药剂学4 靶向制剂概述

(5)具有运转足够量药物能力，而且有一 定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量 药物。
免疫磁性微球靶向原理示意图
二、栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞 物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。 栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作 用。
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s
不同制剂同一组 织或器官比较
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
2．靶向效率(te) te= (AUC)靶／(AUC)非靶
送至肝、脾、肺等器官；
EPR效应
EPR效应(enhanced permeability and retention effect)： 肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加， 以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织 的量增加。
被动靶向
No penetration Enhanced penetration
Normal tissue
作用原理
肿瘤间质液pH值 正常组织间质液pH值
<
进攻示意图
进攻 释放药物
靶部位
产生药效
pH敏感
靶向制剂 非靶部位
定位浓集
靶向作用
理想的TODDS应具备
控制释药 载体无毒且可生物降解
安全可靠
缓释效果
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
除粒径外，微粒表面的性质
如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。
一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；
表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制பைடு நூலகம்的设计
2 主动靶向
是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
明药物制剂改变药物分布的效果
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
不同制剂同一组 织或器官比较
四、靶向制剂的发展趋势
靶向制剂的研究是目前医药学领域的一个热门领域。
将药物通过与单克隆抗体交联 对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶
向作用的前体药物
是目前靶向给药系统的重要研究思路。
2. 从靶向传递机理分类，靶向给药系统大体可分 为三类：
⑴被动靶向制剂；
⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
靶向制剂的设计
被动靶向（Passive Target） 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；
温度
pH
（三）物理化学靶向制剂
采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的制剂。
磁性靶向制剂
物理化学靶向制剂包括
栓塞靶向制剂
热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂
一、磁性靶向制剂
采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下， 通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。 磁性微球可一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质， 聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。 磁性微球的形态、粒径分布、溶胀能力、吸附性能、体外磁响应、载 药稳定性等均有一定要求。 应用磁性微球时还需要有外加磁场，它通常由两个可调节距离的极板 组成，每个极板含多个小磁铁。
如动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓
塞微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂:使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂， 在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。 利用相转变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类 脂质的二棕榈酸磷脂(DP-PC)和二硬脂酸磷脂(DSK)混合， 可制得不同相变温度的脂质体。在相转变温度时，脂质 体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加脂质体 膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离 相转变温度时则释放减慢。 在热敏脂质体上交联抗体，可得热敏免疫脂质体。这种 脂质体具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用，如阿 糖胞苷热敏免疫脂质体等。
作用原理
脂质体中磷脂
靶区升高温度
磷脂由胶态转变成液晶态
增加了磷脂膜通透性
增加了药物的释放
四、pH敏感的靶向制剂
pH敏感的靶向制剂:用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，
使其在特定的pH靶区释药。
pH敏感脂质体：利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织 显著低的特点设计。(常用载体材料为DPPC) pH敏感的口服结肠定位给药系统：利用结肠pH值较高的 特点设计。(常用载体材料为Eudragit L和Eudragit S，
受体的配体； 修饰用配体
单克隆抗体；
高分子物质（对某些化学物质敏感）
细胞表面受体和细胞内受体
粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、 单克隆抗体或
Active Targetin g
其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位
靶向制剂的设计
3 物理化学靶向 磁
Active target drug delivery
Cell
Microparticles
Cell
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
Active
（二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。
药物(Drug) 主动靶向制剂 (TODDS) 载体 (Carriers) 靶向因子(Ligand)
目前：
靶向给药系统正由器官水平向细胞水平和分子水平发展； 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；
由靶向制剂的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程
研究发展；
由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。
复习题
缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、脉冲 制剂、被动靶向制剂和主动靶向制剂的 概念； 缓控释制剂的制备原理； 结肠定位给药系统的分类； 靶向制剂的分类；物理化学靶向制剂的 分类； 靶向制剂的评价指标
第四节
靶向给药系统
Target-Drug drug delivery Systems
药剂教研室
张娜
Introduction
靶向给药系统 (target drug delivery system)又 称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
同一制剂不同组 织或器官比较
式中：te 值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。 te 值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选 择性；te值愈大，选择性愈强；
药物制剂te 值与药物溶液的te 值相比，说明药物制剂
靶向性增强的倍数。
3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表
均不溶于水和消化液，但在pH较高的结肠液中溶解）。
100 90
release rate（％）
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 60 120
30℃ 41℃
37℃ 42℃
40℃ 44℃
180
240
300
360
time(min)
CCNU热敏脂质体在不同温度下的释放曲线图 (n＝3)
用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌 呤包成带磁性的微球，制成了一种新型 的药物载体制剂，称为磁性微球。 试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂 后，在体外适当部位用一适当强度磁铁 吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区， 使达到需要的浓度。
2、制备磁性微球的原料及成品必需符合 以下技术要求： (1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代 谢产物应无毒性，并在一定时间内排出 体外。
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
Large Particles
（一）被动靶向制剂
是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。
被动靶向制剂
靶向给药系统诞生于20世纪70年代，早期主要是
针对癌症的治疗药物，
但随着研究的深入, 靶向给药系统已被引申到“运
载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
一、靶向给药系统的分类
1. 从药物到达的部位讲， 靶向给药系统可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿 瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶 酶体）。
被动靶向制剂的体内靶向性
被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。
通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
被动靶向制剂的体内靶向性
(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性 粒粒子直径一般应在10-20μm之间，最 大不超过100μm 。 供注射用者的粒径应在1-3μm以下，其 间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵 塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩 散到靶区，产生疗效。
(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原 性。 (4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外 磁场作用下，在大血管中不停留，而靶 区毛细血管中停留。
磁性微球除了用于实体瘤的治疗以外，亦可用于净化骨髓，除去骨髓
中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。
(一)磁性微球
1、概述 注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子 和骨架(高分子聚合物)物质组成，作为抗肿瘤 药物的载体。 通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸 盐、铁镍合金、铁铝合金、 r-三氧化二铁、氧 化钻、 三氧化二锰、 BaFe12O19及 RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。