抗肿瘤创新药非临床研究与技术评价201705 提交
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细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异同
相同点：
已上市两类药物临床应用中均是在疗效剂量下多存在一些不良 反应，此两类药物的药效和毒性并没有很好分离，患者仍需要 耐受一定的毒性才可能获益。
不同点：
细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应类型与非细胞毒类的抗肿瘤药 物不同。 试验研究有不同考虑，如细胞毒类抗肿瘤药物通常需采用间隔 用药，而非细胞毒类多采用连续给药，但也可能需要一定非给 药间期。
体外试验 体内试验 联合用药 耐药株或模型 作用机制 研究和评价指标
药效学（2）
1. 受试制剂符合要求； 2. 试验方案合理，应该与后续的毒理学试验方案、临床拟 定给药方案相互支持； 3. 试验过程要规范，如移植瘤模型选择、给药剂量、给药 时间、试验重复性、数据统计分析等； 4. 应对新药的主要作用机制、靶点、及其与活性的相关性 进行研究； 5. 需考虑耐药株肿瘤的活性，联合用药的抗肿瘤活性； 6. 鼓励开展药物暴露量研究，即PD-PK分析； 7. 研究结果应提示新药具有明显抑瘤活性，具体评价指标 可参考细胞毒类抗肿瘤药物的评价指标； 8. 试验报告应规范，如报告肿瘤大小数据、抑瘤曲线、肿 瘤照片、动物死亡和体重等； 9. 试验结果能够提示新药较同类药物的优势或特点。
4. 试验研究除常规毒性分析外，应关注药效作用放大在毒性试验中的监测；
5. 需对一些特殊担心进行附加研究，如QT间期延长、免疫毒性等； 6. 需对一些特殊辅料、杂质、降解物等开展毒性研究；
7. 应开展毒代动力学以及蓄积性的研究，关注毒代数据与药代数据的关联性
（PD-TK分析）； 8. 试验结果需暴露出潜在毒性，对死亡动物的毒性有合理解释或说明。同时也
临床剂量水平常常接近或者等于副作用剂量水平。
药物结构、类型和作用特点
如小分子靶向抗肿瘤药物；肿瘤免疫
药物的药效毒性特性
抗肿瘤药物的药效毒性特性
新药研发失败原因
疗效(52%) 安全性(24%) ，治疗指数不佳。 战略(15%)、 商业(6%) 运营(3%)等。
按治疗领域，失败率最高的治疗领域依次是： 肿瘤(32%)、中枢神经系统(CNS)疾病(17%)和肌肉 骨骼疾病(13%)，其他还有心血管疾病(7%)、消化 道疾病(7%)、代谢疾病(6%)和感染性疾病(5%)。
国内外技术要求的一致性
根据新药研发阶段开展支持性的非临床研究
重复给药试验周期密切结合临床开发阶段考虑
根据非临床支持信息确定临床试验内容及其风 险控制
起始剂量、剂量递增、毒性风险等
抗肿瘤新药非临床试验强调Case by case
细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物非临床安全 性试验的异同
安全性（1）
研究目标
• •
• •
评价要点
• • • • 是否为药理作用的放大？ 药物相关的？ 毒理学意义和临床意义？ 是否可控？
潜在毒性反应及其靶 器官 量效关系和时效关系
最大耐受剂量 可逆性
安全性（2）
1. 受试制剂符合要求； 2. 试验动物种属选择有依据； 3. 试验方案合理，与药效学试验方案（如给药频率）、临床拟定给药方案相互 支持；
ICH S9 适用范围
国内
适用于治疗晚期或进展期 细胞毒类抗肿瘤药物 癌症患者的药物（不论其 给药途径如何），包括小 分子和生物技术药物。
非临床内容 • 药理机制 • 安全性 • 药代动力学
毒性试验内 • 安全药理学 容 • 一般毒理学 • • • •
• 有效性 • 安全性 • 药代动力学
• • • • • • • 安全药理学 急性毒性 长期毒性 局部刺激性 遗产毒性 生殖毒性 致癌性
二、国内外关于抗肿瘤新药非临床研究的技术 要求
细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指 导原则，2006。 http://www.cde.org.cn/zdyz Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2009年10月，step4
其它考虑
• • • •
结合药物 脂质体产品 药物代谢产物评价 杂质评价
• 脂质体制剂
临床方案
支持初始临床 （I、II） 每3-4周一次 每天1次，持续 5天，每3周重 复1次 每天1次，持续 5～7天，隔周 重复1次 每周1次，持续 3周，间隔1周 每周2或3次 每天1次，连续 每周1次，连续 支持III期临床 和上市
要探索出最高非严重毒性剂量，以评价药效活性剂量下的耐受性及安全范围；
9. 确定MTD、最高非严重毒性剂量或NOAEL，并给予说明； 10. 结果评价应分析与同类药物的毒性差异及其风险。
• 研究单位1
SD大鼠尾静脉注射24、12和6mg/kg.d剂量，每周给药3 次，连续3周，停药1周，连续6个月。无毒性剂量小于 6mg/kg.d。
非临床研究方案（S9） 非临床研究要求（国内）
单剂
应在临床试验前完成啮齿 类和非啮齿类动物连续给 每天一次，持续5天 药至少2个给药循环或4周 的重复给药试验。虽然申 每天1次，持续5～7天， 请人在临床I/II期试验中 隔周重复1次 常常会探索不同的给药方 案，但原则上，支持受试 每周1次，持续3周 物进行I/II期临床试验的 长期毒性试验的给药期限 每周2或3次，持续4周 不应短于临床试验周期， 每天1次，持续28天 给药间隔不能长于临床试 验中的最短给药间隔。 每周1次，4～5剂
肿瘤免疫
• 免疫调节单抗 CTLA-4、PD-1、PD/L1
PDGF/PDGFRs抑制剂
FGF/FGFRs抑制剂 EGFR/HER2/HER3抑制剂
肿瘤网络信息
HGF/c-Met抑制剂
•
•
CAR-T疗法
联合治疗
ALK抑制剂
Aurora激酶抑制剂 CDK抑制剂 ChK抑制剂 PARP抑制剂
Bcl-2抑制剂
三、抗肿瘤新药药理毒理审评要点
新药IND申请
拟定临床开发方案是评价的基础
药理学
药效学及其作用机制 安全药理学
安全性
单剂量毒性 重复给药毒性 局部耐受性 遗传毒性 辅料、杂质、降解物毒性
药代动力学 人体资料，可能话
拟定临床方案和药物特点（立题依据）
新药概况
新药是类似作用机制新药还是全新作用机制的新药开 发？前者应阐明新药与同类产品比较的优势及开发价值， 包括有效性、安全性信息的全面的、详细的比较分析。后 者还需要阐明其作用特点与开发风险。
在Ⅲ期试验开始之前 应提供符合临床拟定 方案的为期3个月的重 复给药毒性试验结果。 对于拟用于晚期肿瘤 的大多数抗肿瘤药物 来说，为期3个月的非 临床毒性试验被认为 足以支持上市。
在III期临床试验前，申请 人应完成给药期限通常为 6-8个给药循环或6个月的 重复给药毒性试验，试验 的给药频率应尽量与拟定 的III期临床试验用药频率 相同。
支持新药开展临床试验的非临床研究应提供基本的风
险控制信息。
就抗肿瘤新药的毒性试验来说，一方面需暴露出主要
的毒性反应；另一方面需探索出较为安全的临床使用 方法，包括剂量、给药频率、周期等。 毒性试验设计的策略不同（如给药方案）会影响新药 进入临床试验的批准及后续风险控制要求。 讨论？
主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显著的受体或
激酶有BCR-ABL和BRAF。 第三代抗肿瘤药物：肿瘤免疫治疗
提供抗肿瘤武器弹药（特异性T细胞），及时运输到合适的场
地（肿瘤微环境）并扣动扳机。
靶向抗肿瘤新药汇总
受体酪氨酸激酶抑制剂
Bcr-Abl抑制剂 VEGF/VEGFRs抑制剂
研究结果不 能提示本品的潜在毒性反应。申报单位重 新补充了合理给药方案的长毒试验，并结合国外文献 信息比较毒性差异及安全性。
2017/6/1
24
• 研究单位3
大鼠静脉注射（0、3、9、18mg/kg）26 周，每周1次 ×3，停1周。
Beagle 犬连续静脉滴注（0、1.0、2.5、5.0 mg/kg ），26 周。每周1次×3，停1周。
女性前10位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、
胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。 (来自
第十届全国临床肿瘤学大会, 2007 )
新药研发品种数量多，类别多
图 2016年完成审评送局并建议批准临床试验的化药IND申请治疗领域分布
2016年，药审中心完成审评建议批准临床试验的化药IND申请 455件，其中国产IND申请316件，国际多中心临床试验申请（含进口 IND申请）139件，治疗领域分布详见图。
遗传毒性 生殖毒性 致癌性 免疫毒性
• 毒代动力学
ICH S9 支持临床
• 人体首次用药的起始剂量
国内
• • 关于临床试验起始剂量 关于临床适应症
• • • • •
临床试验中的剂量递增 和最高剂量 支持起始临床试验的毒 理学研究的时长和方案 支持继续临床研发和上 市的毒理学研究的时长 药物的联合应用 支持在儿童群体中试验 的非临床研究
2017/6/1
23
• 研究单位2
大鼠腹腔注射CA4P 12.5，10，7.5mg/kg.d ，28天的 长毒试验研究。 大鼠腹腔注射本品5.0，2.5，1mg/kg.d，连续90天。 犬每天静脉滴注给药本品1，0.5，0.1mg/kg.d，连续 90天。 动物毒性试验仅显示有肝脏毒性（肝细胞中度变性） ，未见其它毒性。该毒性试验的给药方案与临床给药 不一致。
图
2016年完成审评送局建议批准首次临床试验的化药创新药 注册申请治疗领域分布情况（以品种计93个）
新药研发品种数量多，类别多
第一代抗肿瘤药：细胞毒性药物
主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰DNA和干扰微管蛋白 聚合。 包括铂类及其衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类似 物、长春新碱类和紫杉醇，仍然是临床上使用较多的药物。 第二代抗肿瘤药物：靶向治疗药物
伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经
系病、精神障碍，前10位合计占死亡总数的90.4％ 。 目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万人，女性为39.5－ 248.7/10万人。 男性前10位（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、 食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。
Hedgehog抑制剂 p53/MDM2 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR抑制剂 Raf/MEK/ERK抑制剂 HDAC 抑制剂
研发和评价的特殊性 临床需求及其特殊性
恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有药物疗效有
限，迫切需要为患者提供新的有效抗癌药。 临床研究对象为肿瘤患者，多为病情进展且致命性的，
抗肿瘤新药非临床研究 与技术评价
王海学 药品审评中心 2017年5月31日
目
录
一、抗肿瘤创新药的研发现状和特点 二、国内外关于抗肿瘤新药非临床研究的技术要求
三、抗肿瘤新药药理毒理审评要点 四、结语 五、参考文献
ห้องสมุดไป่ตู้
一、抗肿瘤新药的研发现状和特点
恶性肿瘤疾病的发病率不断上升
城市居民前10位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损
研究资料基本提示了本品的主要毒性反应和靶器官 ，26周长毒实验的耐受剂量约为国外临床试验有效剂 量的1/3，与文献报道也较为符合。 研究结果提示：可按照26周长毒实验的NOAEL剂量来 推算人体试验的首次给药剂量，同时结合国外临床试 验的起始剂量来开展耐受性试验。
2017/6/1
25
• 案例说明
Beagle犬静脉滴注12、6和3mg/kg.d，每周给药3次，连 续3周，停药1周。连续6个月。
毒理学试验结果显示本品的毒性作用明显，毒性靶器官 较为 广泛。重复给药毒性研究未能找到安全剂量水平 ，停药后有些病理性损伤不能恢复。无毒性剂量小于 3mg/kg.d。 结果难以为临床方案中起始剂量等内容选择提供依据。
目标适应症和未被满足的临床需求
拟定临床试验方案
受试者对象 用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔） 不良反应检测 初步疗效评价指标，包括Biomarker，替代指标 药代研究
药效学（1）
探索与适应症相关的初步作用机制研究
在合适动物的敏感模型中观察到明显药效活性
抗肿瘤药物：在可接受毒性条件下有明显抑瘤活性。
相同点：
已上市两类药物临床应用中均是在疗效剂量下多存在一些不良 反应，此两类药物的药效和毒性并没有很好分离，患者仍需要 耐受一定的毒性才可能获益。
不同点：
细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应类型与非细胞毒类的抗肿瘤药 物不同。 试验研究有不同考虑，如细胞毒类抗肿瘤药物通常需采用间隔 用药，而非细胞毒类多采用连续给药，但也可能需要一定非给 药间期。
体外试验 体内试验 联合用药 耐药株或模型 作用机制 研究和评价指标
药效学（2）
1. 受试制剂符合要求； 2. 试验方案合理，应该与后续的毒理学试验方案、临床拟 定给药方案相互支持； 3. 试验过程要规范，如移植瘤模型选择、给药剂量、给药 时间、试验重复性、数据统计分析等； 4. 应对新药的主要作用机制、靶点、及其与活性的相关性 进行研究； 5. 需考虑耐药株肿瘤的活性，联合用药的抗肿瘤活性； 6. 鼓励开展药物暴露量研究，即PD-PK分析； 7. 研究结果应提示新药具有明显抑瘤活性，具体评价指标 可参考细胞毒类抗肿瘤药物的评价指标； 8. 试验报告应规范，如报告肿瘤大小数据、抑瘤曲线、肿 瘤照片、动物死亡和体重等； 9. 试验结果能够提示新药较同类药物的优势或特点。
4. 试验研究除常规毒性分析外，应关注药效作用放大在毒性试验中的监测；
5. 需对一些特殊担心进行附加研究，如QT间期延长、免疫毒性等； 6. 需对一些特殊辅料、杂质、降解物等开展毒性研究；
7. 应开展毒代动力学以及蓄积性的研究，关注毒代数据与药代数据的关联性
（PD-TK分析）； 8. 试验结果需暴露出潜在毒性，对死亡动物的毒性有合理解释或说明。同时也
临床剂量水平常常接近或者等于副作用剂量水平。
药物结构、类型和作用特点
如小分子靶向抗肿瘤药物；肿瘤免疫
药物的药效毒性特性
抗肿瘤药物的药效毒性特性
新药研发失败原因
疗效(52%) 安全性(24%) ，治疗指数不佳。 战略(15%)、 商业(6%) 运营(3%)等。
按治疗领域，失败率最高的治疗领域依次是： 肿瘤(32%)、中枢神经系统(CNS)疾病(17%)和肌肉 骨骼疾病(13%)，其他还有心血管疾病(7%)、消化 道疾病(7%)、代谢疾病(6%)和感染性疾病(5%)。
国内外技术要求的一致性
根据新药研发阶段开展支持性的非临床研究
重复给药试验周期密切结合临床开发阶段考虑
根据非临床支持信息确定临床试验内容及其风 险控制
起始剂量、剂量递增、毒性风险等
抗肿瘤新药非临床试验强调Case by case
细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物非临床安全 性试验的异同
安全性（1）
研究目标
• •
• •
评价要点
• • • • 是否为药理作用的放大？ 药物相关的？ 毒理学意义和临床意义？ 是否可控？
潜在毒性反应及其靶 器官 量效关系和时效关系
最大耐受剂量 可逆性
安全性（2）
1. 受试制剂符合要求； 2. 试验动物种属选择有依据； 3. 试验方案合理，与药效学试验方案（如给药频率）、临床拟定给药方案相互 支持；
ICH S9 适用范围
国内
适用于治疗晚期或进展期 细胞毒类抗肿瘤药物 癌症患者的药物（不论其 给药途径如何），包括小 分子和生物技术药物。
非临床内容 • 药理机制 • 安全性 • 药代动力学
毒性试验内 • 安全药理学 容 • 一般毒理学 • • • •
• 有效性 • 安全性 • 药代动力学
• • • • • • • 安全药理学 急性毒性 长期毒性 局部刺激性 遗产毒性 生殖毒性 致癌性
二、国内外关于抗肿瘤新药非临床研究的技术 要求
细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指 导原则，2006。 http://www.cde.org.cn/zdyz Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2009年10月，step4
其它考虑
• • • •
结合药物 脂质体产品 药物代谢产物评价 杂质评价
• 脂质体制剂
临床方案
支持初始临床 （I、II） 每3-4周一次 每天1次，持续 5天，每3周重 复1次 每天1次，持续 5～7天，隔周 重复1次 每周1次，持续 3周，间隔1周 每周2或3次 每天1次，连续 每周1次，连续 支持III期临床 和上市
要探索出最高非严重毒性剂量，以评价药效活性剂量下的耐受性及安全范围；
9. 确定MTD、最高非严重毒性剂量或NOAEL，并给予说明； 10. 结果评价应分析与同类药物的毒性差异及其风险。
• 研究单位1
SD大鼠尾静脉注射24、12和6mg/kg.d剂量，每周给药3 次，连续3周，停药1周，连续6个月。无毒性剂量小于 6mg/kg.d。
非临床研究方案（S9） 非临床研究要求（国内）
单剂
应在临床试验前完成啮齿 类和非啮齿类动物连续给 每天一次，持续5天 药至少2个给药循环或4周 的重复给药试验。虽然申 每天1次，持续5～7天， 请人在临床I/II期试验中 隔周重复1次 常常会探索不同的给药方 案，但原则上，支持受试 每周1次，持续3周 物进行I/II期临床试验的 长期毒性试验的给药期限 每周2或3次，持续4周 不应短于临床试验周期， 每天1次，持续28天 给药间隔不能长于临床试 验中的最短给药间隔。 每周1次，4～5剂
肿瘤免疫
• 免疫调节单抗 CTLA-4、PD-1、PD/L1
PDGF/PDGFRs抑制剂
FGF/FGFRs抑制剂 EGFR/HER2/HER3抑制剂
肿瘤网络信息
HGF/c-Met抑制剂
•
•
CAR-T疗法
联合治疗
ALK抑制剂
Aurora激酶抑制剂 CDK抑制剂 ChK抑制剂 PARP抑制剂
Bcl-2抑制剂
三、抗肿瘤新药药理毒理审评要点
新药IND申请
拟定临床开发方案是评价的基础
药理学
药效学及其作用机制 安全药理学
安全性
单剂量毒性 重复给药毒性 局部耐受性 遗传毒性 辅料、杂质、降解物毒性
药代动力学 人体资料，可能话
拟定临床方案和药物特点（立题依据）
新药概况
新药是类似作用机制新药还是全新作用机制的新药开 发？前者应阐明新药与同类产品比较的优势及开发价值， 包括有效性、安全性信息的全面的、详细的比较分析。后 者还需要阐明其作用特点与开发风险。
在Ⅲ期试验开始之前 应提供符合临床拟定 方案的为期3个月的重 复给药毒性试验结果。 对于拟用于晚期肿瘤 的大多数抗肿瘤药物 来说，为期3个月的非 临床毒性试验被认为 足以支持上市。
在III期临床试验前，申请 人应完成给药期限通常为 6-8个给药循环或6个月的 重复给药毒性试验，试验 的给药频率应尽量与拟定 的III期临床试验用药频率 相同。
支持新药开展临床试验的非临床研究应提供基本的风
险控制信息。
就抗肿瘤新药的毒性试验来说，一方面需暴露出主要
的毒性反应；另一方面需探索出较为安全的临床使用 方法，包括剂量、给药频率、周期等。 毒性试验设计的策略不同（如给药方案）会影响新药 进入临床试验的批准及后续风险控制要求。 讨论？
主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子，最显著的受体或
激酶有BCR-ABL和BRAF。 第三代抗肿瘤药物：肿瘤免疫治疗
提供抗肿瘤武器弹药（特异性T细胞），及时运输到合适的场
地（肿瘤微环境）并扣动扳机。
靶向抗肿瘤新药汇总
受体酪氨酸激酶抑制剂
Bcr-Abl抑制剂 VEGF/VEGFRs抑制剂
研究结果不 能提示本品的潜在毒性反应。申报单位重 新补充了合理给药方案的长毒试验，并结合国外文献 信息比较毒性差异及安全性。
2017/6/1
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• 研究单位3
大鼠静脉注射（0、3、9、18mg/kg）26 周，每周1次 ×3，停1周。
Beagle 犬连续静脉滴注（0、1.0、2.5、5.0 mg/kg ），26 周。每周1次×3，停1周。
女性前10位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、
胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。 (来自
第十届全国临床肿瘤学大会, 2007 )
新药研发品种数量多，类别多
图 2016年完成审评送局并建议批准临床试验的化药IND申请治疗领域分布
2016年，药审中心完成审评建议批准临床试验的化药IND申请 455件，其中国产IND申请316件，国际多中心临床试验申请（含进口 IND申请）139件，治疗领域分布详见图。
遗传毒性 生殖毒性 致癌性 免疫毒性
• 毒代动力学
ICH S9 支持临床
• 人体首次用药的起始剂量
国内
• • 关于临床试验起始剂量 关于临床适应症
• • • • •
临床试验中的剂量递增 和最高剂量 支持起始临床试验的毒 理学研究的时长和方案 支持继续临床研发和上 市的毒理学研究的时长 药物的联合应用 支持在儿童群体中试验 的非临床研究
2017/6/1
23
• 研究单位2
大鼠腹腔注射CA4P 12.5，10，7.5mg/kg.d ，28天的 长毒试验研究。 大鼠腹腔注射本品5.0，2.5，1mg/kg.d，连续90天。 犬每天静脉滴注给药本品1，0.5，0.1mg/kg.d，连续 90天。 动物毒性试验仅显示有肝脏毒性（肝细胞中度变性） ，未见其它毒性。该毒性试验的给药方案与临床给药 不一致。
图
2016年完成审评送局建议批准首次临床试验的化药创新药 注册申请治疗领域分布情况（以品种计93个）
新药研发品种数量多，类别多
第一代抗肿瘤药：细胞毒性药物
主要作用于DNA复制和细胞分化，比如修饰DNA和干扰微管蛋白 聚合。 包括铂类及其衍生物、拓扑异构酶抑制剂、核苷类似 物、长春新碱类和紫杉醇，仍然是临床上使用较多的药物。 第二代抗肿瘤药物：靶向治疗药物
伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经
系病、精神障碍，前10位合计占死亡总数的90.4％ 。 目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万人，女性为39.5－ 248.7/10万人。 男性前10位（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、 食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。
Hedgehog抑制剂 p53/MDM2 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR抑制剂 Raf/MEK/ERK抑制剂 HDAC 抑制剂
研发和评价的特殊性 临床需求及其特殊性
恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有药物疗效有
限，迫切需要为患者提供新的有效抗癌药。 临床研究对象为肿瘤患者，多为病情进展且致命性的，
抗肿瘤新药非临床研究 与技术评价
王海学 药品审评中心 2017年5月31日
目
录
一、抗肿瘤创新药的研发现状和特点 二、国内外关于抗肿瘤新药非临床研究的技术要求
三、抗肿瘤新药药理毒理审评要点 四、结语 五、参考文献
ห้องสมุดไป่ตู้
一、抗肿瘤新药的研发现状和特点
恶性肿瘤疾病的发病率不断上升
城市居民前10位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损
研究资料基本提示了本品的主要毒性反应和靶器官 ，26周长毒实验的耐受剂量约为国外临床试验有效剂 量的1/3，与文献报道也较为符合。 研究结果提示：可按照26周长毒实验的NOAEL剂量来 推算人体试验的首次给药剂量，同时结合国外临床试 验的起始剂量来开展耐受性试验。
2017/6/1
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• 案例说明
Beagle犬静脉滴注12、6和3mg/kg.d，每周给药3次，连 续3周，停药1周。连续6个月。
毒理学试验结果显示本品的毒性作用明显，毒性靶器官 较为 广泛。重复给药毒性研究未能找到安全剂量水平 ，停药后有些病理性损伤不能恢复。无毒性剂量小于 3mg/kg.d。 结果难以为临床方案中起始剂量等内容选择提供依据。
目标适应症和未被满足的临床需求
拟定临床试验方案
受试者对象 用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔） 不良反应检测 初步疗效评价指标，包括Biomarker，替代指标 药代研究
药效学（1）
探索与适应症相关的初步作用机制研究
在合适动物的敏感模型中观察到明显药效活性
抗肿瘤药物：在可接受毒性条件下有明显抑瘤活性。