制剂设计.ppt
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药效学评价：药理学评价-有效性 药物动力学与生物利用度评价：生物等效性、体内
行为和命运。
药物制剂处方设计前工作
Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系
pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+]
1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。
药物制剂处方设计前工作
Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+]
1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。
1）pKa通常采用滴定法测定 2) pKa即为50%的酸被中和时的pH值 3) 胺类药物，游离碱常难溶，pKa在有机溶剂中测定 4) 5%，10%，15%，20%，然后外推至0%
药物制剂处方设计前工作
固体制剂的配伍研究
药物与辅料的相互作用 室温或55C 结块、液化、变色、臭味 纯度检查 热分析方法
药物制剂处方设计前工作
液体制剂的配伍研究
pH-反应速度图 选择最稳定的pH值和缓冲液
酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不 同温度条件下的稳定性
粉体学性质 药物的生物利用度和体内动力学参数
药物制剂处方设计前工作
稳定性研究
新药的理化稳定性 影响药物稳定性的因素 热、光、氧、水分、pH及辅料 有效期
1、稳定 2、处理正确稳定 3、中等不稳定 4、很不稳定
处方组成、制备工艺、辅料和稳定性附加剂
包装
1、HPLC 2、热分析法_熔融吸热的变化
的溶解度？ 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热
法和差示热分析法和热显微镜法
药物制剂处方设计前工作
吸湿性(hygroscopicity)
吸收环境中水分 相对湿度(relative humidity, RH) 水溶性药物在大于其临界RH的环境中吸湿量突然增加，
而水不溶性药物随空气中RH的增加缓缓吸湿 RH30-45%为平衡状态 贮存条件为50%。
皮肤或粘 膜给药
亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能
伸缩性：巴布剂
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 全身作用和局部作用
皮肤或粘 膜给药
亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能
伸缩性：巴布剂
制剂设计的基础
二、药物的理化性质：确定给药途径和剂型 易溶于水：固体或液体剂型
分配系数(partition coefficient, P)
生物膜为类脂屏障，与被运分子的亲脂性有关 油/水分配系数(辛醇/水、氯仿/水)是分子亲脂性的度量
在油相中药物的质量浓度
P=
在水相中药物的质量浓度 V2 ml有机溶剂提取V1 ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，
水相中剩余药量M=C1V1-C2V2
溶解度 稳定性
难溶性药物：不易制成溶液剂或注射剂 空气、光、热、氧化和金属离子
固体剂型或加隔层（薄膜衣）
制剂设计的基础
二、制剂设计的基本原则
原则
安全性（safety） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）
药物制剂处方设计前工作
溶解度测定
一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线 水、0.9%NaCl、0.1mol/L盐酸和pH为7.4的缓冲液 60-72小时平衡 离子效应对溶解度的影响 pH-溶解度曲线时，加过量药物于溶剂中溶解，测定低pH值和
高pH值下的溶解度。
药物制剂处方设计前工作
药物制剂的设计
概述
设计的依据：药物的理化性质，临床用药的要求 意义：是新药研究和开发的起点，决定药品安全性、
有效性、可控性、稳定性和顺应性。 主要内容：
－处方前研究工作：理化性质、药理学、药动学 －选择合适的剂型 －选择适宜的辅料或添加剂 －优化处方和制备工艺
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 胃肠道吸收、崩解、分散、溶出
P=C2V2/M
药物制剂处方设计前工作
溶点和多晶型
多晶型(polymorphism):化学成分相同，晶型结构不同， 理化性质不同
亚不稳定型为高能状态，通常熔点低、溶解度大。 亚不稳定性向稳定性转变，需几分钟到几年时间。 晶型决定药物的吸收速度和临床疗效。 多晶型存在？亚稳定型的稳定性？无定型存在？每种晶型
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域
透皮制剂
油/水分配系数 分子量 促进剂
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域
透皮制剂
油/水分配系数 分子量 促进剂
药物制剂处方设计前工作
四、制剂的评价与生物利用度
毒理学评价：急、慢毒性、致癌、致畸、致突变、 刺激性、过敏性、溶血试验、热原检查。
口服给药
避免胃肠道的刺激作用 克服肝肠首过效应
具有良好的外部特征
适于特殊用药人群：口腔崩解 片
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 急救或快速给药
注射给药
皮下、肌肉、血管内注射、腔内注射 顺应性差
溶液剂、混悬剂、乳剂、粉针
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 全身作用和局部作用
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收
固体制剂
崩解、分散、溶出和被生物膜吸收 吸收速度受溶出过程和跨膜转运过程限制
溶解大、分子量小的药物易于溶出或释放，吸收快
包衣片＜片＜胶囊＜散剂＜混悬液＜缓控制剂
辅料和新技术能加快溶出
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收
液体制剂
不存在崩解、分散和溶出过程，吸收快 iv>im>ip>op 溶液＞乳剂＞混悬液 粒径越小，吸收越快 粘度越大、吸收越慢
注射剂：药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时稳定性 口服制剂：药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍
药物制剂处方的优化设计
先预试，后优化
选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性 模型拟合
行为和命运。
药物制剂处方设计前工作
Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系
pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+]
1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。
药物制剂处方设计前工作
Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+]
1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。
1）pKa通常采用滴定法测定 2) pKa即为50%的酸被中和时的pH值 3) 胺类药物，游离碱常难溶，pKa在有机溶剂中测定 4) 5%，10%，15%，20%，然后外推至0%
药物制剂处方设计前工作
固体制剂的配伍研究
药物与辅料的相互作用 室温或55C 结块、液化、变色、臭味 纯度检查 热分析方法
药物制剂处方设计前工作
液体制剂的配伍研究
pH-反应速度图 选择最稳定的pH值和缓冲液
酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不 同温度条件下的稳定性
粉体学性质 药物的生物利用度和体内动力学参数
药物制剂处方设计前工作
稳定性研究
新药的理化稳定性 影响药物稳定性的因素 热、光、氧、水分、pH及辅料 有效期
1、稳定 2、处理正确稳定 3、中等不稳定 4、很不稳定
处方组成、制备工艺、辅料和稳定性附加剂
包装
1、HPLC 2、热分析法_熔融吸热的变化
的溶解度？ 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热
法和差示热分析法和热显微镜法
药物制剂处方设计前工作
吸湿性(hygroscopicity)
吸收环境中水分 相对湿度(relative humidity, RH) 水溶性药物在大于其临界RH的环境中吸湿量突然增加，
而水不溶性药物随空气中RH的增加缓缓吸湿 RH30-45%为平衡状态 贮存条件为50%。
皮肤或粘 膜给药
亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能
伸缩性：巴布剂
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 全身作用和局部作用
皮肤或粘 膜给药
亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能
伸缩性：巴布剂
制剂设计的基础
二、药物的理化性质：确定给药途径和剂型 易溶于水：固体或液体剂型
分配系数(partition coefficient, P)
生物膜为类脂屏障，与被运分子的亲脂性有关 油/水分配系数(辛醇/水、氯仿/水)是分子亲脂性的度量
在油相中药物的质量浓度
P=
在水相中药物的质量浓度 V2 ml有机溶剂提取V1 ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，
水相中剩余药量M=C1V1-C2V2
溶解度 稳定性
难溶性药物：不易制成溶液剂或注射剂 空气、光、热、氧化和金属离子
固体剂型或加隔层（薄膜衣）
制剂设计的基础
二、制剂设计的基本原则
原则
安全性（safety） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）
药物制剂处方设计前工作
溶解度测定
一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线 水、0.9%NaCl、0.1mol/L盐酸和pH为7.4的缓冲液 60-72小时平衡 离子效应对溶解度的影响 pH-溶解度曲线时，加过量药物于溶剂中溶解，测定低pH值和
高pH值下的溶解度。
药物制剂处方设计前工作
药物制剂的设计
概述
设计的依据：药物的理化性质，临床用药的要求 意义：是新药研究和开发的起点，决定药品安全性、
有效性、可控性、稳定性和顺应性。 主要内容：
－处方前研究工作：理化性质、药理学、药动学 －选择合适的剂型 －选择适宜的辅料或添加剂 －优化处方和制备工艺
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 胃肠道吸收、崩解、分散、溶出
P=C2V2/M
药物制剂处方设计前工作
溶点和多晶型
多晶型(polymorphism):化学成分相同，晶型结构不同， 理化性质不同
亚不稳定型为高能状态，通常熔点低、溶解度大。 亚不稳定性向稳定性转变，需几分钟到几年时间。 晶型决定药物的吸收速度和临床疗效。 多晶型存在？亚稳定型的稳定性？无定型存在？每种晶型
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域
透皮制剂
油/水分配系数 分子量 促进剂
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域
透皮制剂
油/水分配系数 分子量 促进剂
药物制剂处方设计前工作
四、制剂的评价与生物利用度
毒理学评价：急、慢毒性、致癌、致畸、致突变、 刺激性、过敏性、溶血试验、热原检查。
口服给药
避免胃肠道的刺激作用 克服肝肠首过效应
具有良好的外部特征
适于特殊用药人群：口腔崩解 片
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 急救或快速给药
注射给药
皮下、肌肉、血管内注射、腔内注射 顺应性差
溶液剂、混悬剂、乳剂、粉针
制剂设计的基础
一、临床用药：确定给药途径和剂型 全身作用和局部作用
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收
固体制剂
崩解、分散、溶出和被生物膜吸收 吸收速度受溶出过程和跨膜转运过程限制
溶解大、分子量小的药物易于溶出或释放，吸收快
包衣片＜片＜胶囊＜散剂＜混悬液＜缓控制剂
辅料和新技术能加快溶出
制剂设计的基础
三、制剂的剂型与药物吸收
液体制剂
不存在崩解、分散和溶出过程，吸收快 iv>im>ip>op 溶液＞乳剂＞混悬液 粒径越小，吸收越快 粘度越大、吸收越慢
注射剂：药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时稳定性 口服制剂：药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍
药物制剂处方的优化设计
先预试，后优化
选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性 模型拟合