床预防及治疗提供重要理论依据。
本文就ＶａＤ近１０年内国内外诊断研究进展做一综述。
１血管性痴呆概念的提出及其分类２０世纪５０年代，欧美等国家根据痴呆发生的临床学表现首次提出了“缺血性痴呆”（ｈｃｈｅｍｉｃｄｅｍｅｎｔｉａ）的概念，１９７０年Ｔｏｍｌｉｓｏｎ将这种类型痴呆定名为“动脉硬化性痴呆”。
１９７４年，Ｈａｅｈｉｎｓｋｉ又提出“多发性脑梗死性痴呆”（ＭＩＤ）的概念，直到１９９２年世界卫生组织（ＷＨＯ）在国际疾病分类法（ＩＣＤ一１０）中统一了“血管性痴呆”的概念。
国际分类方案将ＶａＤ划分为：急性起病的ＶａＤ，包括卒中后多发梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、单个关键梗塞灶所致的痴呆和与内囊的下膝部腔梗相关的痴呆；亚急性起病ＶａＤ，包括腔隙状态、Ｂｉｎｇｓｗａｎｇｅｒ型老年性痴呆、常染色体显性遗传脑动脉病（ＣＡＤＡＳＩＬ）和淀粉样脑血管病。
２血管性痴呆的诊断标准研究进展血管性痴呆的临床诊断由于始终缺乏理想的生化指标，病理检查仍是唯一的诊断金标准。
血管性痴呆危险因素及发病机制的研究进展
ｐａｔｈｏ黔ｎｅｓｉｓ ｏｆ ＶＤ ｉｓ
ｃａｕｓｅ
ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｃｌｅａｒ’ｂｕｔ ｃｕｒｒｅｎｄｙ ｉｔ ｉｓ
ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔｅｄ ｔｈａｔ ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ＿ｈｙｐｏｘｉａ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｓｔｎｌｃｔｕｒｅ ｆｏｒ ａｎｄ ｍｅｍｏ珂，ａｎｄ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
体上来说，在血管性痴呆中氧化应激水平有改变。 ２．５细胞凋亡
有研究报道凋亡途径在缺血性梗
死造成的迟发性脑损伤中发挥重要作用ｐ川。虽然细
胞死亡主要发生在氧供给量明显减少的梗死中心， 但是大量的凋亡细胞主要分布于梗死灶边缘区的内
层，相当于缺血半暗带区ｐ引。凋亡还可能与中枢神 经系统的轴突末梢损伤后的迟发性变性有关旧３｜。由 于这些机制可能造成缺血损害后的脑损伤，因此对
阿尔茨海默病）显示，血管性痴呆并发阿尔茨海默病 患者的胆碱乙酰转移酶的活性显著减少，皮质下梗 死和卒中患者的胆碱乙酰转移酶活性无明显变化， 梗死性痴呆患者的胆碱乙酰转移酶水平有所升高。 ２．２突触的改变 突触及突触传递对神经系统功 能是必不可少的，突触结构的可塑性是学习记忆的
２．脱氧鸟苷和８．羟鸟苷水平在血管性痴呆患者的脑 脊液和尿液中的水平升高㈣Ｊ。这些研究表明至少总
龄的增长而增长。还有研究发现年龄是卒中相关性
痴呆的潜在危险因素¨９｜。
２发病机制
２．４氧化应激脑缺血时会产生氧化应激过程，产
生过量自由基。虽然检测血管性痴呆中氧化应激标
２．１胆碱能系统
乙酰胆碱是至今发现的与学习
记忆密切相关的一种神经递质。在神经细胞中，乙
酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶Ａ在胆碱乙酰转移酶的 催化作用下合成的，由于胆碱乙酰转移酶存在于细 胞质中，因此乙酰胆碱在细胞质中合成，合成后由小 泡摄取并贮存起来。一旦由小泡中释放出来就会被
血管性危险因素与阿尔茨海默病关系的研究进展
血管性危险因素与阿尔茨海默病关系的研究进展[摘要] 近年研究表明，血管性因素是阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，ad）的常见危险因素之一，其在ad发生发展过程中所起的作用日益受到重视，本文将对血管性因素中的高血脂症、高血压、动脉硬化、糖尿病等与阿尔茨海默病的关系进行论述。
[关键词] 阿尔茨海默病；血管疾病；危险因素；研究进展[中图分类号] r742 [文献标识码] a [文章编号] 1674-4721（2013）02（a）-0018-02阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，ad）又叫老年性痴呆，是发生在老年期的一种原发性退行性脑病，多发生于65岁以上老年人，出现记忆、思维、情绪、视空间辨认等方面的障碍，已成为威胁人类健康的重要疾病之一。
ad发病率逐年升高，给家庭、社会带来沉重负担，因其在确诊后治疗较难取得理想效果，人们对于ad 发病危险因素日益重视。
其中，血管性疾病已成为危险因素之一，人们已越来越关注血管性危险因素在ad发病中的作用。
近年研究显示，血管性因素在ad发病机制中占有重要地位，血管疾病的危险因素与认知功能下降有关，大量研究证实血管性因素作为ad的危险因子如高血脂症、高血压、动脉硬化、糖尿病等，可增加ad 的患病风险。
1 高血脂与ad西方饮食如高脂肪、高糖、高能量、低碳水化合物、少谷物及细粮等与ad发病有一定关系[1]。
脂代谢紊乱和神经元对胆固醇的摄取及代谢障碍有关，特别是与apoeε4、过氧化应激、脂质过氧化及aβ相互作用导致神经元损伤及凋亡。
有人据此提出胆固醇作用于细胞膜受体转运而影响神经元，作为ad的发病机制之一[2]。
另有研究表明，如有高血脂同时伴有高血压，将显著增加ad发病危险度。
2 高血压与ad高血压是心脑血管疾病发病危险因素，已被证实不仅与血管性痴呆有关，而且与ad发病也有一定的相关性。
高血压本身可破坏毛细血管周围的屏障，血压调节紊乱可导致皮质下血管透明变性及下视丘神经病变[3]。
血管性认知功能障碍研究进展
有研究显示，VD 患者的影像学表现
能。低血压导致长期低灌注，使脑遭受慢 原有的认知功能衰退［17］。腔隙性梗死后 除了诊断必备的脑血管病外，尚有显著的
性缺血缺氧损害，使神经元丢失而损害认 再次卒中的风险与其他卒中类似，但发生 脑室系统扩大及海马和皮质萎缩，因此提 知功能。McGuinness［11］ 等对 2005 年 4 月 认知功能减退的风险增加。 （ 4） 多饱和 出变 性 病 变 也 可 能 参 与 了 VD 的 发 病 机
之前发表的有关降压治疗与 VD 和阿尔茨 脂肪酸摄入过量及多种维生素 （ 如 抗 氧 制［24］。
海默病 （ AD） 发生关系的文献进行了分 化剂，维生素 C、B、E 及胡萝卜素） 相
颈动 脉 狭 窄 （ carotid artery stenosis，
析，未发现确切的证据可以证明降血压治 对摄入不足，都是 VCI 的高危因素。
Kim 等［13］研究发现高同型半胱氨酸血症 或无局 灶 性 神 经 系 统 症 状 和 体 征； 重 度 多种血管危险因素，排除非血管性因素引 和 VCI 相 关，高 同 型 半 胱 氨 酸 造 成 大 动 VCI 常见于有明显脑血管病的患者，伴有 起的认知功能障碍［30］。Rockwood 等［31］提
压是主要目标，欧洲收缩期高血压研究结 果表明，收 缩 压 / 舒 张 压 平 均 降 低 7. 0 / 3. 2 mm Hg （ 1 mm Hg = 0. 133 kPa） 超过
·4004·
3. 9 年可使痴呆的发生率减半［10］，长期高 可增加痴呆的风险，经典代表是皮质下动 预报因子［23］。而 神 经 元 损 伤 和 丢 失，传
涵较 VD 更为广泛。
碍综合征。尽管该定义仍在进一步发展和 farcts and leukoencephalopathy， CADA-
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的气道平滑肌收缩、管腔阻力增加和气流受限等典型AHR 表现.逐步回归分析表明，激发浓度与小气道指标P 50（!=42.99）及BMI 指数（!=-110.554）呈现显著相关性，说明小气道指标有重要临床价值.Dmin 代表诱发患者出现气道高反应的最小累积剂量，是Asto-graph 法中最重要的指标，该指标与反映小气道水平的P 50呈正相关，相关系数为0.06.说明激发试验阳性患者，其小气道因慢性炎症反应已经受损，出现管壁增厚、管腔狭窄、甚至气道重建的等病理学改变，反映这部分病变的MMEF 等指标可先于FEV 1出现改变.因此，小气道功能异常在气道高反应中起重要作用，可为确诊CVA 提供有力依据，也符合CVA 患者气道慢性炎症、气道高反应性的病生理特点.5a 的跟踪研究表明，对于哪些CVA 患者会发展成为典型哮喘并没有一个明显的提示指标，仅咳嗽的病程长短有一定的提示意义［9］.有研究显示女性哮喘患者首次喘息前慢性咳嗽患病率为男性的1.41倍，提示性别可能是影响慢性咳嗽发生的因素之一［10］，本试验未发现性别因素导致的统计学差异.对于BMI 指数，一直存在超重人群与哮喘之间相关联系的怀疑，表2也表明激发浓度和PD 35，BMI 指数间存在相关联系.Thomson 将哮喘患者分为BMI 标准组、低于标准组、超重组和肥胖组后研究发现，所谓超重与哮喘之间的相关性，仅发现于女性患者中［11］，本研究未得出类似结论.【参考文献】［1］辛建保，向 敏，陶晓南，等.慢性干咳伴有气道高反应性即是咳嗽变异型哮喘吗？［J ］.中华结核和呼吸杂志，1998，21（3）：138-140.［2］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（草案）［J ］.中华结核和呼吸杂志，2005，28（11）：738-744.［3］Toshihiko F ，Shuji M ，Takeshi U ，et aI.The effect of seratrodast oneosinophiI cationic protein and symptoms in asthmatics ［J ］.J Asth-ma ，2003，40（3）：257-264.［4］Yoshida M ，Aizawa Y ，Inoue H ，et aI.Effects of supIatast tosiIateon airway hyperresponsiveness and infIammation in asthma patients ［J ］.J Asthma ，2002，39（6）：545-552.［5］杨志仁，胡杰贵，孙耕耘，等.234例慢性咳嗽患者气道高反应性测定［J ］.安徽医科大学学报，2003，38（3）：224-225.［6］狄洪震.支气管激发试验在诊断咳嗽变异型哮喘中的作用（附123例报告）［J ］.苏州大学学报医学版，2002，22（3）：302-306.［7］罗 炜，赖克方，钟南山，等.嗜酸粒细胞性支气管炎患者气道炎症细胞及介质特征的探讨［J ］.中华结核和呼吸杂志，2005，28（9）：626-629.［8］朱 蕾，刘又宁，于润江.临床肺功能［M ］.北京：人民卫生出版社，2004：134.［9］Takeo N ，Yoshihiro N ，Teruaki N ，et aI.Characteristics of patientswith chronic cough who deveIoped cIassic asthma during the course of cough variant asthma ：a IongitudinaI study ［J ］.Respiration ，2005，72：606-611.［10］魏为利，邱忠民，吕寒静.性别对哮喘发病年龄的影响［J ］.第四军医大学学报，2006，27（5）：472-474.［11］Thomson CC ，CIark S ，Camargo CA.Body mass index and asthma se-verity among aduIts presenting to the emergency department ［J ］.Chest ，2003，124（3）：795-802.编辑 许昌泰·综述· 文章编号：1000-2790（2007）09-0860-04血管性痴呆发病机制研究进展石苗茜1综述，刘卫平2审校（第四军医大学：1口腔医学系11队，2第四军医大学脑外科）收稿日期：2006-12-28； 接受日期：2007-01-16基金项目：国家自然科学基金（30370512）通讯作者：刘卫平.教授，主任医师.TeI ：（029）84775328EmaiI ：Iiuwp @作者简介：石苗茜.学员.TeI ：（029）84777042 EmaiI ：shi5791@【摘 要】血管性痴呆发病率日益增高，但发病机制不明确，缺乏有效治疗手段，因此各方面研究日益受重视，本文主要对血管性痴呆的危险因素、病理类型、发病机制等方面做一综述.【关键词】血管性痴呆；危险因素；病因病机；综述【中图号】R749.1 【文献标识码】B!"引言血管性痴呆（VD ）是指由各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的一种获得性智能损害综合征，是一种慢性的进行性疾病.其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外，尚有系列异常的神经心理症状和精神行为，已成为继阿尔茨海默病（AD ）后的第二大痴呆疾病.近年来随着人口的老龄化，VD 发病渐有上升趋势，这不仅严重影响患者的生存质量，也给病员家庭、社会及国家增添了沉重的负荷.据国外资料报道，VD 是迄今为止唯一可防治的痴呆，如早期治疗会具有可逆性［1］.因此探索VD 发病的相关因素及发病机制，以期寻求早诊断、早预防、早治疗的有效措施，已成为医学基础研究和临床研究的重要课题.#"危险因素已有的研究成果已证实脑卒中的发生和发展与VD 的产生有着密切关系，主要凸显在共同的危险因素上面，但经深入研究发现：VD除有脑血管的因素外，和年龄、文化素质、遗传以及其他导致大脑缺血缺氧等因素也有密切关联［2］.因此，如果以脑卒中干预为核心来归属VD的危险因素，可分为与脑卒中干预有关和干预无关（或不明显）的两大因素体系.1.1 脑卒中干预有关的因素1.1.1 高血压高血压与VD关系的连接点在于：被认为长期高血压可导致血管的动脉粥样硬化或形成动脉瘤及微栓塞，最终导致脑血流动力学发生改变，造成局部脑组织缺血缺氧，致使神经元丢失而发生痴呆［3］.1.1.2 糖尿病国外学者己基本证实糖尿病是VD的一个重要危险因素.Hassing等通过对702例80岁以上老年患者的研究发现：2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者的3倍；Gregg也认为从病因学上阐释是由于糖尿病影响了脑部血流动力，致使血管的反应性和自身调节功能下降，增加了临床“静息性”脑梗死的危险程度［4］.1.1.3 血脂、载脂蛋白、维生素［5］从营养学角度研究发现，过多的n-6多饱和脂肪酸摄人以及n-3多饱和脂肪酸、多种维生素（如抗氧化剂、维生素C、胡罗卜素和B组维生素）相对摄人的不足，都是VD的高危因素.RygIewicz等经过对68例痴呆患者和年龄匹配的正常人对照研究发现，VD患者血浆抗氧化剂维生素E的水平明显低于AD患者和正常人，可能与抗氧化剂活性降低使自由基形成增加，增强了对神经元的损伤.载脂蛋白E（ApoE）对胆固醇代谢起重要作用.ApoE S4因子对胆同醇和低密度脂蛋白水平有增高作用，故APOE S4可通过提高血脂水平促进动脉硬化，从而使VD的危险性增高.1.1.4 小的脑血管病变皮层下缺血性痴呆（SIVD）由小血管病变引起.这些小血管病变形成小动脉梗塞和腔隙状态，或使髓质小动脉严重狭窄和灌注不足而形成白质广泛的不完全梗塞［6］.1.1.5 心脏病与炎症心肌梗死、充血性心脏病及房颤均是VD的高危因素.心律失常尤其是房颤患者发生卒中和卒中后痴呆的危险性远高于正常人.房颤引起的心输出量减少所致的脑低灌注可能是脑损伤和认知功能损害的机制之一. Concepcion等［7］研究发现：中风患者存在高血浆炎性物质（CRP，ICAM-1，MCP-1）水平和氧自由基标志物（8-epiPGF2）、低前列环素（PGI2）和前列腺素E2（PGE2）浓度，表明炎性反应与中风相关.1.2 干预无关的因素1.2.1年龄与性别VD发病随年龄增加而增加.有学者［2，8］报道，在55岁以上患者中，年龄每增长10岁，痴呆患者即增加1倍.这主要与脑动脉硬化的发生有关，因为大多数人在进入60岁以后，均有不同程度的动脉硬化，动脉硬化又可致血管狭窄，促使脑组织处于低灌注状态.这成为VD的发病因素之一.由于缺血性脑血管疾病男性患病率多高于女性，因此VD的发病率也是男性高于女性.1.2.2 文化素质及心理因素国内外学者［9］在分析血管性痴呆的可能心理社会危险因素时指出：低教育者患VD的可能性是高教育的1.6倍；抑郁症患者患VD的相对危险性是非抑郁症老年人的1.91倍；不参加集体活动患者是参加者的3.65倍；而不良生活事件、心理不健康、对生活不满意老人患VD的可能性都有提高.提示文化素质及心理因素对VD发生有一定的影响.1.2.3 遗传因素遗传基因与VD的关系尚不十分清楚.已知与VD相关的基因有位于19对染色体notch3位点基因、ApoE S4基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷（SAS-PD）基因等，还不能十分肯定VD患者发病与纯粹的遗传基因有关.此外也不能忽视与脑血管病发生有关的一些遗传性疾病，如血管淀粉样变性、常染色体显性遗传性脑动脉病，伴皮质下梗死及白质脑病对VD的影响.另外，种族不同其VD发病率也不同，一般认为，VD更多见于俄罗斯、日本、中国，而欧洲、北美以AD 多见［2，10］.!"病理类型VD起病突然，病情呈阶梯性恶化，早期功能缺陷呈斑片状分布，有局灶性神经症状和体征.按照国内外文献的分类标准［11］，共将VD的病因学分为8种类型：T多发性梗死性痴呆（VID）；＠要害部位梗死引起的痴呆；＠多发腔隙性梗死引起的痴呆；＠Binswanger病；＠混合性痴呆；＠出血性痴呆；＠家族性脑淀粉样血管病；＠其他原因如低灌注性痴呆等.但以下四个方面更具病理特征.2.1 多发性梗死性痴呆（MID）MID是VD的主要类型，表现为梗死灶的体积大和数目多.病理显现大脑双侧多发性梗死，临床循证有一次或多次卒中病史，表现为有局灶神经症状、体征（如偏瘫、失语、偏盲）、假性球麻痹、可能伴有语言障碍、小步态、强哭强笑、巴彬斯基征阳性、自制力丧失等.CT 检查发现大脑的双侧低密度的阴影，并伴有一定程度的脑皮质萎缩.2.2 单发性梗死性痴呆表现为梗死的部位更关键.有关研究表明梗死灶在引起痴呆的过程中，部位比大小更重要.杜贤兰［2，12］等研究结果显示：脑梗死后能否引起痴呆很大程度上决定于病变的部位，其中最常见的部位为脑动脉主干闭塞，一次发病即可导致痴呆；其次发生在脑部的海马、丘脑、角回、尾壳核、苍白球及左半球等位置，这是与人的学习、语言、认知等功能有密切关系的区域，一次梗死，即使小面积也可引起痴呆.2.3 小血管疾病引起的痴呆主要病变于脑小血管，引起腔隙性脑梗死和缺血性白质损害.病变主要位于皮质下部位，所以皮质下症状群是主要临床表现.皮质下缺血性血管性痴呆常重叠Binswange病和腔隙状态，腔隙病灶分布于纹状体、苍白球或丘脑或半球白质，发病常较隐袭，认知功能障碍与脑影像学改变.2.4 缺血和缺氧性低灌注引起的痴呆动脉硬化和高血压等引起血管损害或颈动脉狭窄/闭塞，使大脑参与认知功能的重要部位长期处于缺血性低灌注状态，神经元发生迟发性坏死、凋亡和缺失，基底神经节、白质、重要脑区产生明显损害，逐渐出现认知功能障碍［13］.VD实际是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征.临床以多灶脑梗死性痴呆（MID）较多见.脑动脉硬化、狭窄、闭寒导致脑组织灌流量降低，脑组织结构受损，兴奋性下降，导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降是缺血性痴呆发生的病理生理学基础.!"发病机制既往的研究已明确了VD发病的部分理论根据，但尚无一种理论能圆满地解释其真正的发病机制.随着现代影像学技术、基因技术及组织病理学的发展，从神经生化、分子免疫、遗传基因等角度使人们对VD可能的发病机制有了更加深入地认识.3.l 神经生化机制3.l.l 胆碱能传导通路受损实验性研究发现，在VD大鼠中可发现脑组织乙酰胆碱合成酶（ACHE）活性明显升高［l4］.胆碱乙酰转移酶（CHAT）免疫组化表明，海马CAl区CHAT 免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少，与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关.大鼠缺血再灌后乙酰胆碱（Ach）浓度下降，含量降低，同时给予拟胆碱能药物能改善学习记忆功能.许多研究证明，记忆突触即为胆碱能突触，胆碱能神经通路本身即参与构成记忆痕迹.隔阂-海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关，大细胞基底核-大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关.这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍［l5-l6］.因此，血管性痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能系统有着必然的联系. 3.l.2 神经元间接触点-突触的改变近年来，神经元间的接触点及突触的改变在血管性痴呆发病中的作用愈来愈受到重视，认为突触损伤是AD等神经功能障碍退化性疾病的早期的、共同的病理改变，与认知损害的联系最密切［l7］.突触是神经元之间的结构和功能的接触点，突触的可塑性是学习记忆的神经生物学基础，突触形态结构的可塑性和传递效能的可塑性的物质基础都涉及神经元和突触部位的某些蛋白质、受体、神经递质、离子及信使分子的物理化学变化.目前研究较多的突触蛋白是突触膨体素、突触素、突触后致密结构组分（PSD-95）等.目前研知［l8］，突触损伤在血管性痴呆发病的早期即存在，且与其认知功能障碍密切相关.对血管性痴呆发病中突触可塑性的研究有利于进一步阐明其发病机制，从而更有效地对其进行防治.3.l.3 脑血管周围失神经支配胆碱能神经末梢的丢失微血管中胆碱能神经分布的减少源自前脑底部的含一氧化氮合酶的神经元投射改变，基底核神经元中淀粉样前体蛋白（APP）mRNA的过度表达，大脑血流的减少增加淀粉样蛋白（AP）的沉积，!-AP的生理水平可能导致脑血管的收缩［l5，l8］.3.2 细胞和分子机制3.2.l 海马Ca2+、钙调素（CaM）、CaM依赖性蛋白激酶"（CaMPK"）海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位，该神经细胞内Ca2+，CaM和CaMPK"与学习、记忆的关系，已有较确切报道，钙离子浓度（［Ca2+］i 为胞质第二信使，与钙调蛋白CaM结合成Ca2+，CaM合物后进一步激活CaMPK"，CaMPK"亚静息状态时存在自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态，激活后CaMPK"迅速发生自身磷酸化，转变为非Ca2+依赖状态，此自身磷酸化可使CaMPK"保持先前激活Ca2+信号的信息，即使胞内Ca2+水平恢复到基础状态，Ca2+仍维持催化活性，故CaM和CaMPK"的作用被认为是记忆形成和存储的分子机制之一［l9］.3.2.2 内皮素-l（ET-l），降钙素CGRP 神经肽是具有生物活性的多肽，主要起神经调解作用，并在脑内发挥多种生理和药理作用.ET是由脑内胶质、血管内皮细胞分泌目前认为是最强的缩血管肽，ET在缺血性脑血管疾病发病过程中的作用主要为：作用于脑血管的缩血管作用和神经细胞的毒性作用，即ET通过血管进一步收缩痉挛，加重脑缺血，还可能对脑神经元或神经胶质细胞造成直接损害［l9-20］.3.3 炎性机制炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中的地位日益受到重视.越来越多资料表明，炎症反应在急性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用，以炎性细胞因子和白细胞介素-l!（IL-l!）在缺血和再灌注引起炎症反应中的局部表达为特征［2l］.脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-#和IL-l!触发炎症反应，引起其它细胞因子与炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区，导致血管再闭塞，引发“无再流”现象.白细胞还可以产生蛋白水解酶和其他效应分子，引起神经元的直接损伤.关于炎性因子在神经损伤中的作用主要依据有：局灶性脑缺血和再灌注损伤时IL-l!mRNA表达及TNF-#水平增高；给予TNF-#和IL-l!拮抗剂对局灶性缺血模型具有保护作用［22］.提示炎性机制可能在VD的发病机制中起重要作用.3.4 遗传机制伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病（CADASIL病）0-I可能是家族性卒中的原因之一，该病基因定位于l9Pbl3.l，其重要区Notch3基因有异常突变，80%以上伴有痴呆，是一种有明确遗传性的VD.突变位于Notch受体端的表皮生长因子（EGF）样重复片段，突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体枯竭，Notch3信号通路中断［23］.#"问题与展望目前脑血管病和痴呆之间的关系尚未完全明了，VD确切发病机制有待进一步阐明.因而利用脑影像和神经精神评估等现代研究技术与方法，更好的研究脑血管病与认知功能减退之间的关系是研究的重点.此外，致力于VD相关的基因突变及表达调控的研究可为诊断提供合理指导，能使导致或加重痴呆的血管病机制更清楚的显示出来.【参考文献】［l］GoreIick Pb.Status of risk factors for dementia associated with stroke［J］.Stroke，l997，28（2）：459-463.［2］陈忠义，李寅超，柳文科.血管性痴呆危险因素研究进展［J］.实用医药杂志，2006，23（4）：490-492.［3］Forette F，Seux ML，Staessen JA，et aI.Prevention of dementia inrandomised doubie-biind piacebo-controiied Systoiic Hypertension in Europe （Syst-Eur ）triai ［J ］.Lancet ，1998，352（9137）：1347-1351.［4］Hassing LB ，Johansson B ，Niisson SE ，et ai.Diabetes meiiitus is arisk factor for vascuiar dementia ，but not for Aizheimerfs disease ：A popuiation-based study of the oidest oid ［J ］.Int Psychogeriatr ，2002，14（3）：239-248.［5］Rygiewicz D ，Rodo M ，Kunicki PK ，et ai.Piasma antioxidant activ-ity and vascuiar dementia ［J ］.J Neuroi Sci ，2002，203-204：195-197.［6］Censori B ，Manara O ，Agostinis C ，et ai.Dementia after first stroke［J ］.Stroke ，1996，27（7）：1205-1210.［7］Sanchez-Moreno C ，Dashe JF ，Scott T ，et ai.Decreased ieveis of pias-ma vitamin C and increased concentrations of infiammatory and oxi-dative stress markers after stroke ［J ］.Stroke ，2004，35（1）：163-168.［8］Pohjasvaara T ，Erkinjuntti T ，Yiikoski R ，et ai.Ciinicai determinantsof poststroke dementia［J ］.Stroke ，1998，29（1）：75-81.［9］张新凯，张明园.血管性痴呆的可能心理社会危险因素［J ］.中国神经精神疾病杂志，2001，27（1）：22-25.［10］Hebert R ，Lindsay J ，Verreauit R ，et ai.Vascuiar dementia ：Inci-dence and risk factors in the Canadian study of heaith and aging ［J ］.Stroke ，2000，31（7）：1487-1493.［11］季永侠，袁荣峰.血管性痴呆研究进展［J ］.医学综述，2006，i2（5）：298-300.［12］杜贤兰，钟晓茹，陈明礼，等.卒中后痴呆相关性因素的临床研究［J ］.现代中西医结合杂志，2003，12（3）：274-275.［13］Strub R.Vascuiar dementia ［J ］.South Med J ，2003，96（4）：363-366.［14］吴启伟.血管性痴呆的基础性研究进展［J ］.中华医学研究杂志，2005，5（10）：1009-1011.［15］范文辉，刘之荣.血管性痴呆的动物模型及其胆碱能机制研究［J ］.第三军医大学学报，2000，22（4）：314-316.［16］Erkinjuntti T ，Roman G.Emerging therapies for vascuiar dementiaand vascuiar cognitive impairment ［J ］.Stroke ，2004，35（4）：1010-71017.［17］李 巍，姜立刚，徐忠信.实验性血管性痴呆小鼠中枢神经系统细胞凋亡与迟发性神经元坏死［J ］.中国临床康复，2005，9（28）：133-135.［18］张 蓓，吴海琴张海雄.血管性痴呆的神经生化机制［J ］.国外医学：脑血管疾病分册，2005，13（9）：672-675.［19］Jones CR ，Hiiey CR ，Peiton JT ，et ai.Autoradiographic visuaiiza-tion of the binding sites for ［125I ］endotheiin in rat and human brain ［J ］.Neurosci Lett ，1989，97（3）：276-279.［20］Bouianger C ，Luseher TF.Reiease of endotheiin from the porcine a-orta ：Inhibition by endotheiium-derived nitric oxide ［J ］.Ciin In-vest ，1990，85（3）：587-591.［21］Amasaki Y ，MatsuuraN ，ShoadaaraH ，et ai.Intedeuki-1as a patho-genetic mediator of ischemic brain injury ［J ］.Stroke ，1995，26：676-680.［22］Barone FC ，Arvin B ，White RF ，et ai.Tumor necrosis factor-aipha.A mediator of focai ischemic brain injury ［J ］.Stroke ，1997，28（6）：1233-1244.［23］Isoe K ，Urakami K ，Sato K ，et ai.Apoiipoprotein E in patients withdementia of the Aizheimer type and vascuiar dementia ［J ］.Acta Neu-roi Scand ，1996，93（2-3）：133-137.编辑 许福明·经验交流· 文章编号：1000-2790（2007）09-0863-02Am 亚型患者1例的血型血清学及输血吴远军，吴 勇，陈宝婵，刘 艳（中山大学附属东华医院输血科，广东东莞523110）收稿日期：2006-12-12； 接受日期：2007-01-09作者简介：吴远军.副主任技师.Tei ：（0769）22333333Ext.30318 Emaii ：wuyuanjun199@【关键词】ABO 血型系统；Am 亚型；血型血清学；输血【中图号】R457.11 【文献标识码】B0 引言 Am 亚型是ABO 血型系统中非常罕见的亚型，有学者在440617人中仅检出2例［1］，Am 亚型患者如需输血，几乎无法找到相同亚型供血者，如何选择适合血型的血液成分供者，目前尚未见文献报道.我们对检出的1例Am 亚型患者进行了输血治疗，报道如下.1 对象和方法1.1 对象 患者男，20岁，临床诊断为急性单核细胞白血病（M5a ），血液检测结果：Hb 46.0g /L ，HCT 14.2%，WBC 100.7X 109/L ，PLT 9X 109/L ，血型：Rh （D ）阳性，ABO 正反定型不符，申请输注红细胞及血小板制品.1.2 方法1.2.1 血型血清学鉴定 !红细胞ABH 抗原检测：在室温（22C ）及4C 使被检者红细胞分别与单克隆抗-A 、抗-A 1、抗-B 、抗-AB 、抗-H 反应，鉴定其ABH 抗原."血浆红细胞血型抗体检测：血浆与标准A ，B 型红细胞及O 型红细胞（3人份筛检细胞）反应，检测ABO 血型系统抗体及不规则抗体.#红细胞吸收放散试验：在被检者的洗涤后压积红细胞2mL 中加入B 型人血清（3人混合，不规则抗体阴性）4mL 混匀，37C 吸收30min 后转入4C 过夜，离心去血清，将吸收后的红细胞用4C 生理盐水洗涤5次（末次洗液留作对照），56C 放散10min 离心，取放散液，使放散液在室温及4C 分别与A 型红细胞反应，检测红细胞弱A 抗原.$唾液血型物质检测：把单克隆抗-H 试剂、人源抗-A 血清（3名B 型供血者血清混合而成）、人源抗-B 血清（3名A 型供血者血清混合而成）分。