药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶

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展, 并有了两个特殊的洁净胶塞配方, 用高纯度 抗生素的浊度试验已进行了研究。试验的目的 组分制造的胶塞和中国制药厂制造的先锋 5# 是用目测法评价浊度, 结果示于表 4 中。
表 4 使用试验丁基橡胶所研发的洁净配方生产的胶塞与 药品浊度的评价结果
温 度 30 、相对湿度 60% 条
件下的贮存周期 d
表 1 是中国典型药品的浊度值, 它的基础 是一系列经稀释的基本浊度标准液。稀释的比 例随同计算的浊度值( 用 NTU 表示) 一起列在 表 1 中, 实际的浊度测量值也列在表 1 中, 它们 与计算值比较接近。现在中国的制药工业要求 胶塞与药品接触 3 个月后在 40 条件下浊度 值不能大 于 1, 用 NTU 表示, 即浊度值 要小于 3. 4NTU。
医药用塞 子现在已 被广泛应 用于注射 剂 瓶、输液瓶、预封装注射器、医疗装置、冻干制剂 容器、血液和生物样品采集管等器具上。新药 品的开发( 例如新一代抗菌素) 和人体健康标准 的进一步提高导致人们对药品贮存过程中与之 接触的包装材料提出了更高洁净度的要求。为 了防止药品的水合或氧化, 包装材料还要不透 水、不透气, 并允许药品在真空或惰性气体下进 行封装。而且, 现代医药包装材料还要具备与 耐老化和耐灭菌处理过程相适应的化学和生理 惰性以及良好的耐热、耐老化性能。
不接触药品
洁净胶塞配方 1 接触药品
洁净胶塞配方 2
不接触药品
接触药品
0
0. 25, 0. 25
0. 25, 0. 25
1
0. 25
1, 1, 1+ , 1+
0. 25
0. 5+ , 1, 1, 1
3
0. 25
1+ , 1+ , 1+ , 1+
0. 25
1+ , 1+ , 1+ , 1+
4
0. 25
4 影响药品浊度的因素Hale Waihona Puke Baidu
药品浊度取决于贮存药粉的表面积( 吸附 力) 、挥发物质的特性、化学性质、贮存的环境和 贮存的时间。
表 2 表明, 药品浊度( 用浊度计测量 NTU) 随药粉表面积的增加而增加, 这表明药物的表 面积越大, 药粉的吸附力越强。
表 2 不同抗生素暴露 18 h 后所测得的浊度值
抗生素名称
图 2 不同弹性体对先锋 5# 抗生 素药品浊度的影响
图 3 聚合物 中助剂对抗生素浊度的影响
5 中国药品浊度标准的新发展
中国的药用胶塞工业正在努力满足药品浊 度< 1 的标准( 浊度标准液 水的稀释比例< 5 95) , 试验用药 用级溴化丁基 橡胶也得 到了发
第 34 卷第 9 期
王备战. 药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶
表 1 中 国典型药物的浊度标准
中国典型药物
0. 5
1
2
3
4
的浊度标准
稀释的比例 ( 浊度标准液 水) 2. 5 97. 5 5 95. 0
10 90
30 70 50 50
浊度计算值 NTU 1. 5
3. 0
6. 0 18. 0 30. 0
浊度测量值 NTU 1. 9
3. 4
6. 6 18. 9 30. 8
图 1 不同的抗生素与 同样的胶塞接触 存放以后, 抗生素药液的浊度
很明显, 图中左侧的 Pansporin 头孢菌素对 从胶塞中挥发出的污染物最敏感, 而头孢唑啉 ( 从中国药厂选取的先锋 5# 抗生素) 可能由于 具有较高的表面含水量, 对胶塞中挥发出的污 染物最不敏感。应该强调的是, 测试前的药粉 状态也很关键, 药品最好能直接从药厂中取用, 以避免在选用前就与污染物接触而发生变化。
工业上对 药品浊度 的测定较 多采用观 察 法, 比较测试液与标准浊度液之间的不同。标 准浊 度 液 的 配 置是 稀 释 储 备 液 得 到 的。 用
1wt% 硫酸肼溶液和等量 10wt % 六甲基四胺溶 液混合制成储备液, 其浊度值在 4 000NTU 左右 ( 本研 究的实际测量值是 4 077NTU) 。基本的 浊度标 准液是 把 15. 0 ml 储备液 用水 稀释到 1 000 ml, 稀释后的浊度标准是 60NTU ( 本研究 的实际测量值是 60. 1NTU) 。
6 结论[ 1]
药品浊度的评价非常复杂, 药粉的表面积、 化学性能、水分含量与胶塞中挥发物的量和特 性以及胶塞中存在的污物一样会影响浊度。药 品浊度用目测法很难定量, 但是通过光散射技 术却可以精确测量。为了开发与现代敏感药物 较好相容性的胶塞, 要选择助剂含量低且仅使 用少量洁净的、非传统型的硫化剂即可有效进 行硫化的聚合物。目前就内在性能来看, 在全
阿帕西林钠( 青霉素) 美洛西林钠( 青霉素) 头孢噻 钠( 头孢菌素) 头孢地嗪钠( 头孢菌素)
状态
冻干 粉剂 粉剂 粉剂
表面积 m2 g- 1
0. 16 5. 6 9. 0 > 100
浊度值 NTU
62 49 6 58 10 96 12
表 3 表明, 极性挥发物比非极性挥发物更 易诱发药品混浊, 这表明极性物质更易吸附在 所用抗生素的表面。
测试的挥发物
阿帕西林
头孢地嗪
表面积 0. 16 m2 g 表面积> 100 m2 g
测试的挥发物( 非极性)
n 正己烷
<5
5
环己烷
5
<5
正己烷异构体
<5
<5
测试的挥发物( 极性)
八甲基三硅氧烷( 硅油)
<5
42
Dexamethyltetrasiloxane( 硅油)
<5
74
低聚物
<5
176
抗氧剂
21
最终使用前, 所用弹性体部件与所封装药 品的相容性都必须进行测试, 混浊度是药物相 容性评价的基础。
大部分抗生素粉末是用橡胶塞封装在小瓶 子里贮存的, 使用前用水稀释后形成一种混浊 的溶液( 药品浊度) 。混浊是由于药品在贮存期 间从橡胶塞中挥发出了低分子量的不纯物质, 随后吸附在药品表面形成的。这会阻止药品的 正确溶解, 原因是释放出的小分子量不纯物质 会在药物粒子上形成一层薄膜, 从而阻止了它 们的溶解。这些不溶性药物粒子的形成导致分 散困难, 从而致使混浊的产生。应该注意的是, 从橡胶塞中挥发出的物质不但可能从弹性体中 产生, 也可能从其它组分, 如填料、增塑剂、油、 颜料、加工助剂、抗氧剂、抗臭氧剂、硫化剂、促 进剂等中产生。所以对制造药用橡胶瓶塞来说 特别重要的是, 要选择合适的高纯度组分以满 足现代敏感药物的相容性。
3 药品浊度
事实上药品浊度用一个浊度计就可以很容 易得测量到, 其基本原理是任何粒子的污染, 包 括无溶解的药粉都会导致光的散射, 而散射光 的密度与样品液的浊度有关。浊度可以用散射 浊度仪( Nephelometric Turbidity Unity, 简称 NTU) 测定, 精度可以达到 0. 01NTU。
和高纯净性( 助剂和杂质含量低) 使其成为医药瓶塞和密封件领域的必然选择。
该文介绍了进一步改善使用埃克森美孚公司卤化丁基橡胶制造的医药瓶塞的药品相 容性的最 新研
究成 果, 以满足中国用户非常严格的 药 品浊度 的标准 要求; 并 讨论了 药品 浊度的 产生 机理 和影响 因
素, 通过对先锋 5# 抗生素和各种瓶塞进行的实际 药品浊 度研究, 重点 阐明所 用聚合 物品种和 硫化剂 对
医药用塞子和密封件正朝着更高洁净度的 方向发展, 它包括:
运用与现代敏感药物相容性 好的高洁 净弹性体;
运用高纯度的组分, 减少任何可能从塞 子中析出并干扰药品性质的化学物质的种类;
使用少量洁净的硫化剂; 严格控制可见与不可见微粒的污染。
1 药用瓶塞和密封件用弹性体材 料
在医药塞子和密封件的配方组分中, 弹性 体材 料的 性 能 最 为关 键, 使 用量 也 最 大 ( 在 50wt % 以上) 。这 种弹性体材料的 选择必须满 足以下要求:
用较少的 洁净 硫化剂即可进行硫化; 助剂和不纯物质的量要尽可能低; 较高的不透水、不透空气及其它气体的 性能; 良好的化学和生理惰性; 良好的耐氧老化和耐热灭菌过程。 现在在发达国家中, 医药用塞子和密封件 主要用卤化丁基橡胶制造。天然橡胶( NR) 杂 质含量很高, 质 量不稳定, 而且会产生 乳胶过 敏, 因此不适宜用在医药包装上。合成聚异戊 二烯、丁腈橡胶和三元乙丙橡胶具有很高的空 气和水汽的透过率, 且聚异戊二烯和丁腈橡胶 在热氧老化情况下容易损坏, 还需要用有细胞 毒性的有机硫来硫化, 因此也不适宜用在医药 包装上。普通丁基橡胶( RB) 虽然具有较好的 隔离性, 但在硫化时很容易抽出促进剂和硫, 要 经过惰性覆膜处理才能用在医药包装上。氯化 丁基橡胶( CB) 用洁净的非传统硫化剂就很容 易进行硫化。第一个无硫药用胶塞配方就是在 氯化丁基橡胶基础上研制而成的。溴化丁基橡 胶( BB) 使用的硫化剂更少, 并且是无锌的硫化 配方。ExxproTM 聚合物不含抗氧剂, 并且助剂的
0. 5+ , 0. 5+ , 0. 5+ , 1+
0. 25
0. 25+ , 0. 25+ , 0. 5, 0. 5
7
0. 25
0. 5+ , 0. 5+ , 1, 1+
0. 25
0. 5, 0. 5+ , 0. 5+ , 1
21
0. 25
1, 1+ , 1+ , 1+
0. 25
0. 5+ , 0. 5+ , 0. 5+ , 0. 5+
获得良好药品相容性的重要性。
关键词: 卤化丁基橡胶; 胶塞; 相容性; 药品浊度
中图分类号:TQ 333. 6
文献标识码: B
文章编号: 1671 8232( 2007) 09 0006 04
0 前言
高聚物作为医药包装贮存药物和医疗器械 材料使用已经有很悠久的历史了, 它们包括天 然橡胶、合成聚异戊二烯、丁腈橡胶、三元乙丙 橡胶、丁基橡胶、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶 和 ExxproTM 高聚 物等。近年 来, 对 药用材料 的 选择主要集中在考虑其适用性、成本和物理性 能方面。
我们也比较了不同弹性体胶塞对药粉浊度 的影响。由图 2 可见, 普通丁基( RB) 和天然橡 胶( NR) 所制胶塞比用溴化丁基( BB) 或溴化丁 基覆特氟龙膜的胶塞与药品的浊度值更高。
因为普通丁基橡胶和天然橡胶不饱和度较 高, 需要添加较多的抗氧剂, 因此对其药物相容 性和药品浊度有不利影响。而且这些聚合物需 要使用会产生副作用的有机促进剂进行硫化,
第 34 卷第 9 期 2007 年 9 月
世界橡胶工业 World Rubber Industry
Vol. 34 No. 9: 6~ 9 Sep. 2007
药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶
王备战 ( 郑州翱翔医药包装有限公司, 河南 开封 452483) 编译
摘要: 卤化丁基橡胶被广泛用于医药瓶塞 和密封件的制造, 它的高度不透气、不透水性、化学 惰性
172
这些组分也会对药品浊度有不利影响, 并会产 生细胞毒性。溴化丁基橡胶可以使用少量的无 硫硫化剂进行硫化。溴化丁基橡胶自身也含有 较低的助剂和抗氧剂, 所以溴化丁基橡胶塞在 药物相容性上与普通丁基胶塞和天然胶塞相比 表现出了明显的优势。
为了表明聚合物基体中所含助剂对药品浊 度的影响, 我们比较了用含有不同剂量助剂的 溴化丁基橡胶和含有非常低量的助剂及不含抗 氧剂的 ExxproTM 聚合物所制成的胶塞对药品浊 度的影响, 见图 3。可以看出聚合物基体中助 剂的含量对胶塞和药物的相容性有较大影响。
32
0. 25
1, 1+ , 1+ , 1+
0. 25
0. 5, 0. 5, 0. 5+ , 0. 5+
64
1+
1+ , 2, 2, 2
0. 25+
0. 5+ , 0. 5+ , 0. 5+ , 1+
95
0. 5
2, 1+ , 1+ , 1+
0. 25
0. 5+ , 0. 5+ , 1, 1
可以观察到用洁净配方 2 生产的胶塞在与 先锋 5# 抗生素粉接触 3 个月后符合中国药典 药品浊度< 1 的标准。
除了挥发物的性能外, 药粉的化学性能和 表面的水分含量也对挥发物和药粉间的相互反
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世界橡胶工业
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应和吸附有很大的影响。我们研究了相同的溴 化丁基橡胶( BB2211) 胶塞或氯化( CB1066) 胶塞 在不同类型的抗生素中对药品浊度的影响, 结 果示于图 1。
表 3 抗生素暴露 18 h 后所测得的浊度值 ( 用 NTU 表示)
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含量很低, 这种高隔离性、易硫化、耐氧化和耐 热老化的聚合物是超洁净药用胶塞发展的首选 材料。
2 药物相容性
药品在贮存和施用之间的这段时间, 其效 能、纯度、稳定性和安全性很大程度上取决于所 用聚合物包装材料的性能和洁净度, 在这些体 系中最不希望出现的干扰因素之一是药物在贮 存时挥发物的释放。药物的相容性是药物贮存 过程中药物与塞子间相互反应造成药物污染的 重要评价指标。