中医药计算系统生物学与寒热证候研究
中医药临床系统生物学研究体系与实践(1)
中医药临床系统生物学研究体系与实践（一）编者按：针对现行研究中存在的“方、证、病割裂，基因、蛋白质、代谢物分离”等问题，我们提出构建以多层面生物标志物群为特征的临床系统生物学研究体系。
整合的生物标志物群包括中医证候指标、临床生化及影像学指标、系统生物学标志物群多个层面，系统生物学指标包含基因、蛋白质、代谢物多个层次的标志物群。
建立的整合生物标志物体系可应用于疾病早期预警、临床诊治、指导个性化用药、疾病预后以及药物评价。
一、中医药临床系统生物学的提出和发展过程1997年首先提出并发表了中药复方有效部分理论，进而构建了中药化学研究体系，即“一个结合（化学研究与药效学研究相结合）、两个基本讲清（基本讲清药效物质基础，基本讲清作用机理）、三个化学层次（复方整体、有效部分、有效成分）、四个药理水平（整体动物、器官组织、细胞亚细胞、分子生物学）”（简称为“一二三四”研究体系）。
即将中药化学物质体系的特点与后基因组时代“组学”研究思想相结合，创建了化学物质组学（Chemomics）新方法。
将作用于生物体系的某一个外部扰动体系的所有化学物质的集合定义为化学物质组（Chemome），化学物质组学方法则可以研究化学物质组的组成及其变化与生物响应（效应）的相互关系。
中药复杂体系的表征推动了中药指纹图谱技术的发展。
在化学物质组学应用于中药复方研究与开发中，我们提出了层次化的研究策略，即整体化学物质组（药材配伍的传统中药）、有效化学物质组（开发有效组分配伍的组分中药）、有效成分群（未来可以开发有效成分配伍的复方药物）逐步递进，在优先保证疗效的基础上使中药的物质基础和质量控制水平不断提高，并提出了“自上而下”和“自下而上”两种研究模式。
将中药化学物质组学与系统生物学研究相结合，提出了中医药整体系统生物学，即“系统-系统”的研究体系，采用化学物质组学表征中药复杂系统，采用基因组学、蛋白质组学、代谢组学及经典药理学等表征生命系统，建立了研究两个复杂系统相互作用和网络调控机制的方法体系。
浅谈系统生物学与中医体质学的关系
（１ ． 上海中医 药 大 学 教 学 实 验 中 心 ， 上 海 ２０１２０３ ； ２ ． 上 海 中 医 药 大 学 中 医 复 杂 系 统 研 究 中 心 ， 上 海
WeiRong ZHANG ， Jing LI
1
Relationship between system biology and traditional Chinese constitu tional medicine
Na K A T P 酶活性等显著低于非 痰湿体 质 ， 初步
＋ ＋
的特征 ， 并观察到肥 胖 人痰 湿体 质血 液流 变 性及 微 认 为 血虚 体 质 多 见 于婴幼儿 、老 年人 及女性 ，以 心 、脾 、肝 、肾等 脏腑 功 能失调为内在病理 基础 ，容 易 与气 虚 、津亏 、阴虚 兼 夹。 除上述研究外 ， 在体质的基础研究方面 ，张伟荣 等
［ ２１］
研究发现 ，肥胖 人痰 湿体质 的总 胆
固醇 、 甘油三酯 、极低 密 度脂 蛋白 、血 糖及 胰 岛素 水 平显著 高 于 非 痰 湿 体 质 ，高 密 度 脂 蛋 白 及 红 细 胞 揭示了痰湿体质在脂 类 代谢 、糖 代谢 及能 量 代谢 上 循环有异常 变 化 。 李 东涛 等
［１３ ］
［ ７］
体外增殖能力及外周淋巴细 胞 D N A 损伤后 的复 制 合成能力 。 结果表明 ，此两 项实 验指 标在 热 体大 鼠
观察了上述三种体质分型的大鼠脾淋巴细胞 的
根据中
医理论及临 床 实 践 经验 提 出 的 体 质 分 型 包 括 正 常 质、 晦涩质 、腻滞质 、 燥热质 、迟冷质 、 倦 质 ，简称六 分法 。 另外还有几种 别 的分 类方 法 ，分类 方 法可 谓 不一而足 。 所以 ， 如 何 对人 体体 质现 象作 出 客观 的 分类 ， 建立标准化 、规 范 化的 体质 分型 ，是 现 代体 质 研究中一个比较重要的问题 。 １． ３ 体质的调整 体质类型与疾病关系的研究 ，揭 示出了疾病发生与发展的内在规律 。 而体质可调性 观点的证实 ， 说明体质的稳定性是相对的 ，具有可变 性 。 这为从改善体质 入 手 ，恢复 患病 个体 的 体质 病 理状态提供了可能性 ，同时 也是 使用 中医 药 改善 体 质的基础 。 我们曾开展食物对体质形成和调整病理性体质 的研究 。 结果表明食物寒热不同对体质的形成具有 明显的影响
中药寒热药性的研究现状ppt课件
中药寒热药性的评价指标及方法
文献及数据挖掘评价方法 通过查阅古今文献，以前人实际
用药经验以及部分实验研究为依据， 阐释了药物“一药二气”的客观存 在性，应用数据库知识发现技术， 对药性理论知识和规律进行了数据 挖掘和整理。
药材基源性状评价方法 通过探讨不同药用部位的药性，
结语
1 中药寒热药性的现代研究进展
中药寒、热、温、凉四气理论是中 药药性理论的重要组成部分,目前相 关研究多集中在寒热药性两方面
该理论研究始于20 世纪60 年代， 自70年代起中药药性研究日趋活跃， 国内外著名学者分别从不同角度开 始对寒热药性进行了一系列探索和 研究，取得了一些重要进展
发现药用部位与中药药性之间的联 系。
系统生物学评价方法 采用代谢组学方法研究寒热药性的分
子标记和寒热药性对机体代谢的影响。
综合评价方法 文献研究→药材基源性状研究→成分
系统分析→成分种类、数量、存在形式 研究→组合药靶模型作用机制分析→数 据处理→文献研究( 分析评价药性界定 依据) →模型验证。
建立了基于性状、经验、物质和药效的 评价体系，设计了“中药寒热药性系统 识别软件”，用于中药资源评价
建立了中药性-效关系研究（如寒/热性 中药主要成分药效团模型）
根据现代系统论对复杂科学认知体系的研究思路，寒热药性应当由 基于传统功效和现代药理学的药性理论认知系统框架来支撑。
对寒热药性理论给予药物内部作用机制补充解析，形 成药性理论认知的新思想：依循传统功效认知，凭借现代
多种研究手段和假说的提出有助于对寒热药性的理解
系统热力学视角下对中药寒热药性理论的思考
随着系统生物学的兴起，从系统观的角度刻画、认知与调 控人体机能，已成为全世界科学家的基本共识 生命有机体是一个复杂的自组织性系统或开放的热力学系 统 机体在新陈代谢中，不断地与外界进行物质、能量和信息 的交换，物质、能量和信息3个要素相互依存、相互转换、 相互影响。其中，物质是生命活动的基础，能量是生命活动 的动力，信息是生命活动的纽带，起着调控物质和能量代谢 的作用
基于药性构成“三要素”数理分析模式的中药寒热药性生物学表征差异研究
讨 。本 研 究遵 循 中药临床 应用特 点 ， 旨在 引入数 学 思想和 方 法建 立“ 三要 素” 数理 分 析模 式 ， 并
基 于该模 式研 究 中药寒热 药性 ， 讨寒 热 药性 生物 学表征 差异 。 探
于上 述 ４味药 ， 药效越 明显 ， 毒 性越 明显 。 则
Ｄ ：１ ．７ ６ｊｉ ０ １７ ４ ０１ Ｏ ３ ３ ／ｃ ｍ２ １ ０ ０
ｈｔ ：／ ｔ ／ｗｗｗ ｊｉ ｏ ｒａ．ｏ ｐ ．ｃ ｍｊｕｎ １ｃｒ ｎ
金 锐 ， 茜 ，刘 森 茂 ， 茜 ，张 倩 ，张 冰 ．基 于 数 学 方 法 的 中 医 林 赵
“ 虚 证 ” 临 床 文 献 中客 观 指 标 的 关 联 分 析 ．中 西 医 结 合 学 报 ． 阳 与
金 锐 ，张 冰 ，刘 小 青 ，刘 森 茂 ，刘 欣 ，李 连 珍 ，张 倩 ， ２ １ ；８ ７ ： ７—８ ． Ｏ ０ （） ６ ８６ ３ 薛 春 苗 ．基 于 药 性 构 成 “ 要 素 ” 理 分 析 模 式 的 中 药 Ｊ 三 数 ｉ Ｒ，ＬｎＱ， ｉ Ｓ ， ｈｏＱ， ｈｎ Ｚ ａｇＢ ｎ ｉ Ｌｕ Ｍ Ｚ ａ Ｚ ａｇＱ， ｈｎ ．Ｍａ ｅ ｔａ ｔ ｍａｉ ｌ ｈ ｃ 寒 热 药 性 生 物 学 表 征 差 异 研 究 ． 中 西 医 结 合 学 报 ． ａ ａｙｉ ｏ ｈ ｅ ｔ ｎｈｐｂｔ ｅｎｙ ｎ ｅｉ ｅｃ ｙ ｄｏ ｎ ｌｓ ｆｔｅｒｌ ｉ ｓｉ ｅｗ ｅ ａｇ ｄｆ ｉ ｙｓｎ ｒｍｅｉ ｓ ａｏ ｃｎ ｎ
Ｃ ｉ ｅ ｅｍａ ｅｉ ｄｃ ｔ ｉ ｅ ｏｄ ｏ ｏ ｒ ｐ ｒｙ ａ ｐ ？ ｒｉ ｌｌ ｈ ｎ ｓ ｔｒａｍｅ ｉ ｗｉｈ ｅｔ ｒａ ｃ ｌ ｒ ｈ ｔ ｐ ｏ ｅ ｔ ｓ ｘ ａ ｔｃｅ Ｄ— ｉ ０ ０ ７ ２ ａ ｈ ｃｍ２ １ ０ １
系统生物学方法在中医药研究中的运用
系统生物学方法在中医药研究中的运用【摘要】系统生物学作为21世纪的一门新兴科学，其研究方法和研究思路与传统的中医学有很多相似之处。
运用系统生物学方法有助于揭示中医证候的科学内涵和开展中药现代化研究。
系统生物学的技术平台为组学，其中蛋白质组学为明确中医证候的本质和中药复方的作用提供了实验方法；相对于基因组学以及蛋白质组学等分子生物学手段来说，代谢组学更加直接、快速和简便，特别是为中医药防治肾脏疾病的研究提供了有效的方法。
【关键词】系统生物学; 证候; 中医现代化; 蛋白质组学Abstract: Systems biology is a new science of the 21st century，which resembles traditional Chinese medicine (TCM) in many aspects such as study method and design. Adoption of systems biology approach would do much help for exploring the scientific connotation of TCM syndrome and the modernization of Chinese herbal medicine. Its technological platforms， such as genomics， proteomics and metabonomics， provide powerful tools for the study of the essence of TCM syndrome and the function of herbal compound recipe. Compared with other molecular biological methods， such as genomics and proteomics， metabonomics method is more direct and more concise， especially for providing an effective method for the study of TCM therapy in preventing and treating kidney diseases.Keywords: systems biology; syndrome complex; modernization (traditional Chinese medicine); proteomics21世纪中医药现代化研究面临新的挑战。
寒热证在多学科领域的研究新进展及前瞻_张晶晶
209第11卷 第3期 2009 年 3 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 11 No. 3 Mar . ，2009寒热是中医八纲辨证中的两个重要方面，也是中医辨证治疗的纲领，临床辨别疾病的寒热对诊断、治疗及选方用药均有重要意义，同时，对寒热证本质的研究也将极大地促进对阴阳理论、脏腑辨证、中药等方面的研究。
其研究的开展始于20世纪60年代，随着现代科技的进步和多学科的交叉融合，寒热证本质在多方面的研究结果中进行了阐释。
1 神经内分泌学 免疫学及与计算机科学相关的交叉学科方面近年来，对寒热证的研究内容涉及神经-内分泌、代谢、病理、血液流变学和微循环等多方面，尤以神经-内分泌方面的研究最为深入[1]。
特别是1977年Besedovsky 首先提出宏观的“神经-内分泌-免疫（NEI）”网络假说所认为的双向信息传递机制，又使涉及整体性的系统之间得以相互交通和调节，形成多维立体网络状的联系[2]，它标志着现代医学从局部观点向整体观点跨了一大步[3]。
计算机科学的迅速发展，又使得研究从生物网络的角度切入、由寒热证方面着手并从中挖掘中医证候的系统内涵成为可能。
1.1 神经内分泌学与寒热证的研究 黄俊山等[4]选实热、虚热、实寒、虚寒证患者202例及健康对照组50名，并检测血中FT3、FT4、T、E2、皮质醇(cortisol，CO)指标，结果显示：(1)热证FT3、FT4数值高而寒证低，提示热证基础代谢及氧消耗升高，而寒证则相反；(2)实证CO 值高而虚证低，提示CO 为形成虚实的因素之一，而与寒热关系不显著；(3)性激素T 的数值在热证高而寒证低; 女性的E2数值在热证低而寒证高。
提示T 值高为形成热证的因素之一，E2值高为形成女性寒证的因素之一，提示内分泌激素水平的高低是形成寒热证的主要病理生理基础之一。
1.2 免疫学与寒热证的研究 刘亚梅[5]对中医辨证属实热证患者27例、虚热证患者35例进行血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE 及免疫复合物（CIC），血清补体C 3、C 4、CH 50测定，结果显示：虚热证组血清IgG、IgA、IgM、C 3和CH 50水平均低于正常对照组（P <0.05或P <0.01），而实热证组IgM 和C 3、C 4、CH 50水平均升高（P <0.01），IgA 水平均低于正常对照组（P <0.05），实热证组与虚热证组相比，血清IgG、IgM、C 3、C 4、CH 50水平均升高（P <0.05或P <0.01），提示虚实热证的体液免疫功能有所不同，实热证以免疫功能亢进为主，虚热证则相反。
基于药物生物效应的中药寒热属性分类研究策略
基于药物生物效应的中药寒热属性分类研究策略中药药性理论作为中药理论体系的基础与核心，其科学基础的发现是中药现代化发展的先决条件。
寒热药性作为中药性能的核心要素，是目前药性研究的主要切入点，建立科学可靠的药物寒热属性分类方法是药性理论发展的需求，更可为厘清药性混淆品种的寒热属性提供有效方法。
该文基于作者项目组开展的药物寒热属性研究工作，阐述了从药物生物学效应角度构建寒热药性分类模型的研究策略与框架，表明基于系统生物学、网络药理学、模式识别技术等的多学科交叉合作研究，可望成为构建中药寒热属性生物效应表征体系的有效途径。
标签：中药药性；寒热属性；生物效应；药理网络；模式识别然而，由于药性理论的特殊性和复杂性，其研究已成为制约中药现代化、国际化发展的重要瓶颈[3-4]。
寒热药性作为中药性能的核心要素，是目前药性研究的主要切入点，在药性理论中具有基础与核心地位。
目前这一领域较为公认的问题可以概括成3个方面：①寒热药性科学内涵的现代科技语言诠释、表征；②寒热药性评价方法/指标体系的构建；③现代中药寒热药性理论构建及临床应用[1]。
3个关键问题之中，前2个问题紧密关联、互为基础，只有在对寒热药性的科学内涵做出科学诠释的基础上，才可能构建其评价方法和指标体系；构建了科学准确的评价方法与指标体系，对于寒热药性的科学内涵诠释也提供了依据和思路，二者共为现代寒热药性理论构建及指导临床应用的前提。
因而，在当前科研体系下，基于传统药性的哲学认知，建立科学、可靠的寒热药性分类模型，是解决寒热药性诸多关键问题的重要命题和必要的切入点，不仅能够推进药性理论自身发展，还能够用于厘清药性混淆品种的寒热屬性从而更好指导其应用、扩展药性理论应用范畴为中药引入其他植物药新资源，丰富中药学科内容，因而具有深远而重大的意义。
2 基于物质基础研究药物寒热属性分类研究面对的挑战从物质基础讨论中药寒热属性的思路一直受到研究者们的重视，从化学成分入手寻找中药四性物质基础的方法在20世纪末即成为研究热点，研究方法包括化学分析[5]、文本挖掘[6]、实验研究等多种手段[7-9]；也有学者提出将化学成分概念与系统观点整合研究的框架[10]或方法[11]。
运用系统生物学研究中医证候的思考
１ 中医证候 的特点
一
证 候 的特异 实验 室 指标 ， 仅仅 对 于 脾 虚证 的研 究 如
就表 明有 近百 种实 验 室 指标发 生 变 化 ， 据此 有 学 者认 为实 验室 指标 对 于证 候 的诊 断是 弱 特 异 性 的 。 同时 ，
世界中医药
２ １ 年 ９月第 ６卷第 ５期 ０１
运 用 系统 生物 学研 究 中 医证候 的思考
谢世 平 左 刚
（ 河南 中医学院， 河南省郑州市金水路 １ ，５ ０ ８ 号 ４ ００ ）
摘要
中医的现代化研 究和 中医理论 的更深层次的发展 离不开 中医证候 的研 究 ， 而当今 对 中医证候 的研 究 多注重于某一证型
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｍｏ ｅｎ ｚ ｔ ｎ ｏ ｈ ｎ ｓ ｄ ｃｎ ｎ ｅ ｐ ｎｎ ｉｅ ｅｍｅ ｉｉ ｅｔ ｅ ｒ ｌ ｓ ｐ ｒｂ ｅｆｏ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｆ ＣＭ ｙ － ｓ ｒ ｃ ｄ ｒ ｉａｉ ｆＣ ｉ ｅ ｅ ｍｅ ｉｉｅ ａ ｄ ｄ ｅ ｅ ｉ ｇｏ Ｃｈｎ ｓ ｄ ｃｎ ｈ ｏｙ ａ ｅ ｉ ｅ ａ ａ ｌ ｒｍ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｏ ｆ ｎ ｏＴ ｓｎ
ｄｒ ｍｅ ｅ ｅ ｒｈ． Ｐｒ ｓ ｎ — ａ ｅｓ ａｃ ｎ ＴＣＭ ｙ ｄｒｍｅ ｆｅ ｏ ｕ ｅ ｎ Ｏ ｐ ｃｆｃ ｐ ｔｅ ｔｏ ｅ ｒ ｓ ａｃ ｅ ｅ ，ｌｃ ｉ ｙ ｔｍａ ｉ ｏ ｓｒ ｓ ａ ｃ ｅ ｅ ｔｄ ｙ ｒ ｅ ｒ ｈ ｏ ｓ ｎ ｏ ｓｏ ｔｎ ｆｃ ｓ ｄ ｏ ｎｅｓ ｅ ｉ ａｔｒ ａ ｎ ６ ｅ ｒ ｈ ｌｖ ｌ ａ ｋｎｇ ｓ ｓｅ ｔｃ ｉ ｎ
ｍａｒ ｏｅａ ）ｍ ｃ ｏ ｂｎｄｍ ｔ ｄ．Ｓｓ ｍｓ ｉ ｏｙｐｏｉ ｓｎｗ ｓ ｅｅｒ ｉ ｃ ｏ（ｖｒｌ 一 ｉ ｏｃｍ ｉｅ ｅ ｏ ｓ ｙｔ ｏ ｇ ｒｖ ｅ ｅ ｐ ｏｔ ｉ ｒｄｖｌ ｍ ｎ ｏ Ｍ ｓｎ ｒ ｓａｃ ｗｔ １ ｒ ｈ ｅ ｂｌ ｄ ｕｔ ｏ ｏ ｔ Ｔ ｍｅ ｒ ｈ ｈ
中药寒热属性的生物信息学研究的开题报告
中药寒热属性的生物信息学研究的开题报告一、研究背景和意义中药作为我国传统药材，具有温补、清热、解毒、活血、止痛等功效，在中医理论中被广泛使用。
根据中医经验，中药可以根据其性味特征被归为寒、凉、平、温、热五个属性，每种属性的药物具有不同的治疗作用和使用方法。
然而，这些属性的分类主要基于临床实践经验和感性判断，缺乏科学依据，而且缺乏有力的分子生物学支持。
为了深入了解中药属性分类的分子生物学基础，本研究提出了一种基于生物信息学方法的中药寒热属性研究，旨在探讨中药的分子生物学特征和其药理学作用的关系，提供有力的科学依据和理论支持。
二、研究目的1. 建立中药寒热属性评价体系2. 探究不同中药寒热属性调节生物网络的分子机制3. 建立中药寒热属性的分类模型和预测工具4. 推动中药现代化和发掘新药三、研究内容1. 中药寒热属性主要成分的筛选和鉴定按照传统药学中对不同中药属性的分类，筛选出一些具有寒性、凉性、温性、热性药性的中药材，采用高通量质谱分析技术和分子生物学方法鉴定其中主要成分，并确认其药物活性。
2. 中药寒热属性调节生物网络的分子机制研究构建基于物质代谢、细胞信号、遗传调控等层面的中药寒热属性调节生物网络。
运用系统生物学、网络生物学和生物信息学等技术，研究不同中药寒热属性对关键分子和通路的调控作用，探究中药寒热属性分类的分子生物学基础。
3. 建立中药寒热属性的分类模型和预测工具收集不同药材的物质成分、生物活性、临床应用等数据，并结合计算机科学技术和机器学习算法，建立中药寒热属性分类模型，推进中药现代化和快速药效预测。
4. 中药寒热属性的药理学研究基于上述研究，更加深入全面地认识不同中药寒热属性的药理学作用和临床应用情况，推进中药理论与实践的深度融合，促进中医药与现代医学的交叉研究和应用。
四、研究方法综合应用物理化学、生物化学、分子生物学等多学科技术，包括GC-MS、LC-MS、 RNA测序技术、基因工程技术、系统生物学、网络生物学和药物计算等多种方法，开展中药寒热属性的生物信息学研究。
系统生物学与中医药学
系统生物学与中医药学：跨界融合，共筑健康未来系统生物学，一门致力于研究生物系统中各组成部分相互作用及其规律的学科，近年来在我国取得了长足的发展。
与此同时，中医药学作为我国传统医学的代表，历经千年沉淀，积累了丰富的理论体系和实践经验。
当系统生物学与中医药学相遇，二者相互借鉴、相互促进，为我国健康事业的发展注入了新的活力。
一、系统生物学为中医药学提供理论支撑系统生物学强调从整体、动态的角度看待生物现象，这与中医药学的整体观、辨证观不谋而合。
在系统生物学的指导下，中医药学的研究更加注重对疾病发生、发展过程中生物分子网络的调控机制研究。
通过对中医药理论的现代生物学阐释，为中医药学的创新发展提供了有力支撑。
例如，在研究中药药效物质基础时，系统生物学方法可以帮助研究者从整体上把握中药复方的作用机制，揭示中药成分之间的相互作用及其对疾病的治疗作用。
这有助于提高中药研发的效率，为中医药现代化奠定基础。
二、中医药学为系统生物学提供实践沃土中医药学积累了丰富的临床经验，为系统生物学提供了丰富的实践案例。
通过对中医药理论的挖掘，系统生物学研究者可以发现新的研究课题，拓展研究视野。
同时，中医药学中的许多独特疗法和药物，为系统生物学研究提供了新的思路和方法。
例如，针灸作为一种传统疗法，其作用机制一直备受关注。
系统生物学研究者通过研究针灸对生物分子网络的调控作用，揭示了针灸治疗疾病的生物学基础，为针灸的传承与发展提供了科学依据。
三、跨界融合，共筑健康未来1. 尊重传统，挖掘中医药学的精髓，将其与现代科学技术相结合，为中医药学创新发展提供动力。
2. 立足实际，将系统生物学理论应用于中医药学研究中，提高中医药学的科学性和实用性。
3. 强化合作，搭建跨学科研究平台，促进系统生物学与中医药学的深度融合，共筑健康未来。
四、推动教育改革，培养复合型人才系统生物学与中医药学的融合，对人才培养提出了新的要求。
为了适应这一趋势，我们需要改革教育体系，培养既懂中医药学又具备系统生物学知识的复合型人才。
不同脏器中医寒热证的现代研究进展
究．核技术，１９９３，１６（２）：８８ ｆ１２１陈小野。邹世洁。王震，等．大鼠长期热证遣模的胃黏膜病理观
察．甘肃中医学院学报，１９９９。１６（３）：１ｌ ［１３１重庆医学院新医病理学研究小组．“八纲”之病理解割学基础初
的变化．寒、热证具有相互转化的趋势阎。根据中医寒热的理 论思维在Ｖ·Ａ·Ｍｃｋｕｉｅｋ（人类孟德尔遗传）ＯＭＴＭ在线服务数 据库检索结果：人体由于应激等原因而表现出寒热或寒热感 觉的基因有高温易患基因等２个．腺苷脱氢酶等１７个相关酶
类。上游指示因子缺乏等８个相关细胞因子，血红蛋白Ｂ位等 １７个相关蛋白．亨廷顿病等４３个遗传相关性疾病．热休克蛋
探．新医药学杂志。１９７５（３）：１１４ 『１４１ 宋春风。尹桂山。李恩，等．补肾益气中药对肾阳虚大鼠垂体一甲
状腺超微结构的影响．中国中医基础医学杂志。１９９９，５（９）：２２ 『１５１徐志伟。陈群。刘亚梅，等．实热证、虚热证造模大鼠甲状腺超微
结构和功能变化的联系．中国中医基础医学杂志，２００ｌ，７（３）：２３ 【１６１陈小野，易崇勤，邹世洁，等．长期热证造模的内分泌研究．中国
文章编号 １６７２—３９７Ｘ（２００９）０７—００８２—０３
证是中医辨证论治体系的核心．证实质的研究对实现中医诊 治现代化具有十分重要的意义．寒热是中医八纲辨证的两个重要 方面。人们采用现代医学的先进技术．通过理化检测手段，如：生化 免疫指标、电生理、细胞分光、病理形态等．在较深层次上研究和阐 述寒热形成机理．尤其是近年来寒热证在不同脏器的超微结构和 功能方面的研究取得了丰盛的成果。现将研究进展概述如下。 １肝脏 １．１ 肝脏的超微痛变 徐志伟等哪采用对比研究的方法．发现 实热证大鼠肝细胞线粒体个数增多．染色质轻度凝聚．粗面内质 网有扩张表现，糖原颗粒减少．有少量溶酶体存在：线粒体立体 形态计量表现为面密度、体密度、平均表面积、平均体积与正常 对照组比较明显降低。而比表面显著增大。表明实热证时机体处 于亢奋状态．肝细胞由于过度耗能而衰竭．因而出现线粒体的固 缩。虚热证大鼠肝细胞线粒体明显肿胀、嵴明显减少，染色质凝 集成小块．粗面内质网扩张，糖原颗粒明屁减少。溶酶体较多；线 粒体定量分析发现数密度比表面明显降低．面密度、平均表面 积、平均体积明硅增大。表明虚热证时机体能量代谢旺盛，耗能 增加．肝细胞处于缺能状态，质膜上钠泵失灵．细胞肿胀．相继粗 面内质网扩张．线粒体外腔扩张、内腔收缩且电子密度增加。
中医药计算系统生物学与寒热证候研究
【 ｒ ２ ｃ ｎｅａ ｄ Ｔｃ ｎ ｌ ｙ Ｍｏ ｅｎ ａｉ ｒｄｔ ｎ ｌ ｈｎ ｓ Ｍｅ ｉ ｎ ｎ ｔ ｉ ｄ ａ ０ ｗ０ Ｓ ｉ ｃ ｎ ｅｈ ｏ ｇ ￣ ｄ ｒｉ ｔ ｎ ｏ Ｔａ ｉ ａ ｉ ｅ ｄ ｉ ａ ｄ Ｍａｅ ａＭｅ ｉ 】１ ５ ｒ ｅ ｏ ｚ ｏ ｆ ｏ ｉ Ｃ ｅ ｃ ｅ ｒ ｃ
等 学科 “ 算 ”的 作 用 ， 调 了 “ 算 与 实 验 ”的 交 计 强 计 融 ， 为切 入探 索生 命 系 统性 、 杂性 的重 要 途 径 ， 成 复 并 迅 速 成 为 系 统 生 物 学 领 域 的 新 前 沿 。 “ 统 生 物 系
学” 以整体 性 研 究 为 特 征 ， 以生 物 信 息 学 为 联 系 还 原 与 系统 的重要 方法 ， 并促 使 医学 、 生命 科学研 究朝 向可 预 测 、 预 防 、 体 化 的 医 学 的 目标 发 展 。 以 上 科 可 个 技 进展 ， 于 中医 药 重 新 审 视 自身 特 色 、 展 自身 特 对 发
表 明 中医药计 算 系统生物 学可望成 为符 合 中医特 色 ， 与 当今科 学前 沿协 调 发展 的 中 医 药现代 研 究 方 又
法。
关键 词 ： 中医药 寒 热证 候
计 算 系统 生 物 学 生 物信 息 学 生物 网络
一
、
中 医药特 色与 当今有 关 科技趋 向
科交 叉的 “ 系统生 物 学 ” 运 而 生 ， 被 看作 “ １世 纪 应 并 ２ 医学 和 生 物 学 的 核 心 驱 动 力 ” 。值 得 注 意 的 是 ， 组 “ 学” 本身并 非 “ 系统 生 物 学 ” 如 果 没 有 系 统 模 型 为 指 ， 向， 单纯 的 “ 学 ” 认 为 是 “ 组 被 大规 模 的还 原 分 析 ” 。 …
系统生物学技术在方剂学中的研究进展
系统生物学技术在方剂学中的研究进展方剂学是中国医药的重要组成部分之一，长期以来，如何解释方剂配伍化学成分的意义、及有效性做出科学合理的解释，是目前中医药现代化亟需解决的问题。
系统生物学是通过整体观念来研究生物成分的相互关系，本文系统阐述系统生物学四个方面基因组学、蛋白质组学、脂质组学、代谢组学在方剂学研究的进展。
[Abstract] Formulaology is one of the most important components of traditional Chinese medicine. For a long time，how to explain and make a scientific and reasonable explanation of the significance and effectiveness of the compatibility of prescriptions and chemical components is an urgent problem to be solved in the modernization of traditional Chinese medicine. Systematic biology studies the relationship between biological components through the overall concept. This article systematically reviews progression of formulaology in terms of the four aspects of system biology：genomics，proteomics，lipidomics，and metabolomics.[Key words] Systematic biology；Formulaology；Research；Progress系統生物学是一门新兴的、正在不断发展的交叉学科。
基于生物效应的中药寒热药性判别模式研究
基于生物效应的中药寒热药性判别模式研究目的：观察寒、热药性中药对生物效应指标的影响，分析变量对寒、热药性贡献度，初步建立寒、热药性生物效应判别模式。
方法：大鼠随机分为空白对照组、寒性中药（苦参、栀子、黄柏，黄芩、黄连、龙胆）各组、热性中药（附子、干姜、高良姜、花椒、肉桂、吴茱萸）各组，灌胃相应中药水煎液10 mL·kg-1，每日2次，共给药30 d；检测文献已报道的可能与寒、热药性相关联的生物效应指标共53项；运用Clementine12.0数据挖掘软件，建立数据仓库；选取空白对照组数据、寒性中药组（栀子、黄柏、黄连、苦参、龙胆）数据、热性中药组（附子、干姜、肉桂、花椒、高良姜）数据，作为训练集，C5.0算法和C&R分类回归算法找出变量的重要性，构建决策树；并对黄芩、吴茱萸进行寒、热属性的测试。
结果：C&R分类回归算法显示：肝SDH活性为寒热最为重要的属性，重要性接近30%，其次为甘油三酯、肝Na+-K+-ATP酶、肌糖元、血小板分布宽度等，模型的正确率达97.39%；C5.0算法显示：肝SDH活性为寒热最为重要的属性，重要性接近40%，其次为甘油三酯、谷草转氨酶、肌糖元、肝Na+-K+-ATP酶等，模型的正确率达98.26%；C&R分类回归算法、C5.0算法决策树判定吴茱萸属于热性药和黄芩属于寒性药的可能性均为100.00%，77.78%。
结论：肝SDH活性为中药的寒热药性最为重要的生物效应指标；中药寒、热药性的判别通路或模式与能量代谢存在着极为密切的关系。
标签：寒热药性；判别模型；生物效应；能量代谢；SDH近年来，研究者从中枢神经系统、植物神经系统、内分泌系统，以及能量代谢等多个方面对中药四性的生物效应进行了研究，由于受实验环境、受试药材、实验动物等多种原因的影响，实验结果存在着很大的差异[1]。
而且，传统的统计方法难以从以上众多的生物指标中，分析出哪个指标或哪几个指标的权重值更大，更能反映药性的真实面目。
系统生物学在中医证候研究中的应用
系统生物学在中医证候研究中的应用系统生物学在中医证候研究中的应用证候研究是中医基础研究的一个关键的科学问题，中医的“证”是辨证论治的起点和核心。
中医证候是疾病发生和演变过程中特定阶段以及患者个体当时所处特定内外环境的本质的反映，是机体对体内外各种环境变化和致病因素做出反应的一种功能状态。
由于中医的证候是通过望、闻、问、切四诊所获得的外候即表现为一组有相互关联的症状和体征群的信息归纳整理而得，缺乏客观化指标，人们期望通过现代科学方法，力图解读证候的内涵。
而系统生物学是以系统理论为指导，来研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的科学。
系统生物学研究的最终目的是解析生命过程的复杂性，利用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动的本质规律。
系统生物学体现了整合的思想，它的基本理念与传统中医强调人与社会环境的整体观、辨证施治等思想十分吻合，使中医学与系统生物学更容易找到共同语言。
因此，中医证候研究引入系统生物学可以更好地阐明证候实质，使证候得到客观、定量的描述，从而促进中医证候实质的研究。
系统生物学的技术平台包括基因组学、转录组学、，蛋白质组学和代谢组学，下面就主要从基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学四个方面来谈谈系统生物学在中医证候研究中的应用。
1.基因组学技术在中医证候研究中的运用基因组学(Genomics)是20世纪末发展起来的一门科学，它主要是对生物体内所有基因进行绘图、核苷酸序列分析以及基因定位和基因功能分析，从整体上对基因的活动规律进行探讨，研究内容涉及基因组的表达、基因的多样性、基因组功能的阐释及蛋白质产物的功能等，它从整个基因组的层面来阐释所有基因在染色体上的位置、结构、基因产物的功能及基因之间的关系。
基因组学研究的方法学内容与中医学的整体观、辨证观有很多相似之处，通过基因组学研究，建立不同证候类型的基因变异及基因表达差异谱和功能基因调控网络，并从基因组学的角度进一步探讨证候的实质。
中药基原物象与寒热药性的相关性研究
中药基原物象与寒热药性的相关性研究
目的:以唇形科中药为示例探讨中药基原物象与其寒热药性之间的相关性。
方法:梳理《中华本草》收载的195味唇形科中药的基原物象信息,建立唇形科中药基原物象数据库,鉴于前期研究基础,共采集48类项目。
首先采用方差分析初步检验所选物象信息与唇形科寒热药性之间的相关性,其次利用t检验,分析定量资料与唇形科中药寒热药性之间的相关性。
最后利用关联规则的Apriori算法对叶缘、叶序、叶基、叶端、药用部位、花与花序、花色、干燥方式、对温度的适应、对光周期的适应、对水分的适应、对光强适应、草本生长状态、草本生命周期、草本植物、木本植物16个物象资料进行分析。
结果:方差分析和t检验分析得到结果基本一致,即株高(最低株高、最高株高、平均株高)与唇形科中药寒热药性之间具有相关性(P<0.05)。
分别以寒热药性为前项和后项,利用关联规则Apriori算法进行分析,发现一批单项、双项、多项物象与唇形科中药寒热药性之间有或强或弱的关联性。
具有关联性的物象分别为叶缘、对水分适应、花序、花色、采收时节、对光强适应、对温度适应、叶基、草本生命周期、叶序、植物性质、干燥方式、草本生长状态、药用部位共14类物象。
结论:唇形科中药基原物象与其寒热药性之间具有关联性,象思维在“基原物象-寒热药性”研究中有着重要的作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
中医药计算系统生物学与寒热证候研究世界科学技术一中医药现代化★科技论坛摘要:中医学是传统的系统生物医学,只有在系统层面上研究传统中医药,才能更为合理地使之得到继承,阐释与发扬.本文阐述了项目组开展的"中医药计算系统生物学"研究内容,发现基于生物网络及其调控,可以较为有效地理解中医证候宏观与微观特征,方剂多靶点整合调节作用等重要问题,表明中医药计算系统生物学可望成为符合中医特色,又与当今科学前沿协调发展的中医药现代研究方法.关键词:中医药寒热证候计算系统生物学生物信息学生物网络一,中医药特色与当今有关科技趋向中医学以整体观,辨证论治,方剂干预为鲜明特色,以复杂的生命系统为对象,本质上具有系统科学的思想.因此,只有在系统层面上,中医药的特色才能更为合理地得到继承与发扬.如果不能有效地揭示中医药内在的复杂性与系统性,现代意义上的中医药诊疗与评价很可能就失去依据和进一步发展的凭藉.理解生命在系统,整体层次上的规律,并建立有效的"系统"方法,也是当今科技探索最为活跃的热点和前沿之一.随着人类基因组计划乃至"组革命",多学收稿日期:2006—12.12修回日期:2007-01-09科交叉的"系统生物学"应运而生,并被看作"21世纪医学和生物学的核心驱动力".值得注意的是,"组学"本身并非"系统生物学",如果没有系统模型为指向,单纯的"组学"被认为是"大规模的还原分析"….以"计算"为先导的系统生物学,即"计算系统生物学(ComputationalSystemsBiology)",突出了生物信息学等学科"计算"的作用,强调了"计算与实验"的交融,成为切入探索生命系统性,复杂性的重要途径,并迅速成为系统生物学领域的新前沿."系统生物学"以整体性研究为特征,以生物信息学为联系还原与系统的重要方法,并促使医学,生命科学研究朝向可预测,可预防,个体化的医学的目标发展.以上科技进展,对于中医药重新审视自身特色,发展自身特色,既是历史性的重大机遇,又是前所未有的严峻挑★第291次香山科学会议报告.国家科技支撑计划项目子课题(2006BA108B05):中医药计算系统生物学方法及其示范研究,负责人:李梢;教育部高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金(200366):中药分子组合调节血管增生的理化与生物信息研究,负责人:李梢;科技部国家十五攻关项目(2004BA721A47):医学发展的前景与趋势研究,负责人:苏式兵.★★联系人:李梢,医学博士,清华大学生物信息学研究所副教授,清华信息科学与技术国家实验室生物信息学研究部副主任,主要研究方向:中医药生物信息学,中医药计算系统生物学;Tel:010~2797035,E—mail:shadi@.【wr0r2ScienceandTechnology~ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMat eriaMedica】1052007第九卷第一期★V o1.9No.1战.二,中医药计算系统生物学:还原与系统结合,宏观与微观并举中医药现代化在方法学上面临的一个关键问题是:如何从还原到系统?融合宏观与微观?对此,我们尝试提出"中医药计算系统生物学"的研究模式与方法,在中医药现代研究策略上由"实体到功能"转向"关系到功能"(即"相互作用一网络一功能"),致力于探索"信息整合一计算建模一产生假设一观测验证"的中医药现代研究模式.I.中医药计算系统生物学的必要性与可能性中医药计算系统生物学旨在探索中医整体观,辨证论治,方剂干预诊疗过程中所蕴藏的系统内涵.在当前中医药研究以及国际医学,生命科学迅速进展的背景下,中医药计算系统生物学的建立与发展不仅必要,而且可能.中医药以复杂的生命系统为对象,生命系统呈现很高的维度,具有复杂性和多样性.针对中医证候及其相关方证,病证等复杂命题,仅有实验的手段是不够的,即使进行"组学"实验,往往也仅观察到相关变量很小的子集,其它绝大部分变量仍然处于隐藏的状态. 与此同时,中医药的文献众多,证候,方剂等研究日益深入,数据大量积累,然而数据分布零散,孤立,缺乏数据沟通,利用,融合和规律发现的有效方法.将各个层面,各个环节孤立起来研究,难以返归整体,这也严重限制了对中医药内特色内涵的深入发掘.而中医药计算系统生物学能够有效地发掘中医证候古代,现代研究的各种文献信息和研究数据,并充分利用国际生命科学,医学领域的海量数据,使中医药研究建立在国际生命科学,医学研究成果的基础上,并针对中医药的关键问题发展计算与实验相结合的方法,因此对于促进中医药现代研究的方法学革新具有重要意义.中医药计算系统生物学方法的建立,也适应了建立我国特色的系统生物医学的重大需求.一定意义上,系统生物学用于医学实践和疾病防治在中国有很好的基础.中医药可认为是传统的系统生物医学,其诊疗特色与实践符合了复杂疾病的治疗策略.因此,通过中医药计算系统生物学等前沿科技方法,发掘中医药的系统思维与丰富实践经验,可望有效地沟通中医学与现代医学,有力地推动重大,疑难疾病的个体化与系统诊疗研究.2."信息整合一计算建模一产生假设一实验验证"的中医药研究模式"中医药计算系统生物学"在研究策略上强调"信息整合一计算建模一产生假设一观测验证"的研究模式.这可以理解为在中医药特定条件下,综合还原分析的大量成果,形成系统认识,并用于指导进一步还原分析的一个过程.相应地,在方法上则强调计算与实验的互动与结合.首先,在大规模数据整合基础上建立计算系统模型,突出计算模型对于中医药研究的指导作用,并为中医临床与实验研究提供假设.其次,在"实验"方面,则强调基于计算系统模型的预测与假设,从而发展指标筛选与设计,分析与预测,综合与系统评价的有效手段,形成朝向"系统"内涵的,计算与实验的交融.上述研究模式的特色在于:(I)可望突破既往中医约研究中"直觉假设一实验一数据分析"研究模式的』I6限.特别是当研究对象是与中医药特色关系密切的一些复杂的,系统的问题时,仅仅依据直觉假设,难以深入问题的实质,因此也难以有效地组织实验,获得规律性的认识.(2)在迅猛发展的海量数据基础上,针对中医药的系统内涵,通过"计算"产生假设,通过"实验"验证假设,则一方面能够弥补单纯实验观测方法的不足,降低单纯实验研究的消耗;另一方面,又能够促使系统科学,复杂性科学的理念与方法论深入到中医药的具体实践中去.3."相互作用一网络一功能"的中医药"关系"研网络是复杂生物系统的重要描写方式,构成系统的基础在于组成部分间的相互作用,网络的复杂性本质上就是"关系"的复杂性.生物网络中蕴含有复杂生物系统的诸多特性,因此在一定意义上,"系统生物学"也被认为是针对生物网络的"网络生物学".针106【dScienceandTechnology~ModernizationofTraditionalChineseMedwineandMateria 口]世界科学技术一中医药现代化★科技论坛对中医辨证论治,方剂配伍等关键问题,中医药计算系统生物学采用"相互作用一网络一功能"等研究策略,体现了方法论意义上的从"实体本体论"转向"关系本体论".为进一步阐述"中医药计算系统生物学"的上述研究思路,方法及其初步成果,下文介绍我们在证候研究,以及"寒热"证候,方证,病证内在系统特性方面的有关研究案例,以求教于同仁.三,寒热证候相关生物网络研究1.证候的四诊信息组合与机体病理生理变化具有二塞壁证候是中医学整体观,辨证论治,复方干预这一特色诊疗体系的核心内容.证候研究首先涉及到一个问题是:对于同一种疾病,中医与西医的观察有何区别?我们以类风湿性关节炎(RA)为例,采集了85项RA 常见的临床信息,归为病变部位,量化诊断,症状描述, 普遍状况,环境因素5类;并从中国期刊网和Medline 数据库中分别提取RA中,西医诊察的数据集,分析5 类临床信息的出现频数并进行卡方检验.结果发现, 中,西医学对RA的诊察方式具有统计显着性差异,中医学侧重于诊察疾病相关的症状描述与环境因素,并提示中,西医学的不同临床诊断方式与疾病临床表现的复杂性有关,从而为证候学观察的合理性提供了一定的依据.那么,中医学具有特色的证候学观察,其诊疗意义与价值如何?我们通过若干疾病(SARS,慢性胃炎及癌前病变等)的合作研究与分析,发现证候相关的四诊信息组合与机体的病理生理变化及其发生,发展,预后以及治疗效应具有内在关联.如通过SARS的临床研究,发现了一组与患者预后以及中西医治疗效果相关的症状组合,在相关的程度上与血氧饱和度(SaO) 等客观指标较为一致,从而为研究中医在治疗复杂的新疾病中的发挥的作用提供了一个成功案例;在慢性胃炎及癌前病变的临床分析中,发现不同的四诊信息组合对于幽门螺杆菌(Hp)感染具有不同的诊断价值¨;以上研究也提示通过四诊信息的特定组合及其动态演变,可望为疾病背景下的证候诊断,药物干预下的证候效应提供一定依据.此外,我们发现现代医学同一数据具有内部可分性,建立了辨识其内部可分性的基于混合效应模型的Meta分析新方法.并从"维"与"阶"的角度提出了证候规范化与标准化的研究途径.再进一步的问题是,中医证候及其相关的四诊信息组合,其内在规律是什么?这也是中医药现代化进程中困惑已久的难点,并且成为临床证候疗效评价,方剂朝向证候的整合调节作用等一系列相关问题的瓶颈.数10年的证候现代研究表明:证候是由许多因素组成的复杂系统,难以用单一的生理,生化指标来表达¨.因此,随着研究深度和复杂性的增加,亟需开辟一条适合于从复杂系统中发掘中医证候特征的途径.1999年我们提出,中医证候与生物网络的调节机制具有可能关联¨.此后围绕"寒热"证,病,方的内在系统特性,我们探索并建立了中医药计算系统生物学的有关方法,从证候相关生物网络构建,证候网络关键模块与节点估算,网络动力学分析,方剂对证候网络的多靶点调控等角度,进行了一系列计算与实验研究. 初步结果表明,从"相互作用一网络一功能"以及网络调控的角度,有助于探索证候及相关病证,方证的内在系统机理,并有助于突破单纯实验观测的限制,深入探索中医证候宏观与微观特征,方剂整合调节作用等重要问题.2.寒,热证候相关生物网络的构建与分析"寒,热"是中医辨证"八纲"中具有代表性的两纲.近30年的寒,热证候相关研究涉及神经系统机能,神经一内分泌一免疫(NEI),能量代谢,以及第二信使,微量元素,微循环等方面,具有较为丰富的研究积累.然而,如何进一步发现寒热证候相关的"系统"?近期我们从NEI网络的角度,发现寒热证候与NEI网络的不同调节模式有关,即寒证,热证在NEI背景下具有可分性.我们构建了基于NEI网络相互作用的中医寒,热证网络模型,通过网络拓扑结构分析, 发现寒证与激素状态有关,热证与细胞因子状态有关,寒证,热证在神经递质的相关性上无显着差异.同时, 【WoddScienceandTechnology~ModernizationofTraditionalChineseMedwineandMat eriaMedlca1072007第九卷第一期★V o1.9No.1随着激素,细胞因子量的变化,寒,热证具有相互转化的趋势.进而,我们分别选取21种"但寒不热"的疾病(寒证相关疾病)和38种"但热不寒"的疾病(热证相关疾病),从OMIM数据库调查其基因分布并进行NEI相关通路的统计显着性检验,发现寒证相关疾病与热证相关疾病在细胞因子通路(Pathway)上具有显着性差异,从"异病同证"的角度验证了寒证,热证的以上网络模式.我们进一步分析发现寒热证网络具有复杂网络的性质,即网络的功能实现依赖于部分关键节点,因此分别选取了寒证,热证网络的关键节点,从"同病异治"的角度,通过动物实验进行寒,热方剂的干预效应观察,结果发现寒热方剂的效应靶点与寒热证候网络的关键节点密切相关,进一步验证了寒热证的生物网络模型.以上结果综合表明,证候的形成并非单一因素作用的结果,机体生物网络的异常模式可较好地反映寒热证候的生物学基础,在治疗上提示复杂病证对于单因素刺激具有很强的耐受性,而中药方剂的协同式刺激有助于改善证候状态¨.该研究也为我们探索寒热证候在多种具体疾病过程中的共性规律及其辨识方法提供了基础.同时,通过证候网络关键节点相互作用的量化,也可解决证候研究的预选微观指标等难题.我们的进一步工作发现,证候研究中的实测指标无统计意义,而计算模型所推导出的未测指标,则具有统计学差异,可有效反映证候的特点.3.寒热证候宏观,微观的动态变化与系统特性我们的研究同时发现,寒热证候及相关方剂效应的系统特性,与宏观,微观信息的动态变化有关.在宏观上,我们研究了中医学四时五脏系统稳态性能及其节律性变动,结果发现依据五脏促进,制约的相互作用,机体在生理状态的一定条件下能够形成较大幅度的稳态机制,并且能够实现五脏功能随时间变化的性质,体现与寒,热证候相关的不同特性,提示五脏系统的相互作用及其综合的稳态机制可视作一种带反馈的控制网络;在微观上,我们发现了寒热证候相关生物网络中的部分关键因子,即机体下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴部分激素及细胞因子的动态节律变化,并发现寒热方剂干预下以上因子的节律特征值(振幅相位,周期),与寒热证候患者疼痛时间节律的特征值之间,存在方,证相关,而寒,热有别的特点.为此我们提出假设,寒热证候相关的以上动态变化特征,以及微观朝向宏观的"功能涌现",是来自于机体生物网络,以及生物分子与环境之间在特定条件下复杂的,动态的相互作用.为深入了解生物系统内部生物分子通过相互作用而"涌现"功能的机制,我们探索建立了三种蛋白质(KaiA,KaiB,KaiC)通过相互作用形成生物节律的动力学模型.以上研究及方法学探索,为我们今后深入进行寒热证候相关生物网络的系统性质分析,网络动力学分析等,提供了基础.4.网络背景下多种辨证方法的信息整合在中医传统理论中,八纲辨证,脏腑辨证,气血辨证等不同辨证方法存在着密切的内部联系,在临床实践中常复合使用.NEI网络是多种证候机理,方剂效应乃至针灸等研究的切入点之一,近年来开展了大量的研究.例如,在脏腑辨证中具有代表性"肾虚证"研究,自发现肾阳虚患者存在有尿17羟值低下之后,进一步发现了肾虚具有HPA轴功能紊乱等重要特点.结合我们的上述研究,表明寒热证,肾虚证均与机体复杂的NEI网络及其调节密切相关.然而既往的NEI网络研究多为描述性,概念性,近期我们建立了包含NEI多种相互作用,以及NEI影响信号转导调控的信息融合平台一dbNEI.dbNEI在对CSNDB,KEGG,UniGene,OMIM以及PubMed等细胞信号传导,调控,文献数据库基础上,进行了NEI的大规模信息采集,整合与数据库构建.dbNEI着重于基因调控网络与基因表达,病证信息等的关联.其核心是NEI网络系统信号分子的相互调节以及典型的调控环节;并在基于信号调控数据的基础上,开发了自动绘制网络调控图系统,可以根据特定的需要检索相应的调控环节,绘制网络调控图¨',这也为NEI网络背景下多种辨证方法的辨析及其组合,以及寒热等证候属性与具体病变的结合,提供了平台.5.复杂病证相关生物网络的构建与分析方法如前所述,中医证候学观察以及辨证论治的诊疗实践,有助于理解生命系统以及疾病的复杂性.多数108【WorldScienceandTechnology~ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMat eriaMed~a]世界科学技术一中医药现代化★科技论坛人类复杂疾病均与复杂生物网络的紊乱有关,而构建复杂病证相关的生物网络,以及复杂生物系统计算模型的研究,目前依然是一个非常年轻的领域,具有十分广阔的探索空间.在方法学上,近期我们发展了一种针对复杂病证,融合文献与基因表达谱芯片组学数据的生物网络构建方法一LMMA方法¨,并较成功地应用于NEI网络¨,以及与中医"络病"关系密切的血管新生(Angiogenesis)生物网络¨的系统构建.以血管新生网络为例,通过文献模型和LMMA模型中网络关键节点(VEGF,EGF,TNF,IL6)子模型的留一法交叉验证(LOO—CV),发现LMMA方法能够取得优于单纯文献挖掘和单纯组学数据分析的效果,能够有效降低假阳性,去除冗余或无关信息,同时Pathway的信息却得到了尽可能的保留,聚集程度有明显提高.我们通过血管新生网络的分析,进一步发现了参与血管新生发生,发展的多条信号通路.因此,LMMA方法可以为研究特定病证条件下多信号通路的参与及其协同作用,复杂病证的机制研究,药物联合干预等提供有力的支撑.总之,上述研究提示,从"相互作用一网络一功能"的角度切入探讨中医证候的内在机制是可行的,有助于从宏观与微观多层次信息中发掘证候的系统内涵,理解证候疗效评价,微观辨证,证候生物模型,方剂整合调节机制等中医药关键问题(图1),同时也有助于从中医药角度,推动对复杂疾病及其复合干预新的理解.四,基于证候网络的方剂整合调节机理研究1.基于证候网络调控的中药组合研究图1基于证候网络调控的中药组合研究"方从法出,法随证立".证候作为中药方剂干预的对象,与机体复杂的生物系统,生物网络有关,因此, 我们对于方剂提出基于生物系统调控的中药组合研究思路(图1).从生物网络及其调控的角度,计算与实验相结合,有助于从"系统"层次阐释证候,方剂的内涵.与证候研究相应,中药方剂的研究也涉及从宏观到微观,还原分析与系统整合的过程.中药方剂各种成份之间的相互作用,尤其是各种成份朝向证候效应的整合调节作用,是方剂治疗复杂病证,发挥综合疗效的基础与特色.因此方剂作用机理研究,不仅涉及到复杂的化学体系,尤其涉及到复杂的生物系统.在此背景下,探索中药方剂的作用机理,除了测试分析技术,药物信息学,化学信息学,化学生物学的进一步发展之外,也有赖于生物信息学,系统生物学的大跨度结合.目前国际上也有观点认为,系统生物学可望"拯救"目前单纯基于靶标的,高失败率的药物研究模式...从证候相关生物网络的"调控"角度,可以认为,方剂所属药物的交互作用,组合形式是方剂形成其系统效应的基础,并且与所作用的病,证对象息息相关. 重视中药通过不同组合所引起的机体多环节,多靶点改变,系统分析其与病证过程的内在联系,是探索中药方剂作用机理的一个重要切入点.我们的研究发现,寒性方剂"清络饮"具有改善炎症细胞因子分泌节律, 调节MMP,/TIMP一1比例,并抑制关节炎大鼠"血管新生"的明显作用.进而,通过血清药物化学方法对该方的体内,外成分进行了研究,寻找到其有效成分并进行不同配伍,不同配比的生物活性分析,采用等效线法,反应曲面法等交互作用分析方法,寻找到具有抗血管新生协同作用的有效分子组合.有关成果被认为是目前进行中医方剂治疗血管新生相关疾病的代表研究之一.同时,我们合作建立了中药方剂不同配比的效应分析以及中药药效系统评价的若干方法.随着证候相关生物网络研究的深入,以及中医药计算系统生物学有关方法的发展,从生物网络调控的角度探索方剂的组合规律,寻找最优组合,可望成为一个有前景的方向.(WorldScienceandTechnology~ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMater iaMedica]109律理规证机合洼辨节组杂观价调的复微评合分,,效整成观征疗型点效特与模靶有整统断物多其药系诊生的及医候候候荆齐中证证证方方●●●●●厂●●●●●●●',●●●●●●●\2007第九卷第一期★V o1.9No.12.从网络调控角度探索方剂的"多靶点"整合调堇垫中药方剂的多靶点作用现在已逐渐成为一个共识.进一步研究需要解决的问题是:中药方剂作用的证候靶点如何界定以及性能如何评价?靶点与靶点之间如何形成整合调节效应?能否通过了解靶点之间的关系来优化中药组合?我们的初步研究表明,从网络调控角度有助于理解方剂的"多靶点"整合调节作用. 一方面,通过寒热证候生物网络的构建,估算其关键的节点,可为寒热方剂提供候选的证候相关靶点¨.这一研究方法也可便捷地在"病证结合"或者"复合辨证"的框架下有效地拓展和推广.另一方面,通过研究不同靶点在网络中的相互作用乃至系统行为,可为理解方剂的多靶点干预效应,整合调节机制开辟途径¨.我们的研究提示,中药方剂可能是通过对复杂病证相关生物网络的调控,在干预病证有关生物分子组合及通路上,发挥"多因微效"的整体调节作用.中药方剂对于复杂病证的整合调节效应,则可能是在微小变动的基础上,系统"涌现"的结果.因此,只有在"系统"的背景下,方剂作用的"多靶点"才能彰显其意义.并推动从基于辨证论治的方剂传统配伍,向基于生物系统调控的中药有效组合发展.而以确有疗效,成份明确的中药组合为探针,可望开启复杂病证研究中"以方测病","以方测证"的思路,为中医药计算系统模型提供验证,并从新的角度促进中医"辨证"系统与"论治"系统的有机整合,使中医辨证论治的诊疗体系在新的科技背景下,持续深化.五,小结我们探索建立的中医药计算系统生物学思路,方法及有关案例研究,其特点在于:通过信息整合方法的发展与应用,既有效地发掘中医药古,今各种文献信息和研究数据,又充分利用国。