新药介绍：苯甲酸利扎曲普坦

新药介绍
苯甲酸利扎曲普坦
郁萱
(山东省千佛山医院 济南 250014)
中图分类号:R 97 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2006)08-0509-01
苯甲酸利扎曲普坦是近年来发展的第二代曲普坦类(tr iptans)偏头痛治疗药物。

用于治疗急性偏头痛发作,具有起效快、疗效好、安全方便的优点。

该药由默克(M er ck)公司研制,1998年6月在美国上市,2000年向我国提出进口申请,2003年日本批准进口。

[通用名]Rizatriptan benzoate [商品名]M A XA LT
[英文化学名]3-[2-(dimethy lamino)ethyl]-5-(1H -1,2,4-tr iazol-1-ylmethyl)indole monobenzoate
[中文化学名]N,N -二甲基-5-(1H -1,2,4-三氮唑-1-基甲基)吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐[结构式
]
[一般药理学研究]
脑膜血管受到刺激后扩张,引起血管周围神经支活化,刺激感应性增强,产生偏头痛,并释放神经肽,引发血管末稍炎症性反应,进一步加重偏头痛症状。

脑膜血管平滑肌广泛分布着5-H T 1B 和5-H T 1D 受体,偏头痛时通过激动5-HT 1B 和5-H T 1D 受体可使扩张的脑膜血管收缩,抑制神经末端释放神经肽。

利扎曲普坦是高选择性5-H T 1B 和5-HT 1D 受体激动剂,对克隆5-H T 1B 和5-H T 1D 受体的IC 50值分别为41和11nmol L -1,对脑皮质5-H T 1B/1D 受体的IC 50值分别为12nmo l L -1,口服吸收后通过血脑屏障,激动脑血管5-H T 1B 和5-H T 1D 受体,可明显抑制偏头痛,减少恶心、呕吐、畏光、畏声、感觉异常等偏头痛伴随症状。

[药代动力学研究]
大鼠、犬和人单剂口服利扎曲普坦,消化道的吸收率分别为78,100和90%,全身分布,在肝脏、肾脏和消化道组织中药物浓度较高,可通过胎盘,血浆中药物浓度与给药量成正比,19~71min 达到最高血药浓度,血浆蛋白结合率分别为18,12和14%,消除半衰期分别为1 7,1 1和2h,生物利用度分别为64,47和35~38%,血浆清除率分别为71,46和17ml min -1
kg -1。

利扎曲普坦主要在肝脏中代谢,经肾脏排泄,代谢产物主要是吲哚6-位氧化物、N-氧化物和N
-脱甲基化物等。

本品大鼠尿中排泄率为58%,粪便排泄
率为42%。

[毒理学研究]
大鼠和小鼠单剂口服利扎曲普坦,致死量分别约为2500和625mg kg -1,单剂静脉注射给药时的致死量分别约为200和100mg kg -1,高剂量下出现自发活动减少、痉挛、流涎、运动失调等症状。

大鼠连续口服利扎曲普坦14周,雌雄性的安全剂量都为5mg kg -1 d -1;小鼠分别连续口服本品5周和14周,雌雄性的安全剂量都为25mg kg -1 d -1,犬分别连续口服本品14、18和53周,雌雄性的安全
剂量大于5mg kg -1 d -1。

本品对雌雄大鼠的交尾和受孕能力无明显影响,大鼠和家兔的生殖毒理试验未发现本品具有致畸作用,但利扎曲普坦能通过胎盘,可随乳汁分泌。

[临床研究]
I 期临床确定本品的临床安全用量为2 5~10mg,服用方式为1日1次10mg 单剂口服或1日3次,连续用药2日。

II 期临床5mg 和10mg 用药组的有效率分别为40 0%(2/5)和75 0%(6/8),基本确立了本品的有效性和安全性。

III 期二重双盲对比试验中,服药2h 后,本品10mg 组的有效率和为59 4%(41/69例),安慰剂组的有效率为34 3%(24/70例),本品的疗效明显优于安慰剂,连续18次服药无明显副作用,由临床实验结果可确定本品以10mg 剂量长期服药具有较好的安全性。

[剂型及规格]
普通片剂和口腔崩解片,有5mg 和10mg 两种规格。

[适应症]偏头痛。

[用法、用量]通常成人在偏头痛发作时口服或舌下含服本品,1次10mg ,疗效不佳时可于第一次服药2h 后加服一次,每日总服药量不超过20mg 。

[不良反应]
主要副作用为嗜睡、疲倦、眩晕、口渴等,偶见G PT 、G OT 、CPK 值上升。

[开发前景]
苯甲酸利扎曲普坦为第二代曲普坦类抗偏头痛药物,也是第4个上市的曲普坦类药物,同其他曲普坦类药品相比,其突出优点是起效快,被认为是目前偏头痛治疗最有效的药物。

本品最初由美国默克公司研制开发,1998年6月首次在美国上市,2003年4月在日本上市,目前已在欧洲和北美广泛使用,开发前景十分广阔。

509 齐鲁药事 Qilu Pharmaceutical A f fairs 2006Vol 25,No 8。