冻干制剂的特性及要点
冻干制剂
冻干制剂一、冻干制剂并不难冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。
庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。
其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。
其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。
在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。
这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。
当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。
冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。
如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。
所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。
常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。
但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。
当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。
这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。
在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。
判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。
过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。
最直观的方法，是根据制品的形状来判断。
一次干燥后期，大部分水分被抽去。
就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。
水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。
第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。
第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。
当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。
为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。
冻干的概念、目的、优点及应用
冻干的概念、目的、优点及应用冻干机的核心技术就是冻干，也就是冷冻干燥。
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。
与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：（1）冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。
（2）在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。
因此能保持原来的性状。
（3）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。
（4）由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
（5）在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。
（6）干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质。
真空冷冻干燥技术主要应用于：(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述讲解
冷冻⼲燥中冻⼲制剂的⼀些问题综述讲解冷冻⼲燥中冻⼲制剂的⼀些问题综述综述2013.6 陈亚飞摘要：冷冻⼲燥技术是⽣物制剂的主要⽣产⼯艺，采⽤冷冻⼲燥⼯艺可保持产品原有的理化性质和⽣物活性，且有效成分损失极少。
⼲燥后的产品形状、体积、晶型等理化指标均⼀性好。
产品因含⽔量低⽽易于长期保存, 因疏松多孔⽽使得加⽔后可迅速完全溶解。
但在冻⼲制剂的⽣产或实验中我们总会有⼀些冻⼲上的问题，下⽂就是我们在冻⼲制剂上的主要问题的分析。
关键词：制剂预冻共晶温度玻璃态转化崩解温度⼲燥稳定性⽔分保护剂⼀冷冻⼲燥技术1 冷冻⼲燥技术的发展随着真空泵和制冷机的出现，冷冻和⼲燥理念的结合，近些年来冷冻⼲燥技术在全世界发展迅速，应⽤⾮常⼴泛。
冷冻⼲燥技术的发展史已经百年有余，从最初发现冷冻⼲燥技术，以及真空条件下⽔的饱和蒸汽压于⽔的温度关系，到采⽤主动加热⽅法减短⼲燥时间并⽤于⽣产化。
1958年的第⼀届冷冻⼲燥会议促进了冻⼲的发展，在⾷品、药品、建材等⾏业得到⼴泛应⽤。
近些年来，伴随着电⼦计算机和传感测量技术在冻⼲领域的应⽤，冻⼲技术已加⼊⾼新技术领域⾏列。
⼈体器官的保存和再植的研究，营养保健⾷品的追求，超轻隔热陶瓷在航天飞机的应⽤，以及低温超导材料等纳⽶级超细微粉材料的制备，都需要真空冷冻⼲燥技术和设备。
在医药领域中，真空冷冻⼲燥技术对药品和医疗事业都有重要应⽤。
药品⽅⾯上包括⽣物制品（活菌菌苗、活毒疫苗、⼀些⽣物制品和⽣化药品等）、化药⽣产（多位注射剂：抗⽣素药、循环器官⽤药、中枢神经⽤药、维⽣素类和肿瘤⽤药等）、中药⽣产（中草药、中成药）；医疗事业上对保存⾎液、动脉、⾻骼、⽪肤、⾓膜和神经组织等各种器官上效果良好。
2 冷冻⼲燥的定义及优缺点简述冷冻⼲燥是指将被⼲燥含⽔物料冷冻成固体，在低温减压条件下利⽤⽔的升华性能，使物料低温脱⽔⽽达到⼲燥⽬的的⼀种⼲燥⽅法。
是将热能通过与物料接触的壁⾯以传导⽅式传给物料，使物料中的湿分⽓化并由周围空⽓⽓流带⾛⽽⼲燥的操作。
中药行业工作的中药冻干剂制剂生产质量控制与管理
中药行业工作的中药冻干剂制剂生产质量控制与管理中药冻干剂是一种应用广泛的中药制品形式。
其制剂生产的质量控制和管理是中药行业工作中的重要环节。
本文将从质量控制和管理两个方面，探讨中药冻干剂制剂的生产过程，并提出提高质量控制和管理水平的方法。
一、质量控制1. 原材料选择：中药冻干剂的制剂质量与原材料的质量密切相关。
因此，在选择原材料时，必须严格按照相关标准进行检验和筛选。
包括对药材的采购渠道进行评估，对每个批次的药材进行外观、性状、含量和杂质等方面的检验。
2. 新鲜度保持：中药冻干剂的质量往往取决于原材料的新鲜度。
因此，在采收原材料后，应尽快进行初步处理，并采用低温保存方式，以保持其天然属性。
同时，在制剂过程中，应注意控制加热和蒸馏等操作，以减少药材的损耗。
3. 加工标准化：中药冻干剂的制剂过程应符合标准化操作规程。
生产过程中应精确控制各个环节的温度、时间和压力等参数，确保产品质量的稳定性和可重复性。
此外，对于机械设备和仪器的使用，也应严格按照操作说明书进行操作。
二、质量管理1. GMP认证：中药冻干剂的生产企业应积极争取国家药品监管部门颁发的GMP认证。
GMP认证是药品生产企业质量管理的基本要求，只有通过GMP认证，企业才能获得相应的生产许可证。
通过GMP认证的企业，具备了规范的生产管理体系和质量控制体系，能够有效提高产品的质量和安全性，并提高企业的竞争力。
2. 药材追溯体系：为了保证中药冻干剂的质量和安全，建立药材追溯体系是必要的。
该体系可以追踪到每个药材的采购、贮存、加工和销售等环节，确保每个环节的合规性。
同时，药材追溯体系也能够及时发现药材来源的问题，以及批次药材的差异，为质量控制提供有力支持。
3. 过程控制和检验：中药冻干剂的生产过程中需要进行过程控制和检验。
通过设立严格的质量控制点，根据相关规范和标准对原材料、中间过程和成品进行检验。
同时，在生产过程中建立向上级进行质量报告的制度，确保产品质量的可追溯性和连续性。
叔丁醇作为冻干剂的特点
真空冷冻干燥系统解决方案-博医康
叔丁醇作为冻干剂的特点
目前，在室温条件下可以冻结的有机溶剂主要有4种：叔丁醇、冰醋酸、环己烷和二甲基亚砜。
其中，叔丁醇被认为是最适合制剂的冻干溶剂。
其特点如下：
1、凝固点高。
纯的叔丁醇在室温下（25℃）就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。
2、叔丁醇的蒸汽压较高。
蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间。
3、叔丁醇与水可以任意比例混合。
这一点极为重要，可以增大一些脂溶性药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。
4、叔丁醇毒性低。
在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低。
5、叔丁醇自身在冻结中形成针状结晶，能改变溶质的结晶方式，利于升华。
而当少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶剂后，可以改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有大的表面积,同时冰晶升华后，留下了管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，升华速率显著提高，因此可用叔丁醇来加快冷冻干燥过程中的传质过程。
6、叔丁醇作为冻干溶剂的优点很多，但叔丁醇的纯度以及叔丁醇作为有机溶剂的生产安全性和回收利用问题均需引起生产者注意。
冻干制剂经验总结
冻干制剂经验总结1、文献资料查阅。
包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。
2、参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。
1）如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。
2）但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。
3）如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。
例如：黄芩苷葡甲胺。
3、考察主药在水中的溶解度。
主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。
例如：泮妥拉唑（pH值为12）。
4、初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。
最好通过正交试验完成。
根据试验结果确定冻干剂的各因素值。
5、测定共晶点。
包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。
6、辅料的选择。
包括不同的辅料及不同用量的辅料。
选择指标：成型性及复水性。
7、除菌除热原条件筛选。
因素包括：活性碳用量、温度、时间等。
8、考察辅料对含量测定的影响。
支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。
9、中试设计。
中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。
中试注意事项：1）投料。
为确保含量符合要求，常规是按105%投料；2）配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。
钱应璞 冻干粉针
药品冻干制剂的基本概念与工艺要点撰稿人：钱应璞发布时间：2009年2月7日1制剂药品冻干的定义与特点冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。
冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。
该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥(解吸附)。
冻干工艺的优点：(1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；(2)提高了干粉的稳定性；(3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；(4)增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。
冻干工艺的缺点：(1)加工处理过程所需时间长；(2)使用复水时需用无菌稀释液；(3)设备复杂且生产成本高。
冻干工艺一般包括以下步骤：(1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水(WFI)；(2)将药液滤过一个0.22μm的微孔除菌过滤器，以此去除药液中的细菌；(3)灌装到各个已灭菌容器中，并在无菌条件下半压胶塞；(4)在无菌条件下，将已半压胶塞的容器转移至冻干腔室内；(5)冷冻该溶液，把半压胶塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上冷冻；(6)将冻干腔室抽真空，并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分；(7)全压胶塞密封，通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。
冻干制剂药品的生产过程分为三个阶段：药液的配制、冻结或冷却、干燥。
每个阶段在决定最后成品的生物、化学和物理性质方面都起着重大的作用。
2制剂药品冻干的工艺流程一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成，工艺流程如图1所示。
3冻干制剂工艺平面的设计参考图2为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置，图2是一个具有3台20m2冻干机配自动进卸料装置的系统，该系统在冻干药品的生产间歇，还能满足灌装采用非最终灭菌的抗生素瓶装小容量注射剂的特殊要求。
冻干的概念、目的、优点及应用
冻干的概念、目的、优点及应用冻干机的核心技术就是冻干，也就是冷冻干燥。
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。
与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：（1）冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。
（2）在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。
因此能保持原来的性状。
（3）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。
（4）由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
（5）在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。
（6）干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质。
真空冷冻干燥技术主要应用于：(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；(5)超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
冷冻干燥技术概要
设备结构复杂、一次性投资大； 干燥过程中制冷、加热系统能耗占总能耗的 80％ 以上，且冻干过程时间较长，生产成本高，效率 低； 干燥产品呈多孔疏松状结构，暴露于空气中容易
吸湿和氧化，对包装和贮藏条件有特殊的要求。
冷冻干燥技术的应用
1.冷冻干燥在药学上的应用 2.冷冻干燥在中药领域的应用 3.冷冻干燥在生物制药方面的应用 4.其他应用
冻干过程中的常见参数
1.过冷度
指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。 在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方成正比，高过 冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小。过冷程 度取决于物质的性质，但受冷冻速率和杂质粒子的几何形 状和数量的影响。
2.共晶点 溶液中的全部物质凝固的温度，该温度参数在冻干过程 非常重要。 溶液的结冰过程与纯液体不一样，如水在0℃时结冰，水 的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说 明水有一个固定的结冰点。而溶液不一样，他是在某一温 度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断 增加，直到最后，溶液才全部凝结。冷却时开始析出晶体
的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶温度上升到一定数值时，物料中的冰晶 消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈 多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结 构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某 一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空
冷冻干燥技术
仓惠
2015.12.04
什么是冷冻干燥技术？
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温
冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华
出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干
燥后体积基本不变，疏松多孔 。
冻干制剂的特性及要点
最终灭菌法的思维方法
最终灭菌法
（１）为了达到最终的无菌化，采用热灭菌工程。 （２）因为是灭菌、故可进行挑战性试验。 （３）最终灭菌后的污染可能性为0。
最终灭菌 无菌试验
生物负荷管理
生物负荷
SAL 10-3 SAL 10-6
无菌操作法的思维方法
（１）无菌化（灭菌、除均等）以后、需进行无菌操作. （２）不可进行挑战性试验 →（不得不依赖ＰＳＴ.）
预期结果到底是什么呢？ 这才是验证之所在
保证质量的方法（投入生产前）
这里，所谓的质量可以理解为[药品的本质、效力、质量及纯度]
所谓质量，就是保证[药品开发的漫长历史中所付出的辛劳在制造中得到反映] 所谓保证，就是证明[要求已经准确地反映到制造及工序管理中]
工程学 ＳＯＰ构筑
药物筛选
研发
工业化
制造及工序管理
陈凯东 ・日挥㈱ GMP技术部 担当科长 ・医师
与沈阳药科大学的合作交流
与中国沈阳药科签订协议
以促进中国GMP的普及以及沈阳药科 大学普及和活动支援为目的、2005年 4月签订《GMP研究、推广及教育相关 协议》
在大学校内设置GMP研究室
在该大学内设置GMP研究室、定期举 办GMP讲座。2005年10月,举办了第一 次讲座。此外，同年12月，邀请该大 学药学院院长来日本的GMP讲座里发 表了「中国GMP现状」为题的报告。
作业人员的操作
更衣管理 操作管理 出状况时的处理 其他
设备的灭菌 灭菌操作
容器胶塞灭菌
〈ＳＩＰ／高压蒸汽灭菌〉
无菌操作法的污染风险
污染类型
药品生产工艺 变质物污染
微生物污染 作业人员 生产环境
异物污染 原料 副原料 添加剂
冻干的概念、目的、优点及应用
冻干的概念、目的、优点及应用冻干机的核心技术就是冻干，也就是冷冻干燥。
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。
与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：（1）冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。
（2）在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。
因此能保持原来的性状。
（3）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。
（4）由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
（5）在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。
（6）干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质。
真空冷冻干燥技术主要应用于：(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；(5)超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
制剂的冻干原理和技术
[医用制剂]制剂药品的冻干原理和技术药用制剂原理-工艺-技术篇:对制剂药品冷冻干燥方法、冻干工艺优缺点及冻干机设备组成的介绍。
制剂药品的冻干原理和技术冷冻真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。
冷冻干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。
干燥的方法有很多，比如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥以及真空干燥。
但这些方法都是在0℃以上或更高的温度下进行的。
干燥的产品一般是体积缩小；质地变硬；有些物质发生了氧化；一些易挥发的成分会损失掉；一些热敏性的物质，如维生素、蛋白质会发生变性；微生物失去生物活力；干燥后的物质不易溶解在水中。
因此，干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。
而冷冻干燥不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结状态下进行的。
直到后期，为进一步降低产品的残余水份，才让产品的温度升高到0℃以上，但通常不超过40℃。
制剂药品的冷冻干燥就是把液态的药品预先降温冻结成固体。
然后在真空条件下使冻结的水分以水蒸气的形态从固体中升华出来，而药品的有效成分剩留在冻结时的冰架子中，因此制剂药品干燥后的体积不变、疏松多孔。
冰在升华时要吸收热量，从而引起冻结药品制剂本身温度的下降，导致升华速度的减慢，为了增加升华的速度，缩短干燥时间，就必须对药品进行适当的加热。
整个干燥是在较低的温度下进行的。
制剂药品的冻干工艺有以下的优点：（1）液体药剂加工方便，简化了无菌作业的过程，冻干过程是在低温下进行，因此对许多热敏性的物质特别适用。
如生物药剂中的活性蛋白质、微生物之类的制剂，不会在冻干过程中发生变性或失去生物的活性。
因此在冻干技术在医药上得到广泛的应用。
（2）在低温干燥过程中，制剂药品中一些挥发性成份损失很小。
（3）在冷冻干燥过程中，微生物的生长和活性酶的作用无法进行，因此保持原来的性状，提高了干粉的稳定性。
（4）由于在冻结状态下进行干燥，因此制剂药品的体积几乎不发生变化，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答本文将详细解答冻干药品生产和质量保证培训班中可能遇到的疑难问题。
冻干技术是一种非常重要的制药工艺，因此冻干药品的生产和质量保证一直备受关注。
我们将从以下几个方面解答您的问题：1. 什么是冻干技术？冻干技术，又称凝固干燥技术，是将液体制剂冷冻后，在低压下加热使水分升华的干燥工艺。
冻干技术的优点在于可以使药品长期保持稳定、防止酶活性损失、减少水分侵蚀，更好地维持药品的活性成分。
2. 冻干药品的优点？冻干药品有很多优点，下面仅列举几个主要的：1.保持药品的稳定性：在冻干过程中，药品冷冻，大部分水分升华，使得药品成分更加稳定。
2.延长药品的保质期：在冻干技术下，药品成分更加稳定，可以延长存放和使用时间，提高药品的使用效果。
3.方便携带：冻干药品重量轻、体积小，易于携带。
4.更好的稳定性：冻干技术可以避免在溶液中存在的交叉反应，降低溶液之间的管路连通性而导致的不稳定性。
3. 冻干药品的生产过程？冻干制药的生产过程大致可分为以下几个步骤：1.原料处理：将入药原料经过加工后制成药剂浆（或溶液）。
2.冷冻：将药剂浆（或溶液）在冷冻机中冷冻，使其逐渐形成冰晶体。
3.升温：在冷冻机中升温，使溶剂部分气化，形成高浓度的冰核体系。
4.减压：将冰晶体系送入真空室中，减小压力，加速升华过程，使冰晶转移到气相。
5.建冰：液体在真空下明显的保留了冷冻态，在气相中很快地被凝固成了干燥物。
6.瓶装：得到的冻干药品可以进行瓶装、松装、灌装、冲装等方式的包装。
4. 冻干药品的质量标准？冻干药品的质量标准涉及到很多指标，下面简单列举一些常见的：1.活性成分的含量：冻干药品中药物含量应达到规定的标准。
2.溶解度、PH值：冻干药品的溶解度、PH值应符合相关标准。
3.纯度：冻干药品的纯度应符合相关标准。
4.容器和包装：容器和包装应符合相关标准，防止药品受到污染。
5. 冻干药品生产可能遇到的问题？在冻干药品生产过程中，可能会遇到以下问题：1.粉末不均匀：可能是因为药剂浆（溶液）的搅拌不均匀造成的。
药品生产企业GMP培训冻干工艺
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
多孔， 有弹性， 外表均一
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
冷冻过程不合适造成的结构不均 一的产品块。在该图的底部是结 构良好的区域，表明一部分溶液 经历了过冷。产品块的中间部分 是长针状冰晶慢速生长的结果。 该基质的顶部是一个硬壳或冻胶 层。硬壳或冻胶层不但阻碍 蒸汽 从产品块中流出，而且浓缩溶质， 使活性成分变性 的几率变大。可 以改变降温工艺并使更多体积的 溶液在 干燥过程开始前经历过冷 来避免这种基质。
在一定时间段内产品温度趋近于板层温度的状态代表 了第二阶段干燥过程的完成。最终产品块的残余含水 量一般为0.5%-4%，根据产品种类和要求不同而不同。
二、冷冻干燥工艺过程—解析干燥
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
a) 较好的产品 b) 有硬壳或冻胶层的
结构不均一产品块 c) 自我支撑结构弱的二、冷冻干燥工艺过程—预冻
预冻退火： 退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热 到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后 再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。
解决玻璃态的问题
二、冷冻干燥工艺过程—升华干燥
将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热， 其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水 干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移的， 冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸 气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界 面称为升华界面。当全部冰晶除去时，升华 干燥就完成了，此时约除去全部水分的90% 左右。
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
断裂基质是由于固体物质 的百分比小于2%，产品块 的结构脆弱造成的可以用 减慢第二阶段干燥的速度 来限制物质的损失，但是 增加整体赋形剂的浓度来 加强产品块的结构将是更 好的选择。
冻干制剂冻干过程的控制与分析
冻干制剂是通过真空冷冻干燥技术赋予药品注射剂的一 种剂型，冻干制剂冻干过程是将液态药品溶液先降温冷冻至固 态，再通过真空干燥将冻结的水分升华，最后形成疏松多孔、 体积不变的冻干粉针制品。冻干制剂具有计量准确、微粒污染 风险低、稳定性较高，便于运输保存等特点，冻干制剂在药品 的生产过程中应用越来越广泛。然而，按照《中国药典》对冻 干粉针制剂的质量要求，在保持药品质量活性不变的前提下， 冻干制剂产品应具有外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、污 染率低、溶解迅速和水分含量适宜等特点，因此，为确保获得 高质量的冻干制剂产品，必须对冻干制剂冻干过程各关键环节 进行全面的分析与有效的控制。
采用短时间高温干燥或长时间低温干燥的方式完成二次干燥。
2 冻干过程的常见问题分析 真空冷冻干燥过程是一个涉及多种学科知识和多门实践技
术的复杂干燥过程，影响冻干过程的因素很多，故在冻干过程 中经常出现一些问题。
（1）西林瓶底破裂或喷瓶。西林瓶破裂、喷瓶是预冻阶段 最常见的异常现象，预冻阶段的预冻温度最为关键，如果共晶点 温度把握不准确，瓶内物质不能冷冻完全，进入真空状态的瓶内 气压降低，升华干燥过程中温度的迅速升高，瓶内的物质受热不 充分，物质上层气体升华，而物质下层液态蒸发，水蒸气的大量 聚集形成喷发，同时由于物质下层接触的隔板层没有蒸发特性， 瓶底在预冻和升华干燥阶段的切换过程中承受不住巨大的温差， 故瓶底破裂或脱底[1]。
（3）产品质检不合格。经过冻干后的制剂产品质检不合 格通常表现为溶解度差或水分超标，制剂产品复溶效果不好除 了与处方内含物有关外，还有可能与冻干工艺过程有关[2]。药 品含量过高，随着升华干燥温度的快速升高，冻干制剂很可 能发生局部融化而导致药品浓度更高，在解吸干燥过程中析出 不易溶解，水分含量直接决定冻干过程的成败，水分含量的去 除贯穿冻干工艺整个过程，水溶液产品分装液层过厚，会导致 下层干燥不彻底，预冻阶段，预冻速度过快不利于冰晶生长速 率，冰晶过小不利于水分升华，升华干燥阶段，生物速度过 快，制剂产品表面快速融化阻碍内部水蒸气的升华，二次干燥 温度不足，或者解吸干燥时间不充分，药品结合水含量偏高， 不利于制剂产品的稳定性。
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本章节概要
¾ 日本冻干制剂所占的位置 ¾ 日本制药企业实例介绍（录像①） ¾ 冻干制剂的特性和要点 ¾ 验证的思维方法 ¾ Q&A
日本冻干制剂的地位
＊日本药品产业结构＊
国内医疗用药品销售总额（约65,000亿日元） 外国医药公司在日本的销售总额 （约20,000亿日元） 销售额排名 日本医药公司海外销售总额 （约20,000亿日元） 仿制药 (GE) （约2,800亿日元）
原料 安瓿供给 原料 西林瓶供给 胶塞 称量 安瓿清洗・灭菌 称量 西林瓶清洗・灭菌 清洗・灭菌
配制
配制
（过滤）
无菌操作
过滤
密封
安瓿分装・熔封 西林瓶分装・半打塞
非无菌
最终灭菌 冷冻干燥
无菌
检查
轧盖
检查
包装
包装
无菌操作法与最终灭菌法的区别
最终灭菌法生产注射剂（例：安瓿 ）
原料 称量 配制 无菌过滤 灌装・熔封 最终灭菌 检查･包装 制品
关联公司
Yokohama World Operations Center
讲师简历
渡边惠市郎 ・日挥（株）技术理事、副本部长 ・沈阳药科大学客座教授 ・日本PDA制药学会理事 ・厚生劳动省药事监查课程讲师 田原繁广 ・日挥㈱ GMP技术部Group Leader ・日本PDA制药学会 会员 ・生产机械学会培训课程讲师
无菌制剂的生产工程例
制药 用水
容器
清洁
原料
称量室
调制室
分装・密封室
检查/包装室
制品
＊各工程内容、根据对象制品的特性而定
无菌制剂生产工程例（无菌范围）
制药 用水 容器
无菌操作法生产 无菌制剂
无菌裸包装制剂 过滤灭菌制剂
清洁
最终灭பைடு நூலகம்制剂
灭菌法生产无菌 制剂
原料
称量室
调制室
分装・密封室
检查/包装室
制品
陈凯东 ・日挥㈱ GMP技术部 担当科长 ・医师
与沈阳药科大学的合作交流
与中国沈阳药科签订协议
以促进中国GMP的普及以及沈阳药科 大学普及和活动支援为目的、2005年 4月签订《GMP研究、推广及教育相关 协议》
在大学校内设置GMP研究室
在该大学内设置GMP研究室、定期举 办GMP讲座。2005年10月,举办了第一 次讲座。此外，同年12月，邀请该大 学药学院院长来日本的GMP讲座里发 表了「中国GMP现状」为题的报告。
＊无菌化方法对总体产生极大影响
无菌制剂构成技术（例）
制品的要求
（无菌化技术／设备） （交叉污染对策／设备） （其他） 生产工程（工艺特性 ⇒ 对应技术／设备） （反映研发阶段的成果）
作业人员的要求
（安全对策／设备） （舒适的工作环境／设备）
无菌操作法与最终灭菌法的区别
具有代表性的 生产工艺流程
开放
162 名
与客户、外部讲师外部网络化 为参加者之间的信息交流提供机会 提供咨询窗口 ＧＭＰ基础技术信息的共有化 提供最新信息
前言
有关药品生产培训的重要性
10.00%
9.30% 4.50% 8.20% 7.00%
Training Reject 5.00% 4.00% 3.00% 2.00%
国际协调以及GMP对应
美国FDA 《无菌操作法生产无菌制剂指南（２００４） 》 EU GMP指南附则１ 《无菌操作法（2006）》 ISO 13408-1 《无菌操作法生产无菌制剂（修订中） 》 」 ２００６年 最终灭菌制剂的生产指南 ⇒ 涉及参数放行 非最终灭菌制剂的生产指南
有关无菌药品生产新技术的 无菌性评价的研究 (2006～2008）
第30名
(700亿日 元)
能够生产冻干制剂的公司以销售额排名前位 的医药公司为主。
生产用冻干机的制造总数 ⇒ 约600台 现投入生产的冻干机数 ⇒ 约250台 冻干制剂生产线 ⇒ 约５０～８０条
第50名
(250亿日元)
第120名
(50亿日 元)
原因何在呢？ ＊生产成本高 ＊生产难度高 也就是说、冻干制品是技术成本要求都极高的。
日挥医药技术论坛ＧＭＰ讲座
★面向制药公司 ★1年10次 ★需讲课费 ★讲师来自国内外 ★以ＣＧＭＰ为基础
代替参加者在内 总参加人数 195 名 参加人数 54 35 名 家 2002 77 45 名 家 2003 78 44 名 家 2004 192 名 187 名 参加企业数 83 47 名 家 2005 84 46 名 家 2006 190 多 名
５月22日 ・包括验证的思维方法
2.验证事例介绍
5月23日上午： ・工艺验证 ・确认 ・清洁验证
3.设施设备的 构筑
５月23日下午： ・布局 ・分区 ・关键核 ・隔离装置
4.设计事例介绍
5月24日上午： ・各工程设备设计要点 ・GMP要件对应 ・记录文件要点
【参考资料】 ・公用系统验证 ・C&Q概要 ・ＣＳＶ
无菌化
无菌操作法生产注射剂（例：冻结干燥西林瓶）
原料 称量 配制 无菌过滤 分装 冷冻干燥 轧盖 检查･包装 制品
密封化
无污染可能
密封化
无菌化
无菌操作
所谓灭菌
杀菌
杀死微生物
灭菌
杀死所有微生物或将其除去
灭菌状态
无菌保证水平
≠ 无菌
每制剂单位10-6
灭菌的思维方法
2007年度 国家食品药品监督管理局培训中心
冻干制品的生产和质量保证技术 培训课程 冻干制剂的特性及要点
2007年5月22日 会场：杭州海外海西溪宾馆
渡边惠市郎 日挥株式会社 产业工程统括总部
公司概要
东证上市 资本金 销售额（2005年度） 员工数 事务所
1969年 235 亿日元 4,843亿日元 日挥集团 7,200 (国内 4,000+ 海外 3,200 ) 国内 5 国外 8 国内 14 海外 17
日本制药企业的介绍录像①
无菌制剂生产工程
称量 调制 溶解 结晶 分装 灭菌
＊各工程内容、根据对象制品的特性而定
过滤 混悬 冻结干燥
无菌过滤 乳化 密封
无菌制剂分类
根据无菌化方法分类
z 最终灭菌制剂 z 过滤灭菌制剂 z 无菌裸包装制剂
根据剂型分类
z 液体制剂 （含混悬剂、乳浊剂） z 冻干制剂 z 粉针剂
1.50% 2.60%
8.00% Training 6.00% 4.00% 2.00%
0.05% 2.00% 3.00% 5.00%
1.00% 0.00% 1998 1999 2000 2001 2002
0.00%
培训与不合格产品率密切相关、 需要不断的努力学习
Reject
课程概要
1.冻干制剂的特性和要点