药剂学4 靶向制剂概述
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
《靶向制剂》课件
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
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靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
第20章--靶向制剂
基本条件： ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在 或表现活性； ②前体药物能同药物受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系 统产生毒副作用。
被动靶向(passive targeting preparations ),即自然靶 向，由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特 定靶点或部位富集的制剂。 是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同性 质微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型 的胶体或混悬微粒制剂。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer 细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官， 若要求达到其它的靶部位就有困难。
患者 安全性 有效性 可靠性 顺从 性
TODDS的作用特点
可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药 时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向 效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
药剂学：靶向制剂
关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆 酸(盐)等改进手段可使载体向肝组织选择性 地传输活性物质，最近报道将5-FU、胰岛素 制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。
盐酸川芎嗪(LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉 高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研究 者制成LTH肺靶向微球，从热解稳定性、载药量 和体外释放模式等方面进行了研究；LTH靶向制 剂经人的实验研究表明粒径在5~30μm范围内的 易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓 塞。
药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、
配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿
瘤靶向研究。
(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)
物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使 靶向制剂在特定部位发挥药效。
物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁 性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂 质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口 服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。
脂质体用作皮肤局部给药的载体， 如益康 唑脂质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真 菌感染；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素 脂质体喷雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优 于普通软膏剂和水凝胶剂。
2、具有靶向和缓(控)释双重功能的靶向制剂
90年代起国外研究出第二代脂质体，称为空 间脂质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内 与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通 过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半 衰期短，而限制其大生产和临床应用。
(1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
即自然靶向制剂，通常粒径在2.5~10μm时，大部分积 集在巨噬细胞；小于7 μm时，一般被肝、脾的巨噬细胞 摄取；200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小 于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 μm的微粒通 常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单 核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
执业药师考试《药剂学》各章重点总结(14)·资格考试
A型题
1.透皮吸收制剂中加入"Azone"的目的是
A.增加塑性
B.产生微孔
C.渗透促进剂促进主药吸收
D.抗氧剂增加主药的稳定性
E.防腐抑菌剂
（答案C）
提示：透皮吸收渗透促进剂的名称是本章常考考点之一
2.药物透皮吸收是指
A.药物通过表皮到达深层组织
B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
C.药物通过表皮在用药部位发挥作用
3）微球的特性
（1）靶向性一般微球主要为被动靶向，混悬液经静脉注射后，首先与肺毛细血管网接触，大于3μm的微球将被肺有效截获，小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，小于0.1μm的微球有可能透过血管细胞的膜孔而离开血液循环。
缓释性
4）微球的制备
4、纳米粒
1）概念纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊（Nanocapsules）属药库膜壳型，纳米球（Nanospheres）属基质骨架型。粒径多在10~1000nm范围内，药物可以溶解或包裹于纳料粒中，分散在水中形成近似胶体溶液。
2）药物的淋巴转运特点
（1）药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；
（2）如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。
药物经淋巴转运的可能途径如下：
（1）经血液循环向淋巴转运
（2）经消化道向淋巴转运
（3）经组织向淋巴转运
3）影响乳剂靶向性与释药特性的因素
1）成功的靶向制剂应具备四个要素：①定位：②浓集：③控释：④无毒可生物降解。
2）靶向制剂的特点：①可以提高药效：②降低毒性：③可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。
3）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：
靶向制剂
载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
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（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
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一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
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2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
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3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
靶向制剂
1．类脂质双分子层（三层）2．水膜
• 2．脂质体的特点
• 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶 性药物，也可包封水溶性药物，药物被 脂质体包封后其主要特点如下：
• （1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨 噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单 核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄 取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶 向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿 瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什 曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物 在肝中的浓度提高 200～700 倍。脂质体 经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入 局部淋巴结中。
• (二)靶向制剂的分类
• 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级， 第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第 二级指到达特定的细胞，第三级指到达细 胞内的特定部位。
• 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：
• （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄 取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向 的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的 粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨 噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取， 200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于 肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机 械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。Biblioteka • 1．脂质体的组成与结构
• 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加 剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”， 易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性 的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以 及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷 脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液， 小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双 室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是 单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体
2007年执业药师考试考点汇总与解析-药剂学-靶向制剂
☆☆☆☆考点1：靶向制剂概述 1.靶向制剂的概念 靶向制剂亦称靶向给药系统（TDDS），是通过载体将药物通过局部给药或全⾝⾎液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
2.靶向制剂的特点 靶向制剂可以提⾼药效、降低毒性，可以提⾼药品的安全性、有效性、可靠性和病⼈⽤药的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及⽆毒可⽣物降解等四个要素。
3.靶向制剂的分类 （1）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为3类。
①可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；②可以到达特定靶细胞的靶向制剂；③可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。
（2）从⽅法上靶向制剂可分为以下3类。
①被动靶向制剂。
即⾃然靶向制剂，是进⼊体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬⽽实现靶向的制剂，这种⾃然倾向（⽣理过程的⾃然吞噬）使药物选择性地浓集于病变部位⽽产⽣特定的体内分布特征。
被动靶向制剂包括脂质体、靶向乳剂、纳⽶粒、微球。
②主动靶向制剂。
⼀般是将微粒表⾯加以修饰后作为"导弹"性载体，将药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。
主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物两⼤类。
③物理化学靶向制剂。
是⽤某些物理⽅法或化学⽅法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。
物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞、热敏感和 pH敏感靶向制剂。
☆☆☆☆☆考点2：被动靶向制剂 被动靶向制剂（⾃然靶向制剂），是进⼊体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬⽽实现靶向的制剂，是利⽤液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋⽩质、⽣物材料等作为载体，将药物包裹或嵌⼊其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。
在体内的颁布⾸先取决于微粒的粒径。
被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、纳⽶囊和纳⽶球等。
1.脂质体 （1）脂质体的概念。
系指将药物包封于类脂质双分⼦层内⽽形成的微型泡囊，也有⼈称脂质体为类脂⼩球或液晶微囊。
类脂双分⼦层的厚度约4nm. （2）脂质体的结构组成。
第二十章 靶向制剂——【药剂学】
pH敏感靶向制剂
举例：二 油 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺（DOPE）+胆固醇半琥珀酸 酯（CHEMS)：DOPE形成反六 角结构，当加入CHEMS，羧酸 基团增加磷脂分子间斥力，形 成脂质双分子膜。酸性条件下， 羧基枝质子化，分子间斥力消 失，重新形成反六角结构，导 致脂质体不稳定，药物释放。
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靶向功能优化
靶向基团的选择：特异性 靶向基团修饰的密度 PEG化的作用
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载药和释药功能优化
处方筛选：高包封率和稳定性 制剂的体内稳定性，理想状态：制剂到达靶 组织或靶细胞之前不泄漏药物。 药物释放：到达靶组织或靶细胞后全部释放 药物，pH敏感、热敏感型 共价结合药物，要求药物效价高
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举例：T-DM1
system, TDDS)，指载体能选择性地将药物定位或富集 在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内特定结构的药物 传递系统。
Disease site
优势：提高药效、降低毒副作用。
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靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念 Paul Ehrlich病理和免疫学家（德国），1908年诺贝尔奖 化学疗法之父（founder of chemotherapy） 发现一些染料可以染上细菌而不染上正常组织细胞—化 学物质可以产生选择性的作用
磁性靶向制剂 热敏感靶向制剂
（体外控制型）
pH敏感靶向制剂 氧化还原作用敏感靶向制剂
（体内感应型）
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磁性靶向制剂
相应外加磁场，避免巨噬细胞 吞噬；靶向外加磁场部位。
Tissue
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热敏靶向制剂
制剂相应外加热源，使靶组织的温度稍高于正常组织条件 下，制剂将药物在靶组织释放。
2016吉林省医疗卫生招聘考试药剂学知识点归纳：靶向制剂的概念、特点及分类
2016年吉林省事业单位招聘考试医疗卫生备考资料：药剂学知识点归纳：靶向制剂的概念、特点及分类更多信息，欢迎关注：吉林事业单位招聘考试网药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天中公医疗卫生网就带着大家总结归纳一下药剂学知识点-靶向制剂的概念、特点及分类，以便大家更好地记忆。
靶向制剂的概念、特点及分类一、靶向制剂的概念也称靶向给药系统，是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。
成功的靶向制剂应具备三个要素：1.定位浓集;2.控释;3.无毒可生物降解。
二、靶向制剂的特点1.可以提高药效。
2.降低毒性。
3.可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。
三、靶向制剂的分类1.被动靶向制剂被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂。
2.主动靶向制剂一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。
如疏水性载药微粒表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或连接特异配体可与靶细胞受体结合等。
靶向制剂的概念、特点及分类3.物理化学靶向制剂是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。
(1)磁性微球制剂利用体外磁场效应引导药物(含有磁性材料)在体内定向移动和定位集中的制剂，如磁性微球或磁性纳米球等，通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。
(2)热敏感靶向制剂加入对温度较为敏感的载体材料制备，在热疗机的作用下，在靶区释药。
(3)pH敏感靶向制剂使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释放药物。
利用肿瘤间质液的pH 值比周围正常组织显著低的特点，设计pH 敏感脂质体。
(4)栓塞性微球制剂阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用，动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物质输送到靶组织或靶器官的医疗技术。
栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。
中药药剂学-靶向制剂
一、概述
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二、被动靶向制剂
三、主动靶向制剂 点击添加标题
四、物理化学靶向制剂
五、靶向制剂的评价 点击添加标题
目录
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一、概述 一、概述
（一）靶向制剂的含义：靶向制剂是通过载体 将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
（三） 脂质体（属于胶体系统）可以包封脂溶性药物或水溶性药物进入体内可 被巨噬细胞作为外界异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核—巨噬细胞较丰 富的器官中浓集。 脂质体在体内细胞水平上的作用机制：吸附、脂交换、内吞和融合。
（四） 微球系药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦 称基质型骨架微粒。粒径多在1—250μm 之间，一般供注射或口服。
物理化学靶向制剂：系指应用某些物理化学方法如磁性、 温度、电场、PH值等使药物在特定的部位发挥药效的靶 向给药系统。
1、磁性制剂的特点 2、磁性制剂的组成材料：磁性材料、骨架材料、药物 3磁性制剂的制法：磁性微球的制法、磁性微囊的制法、磁性片剂的制 法、磁性胶囊的制法
（二）热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体。 （三）PH敏感靶向制剂：在抗肿瘤药物的设计中，可根据肿瘤间质液 的PH值比周围正常组织低的特点设计PH敏感制剂。 （四）栓塞靶向制剂
（二）靶向制剂的特点：① 可以提高药效； ② 降低毒性； ③ 可以提高药物的安全性，有效性； ④ 可以提高病人用药的顺应性。
（三）靶向制剂的三要素： ①靶向性
②控制释药 ③可生物降解
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（四）靶向制剂的分类
按药物分布程度
按靶向给药的原理
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
靶向制剂概述
TODDS 分类介绍
其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位
前体药物 (Prodrugs)
将药物修饰成前体药物， 也能通过在体内特定靶区 激活而发挥作用。
TODDS 分类介绍
（三）物理化学靶向制剂
TODDS 分类介绍
采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的制剂。
TODDS
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。 1984年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。
TODDS
我国于20世纪80年代开始 TODDS的研究
在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研 究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产 上市。 我国TODDS的研究方向
胞）；
⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶
酶体）。
2. 从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
将药物通过与单克隆抗体交联 对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶
向作用的前体药物
是目前TDDS的重要研究思路。
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。
通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
靶向制剂的概念
靶向制剂的概念
一、靶向性
靶向制剂是一种具有高度选择性的药物传递系统，其主要特点是能够将药物直接导向到特定的靶组织或靶器官。
这种药物制剂可以显著提高药物的疗效，降低副作用，并对疾病的治疗具有更强的针对性。
靶向性的实现通常依赖于药物与特定靶点之间的相互作用，如受体-配体结合、抗原-抗体反应等。
二、载体
靶向制剂通常借助载体实现药物的有效传递。
这些载体可以是脂质体、纳米粒、微球等，它们具有良好的生物相容性和稳定性，能够保护药物免受体内环境的影响，同时帮助药物克服生理屏障，如细胞膜、血脑屏障等，从而将药物精确地送达靶组织或靶器官。
三、控制释放
靶向制剂另一个重要的特性是控制药物的释放。
通过特定的设计，靶向制剂可以在特定的时间和环境中释放药物，从而实现对药物释放的最优化控制。
这样可以确保药物在靶组织或靶器官中保持适当的浓度，延长药物的疗效，降低给药频率，提高患者的依从性。
四、提高疗效
由于靶向制剂的靶向性和控制释放的特性，它可以显著提高药物的疗效。
一方面，通过直接将药物送达靶组织或靶器官，可以大大提高药物的生物利用度；另一方面，通过精确控制药物的释放，可以延长药物的作用时间，从而增强其对靶点的治疗效果。
五、降低成本
虽然靶向制剂的生产和开发成本相对较高，但由于其能够提高药物的疗效，减少不必要的药物用量和给药频率，因此可以在整体上降低治疗成本。
此外，靶向制剂还可以降低由于药物副作用和并发症导致的额外医疗成本。
药剂学-靶向制剂
瓶中断搅拌，即得脂质体。
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2、注入法
磷脂与胆固醇及脂溶性药物溶于乙醚中；
将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃并搅 拌的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中；
加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得 大多孔脂质体。其粒径较大，不适宜静脉注 射。
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二、脂质体（P402） (一) 脂质体的定义 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微
囊)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形 成的微型小囊。双分子层厚度约为4nm。 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材， 具有类细胞膜结构，作为药物的载体，能被 单核巨噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组 织的指向性和靶组织的滞留性。
粒径较大，单层状，比单室脂质体可多包封约10 倍的药物。
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相变温度，膜的通透
(三)脂质体的理化性质 性，膜的流动性，电性 1、相变温度 由于温度升高,双分子层中酰基侧链从有序排列
变为无序排列时的温度，称相变温度。 此时膜的物理性质会发生变化：如由胶晶变为
液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性 增加。 相变温度的高低取决于磷脂的种类。
一、概述 二、脂质体 (一) 定义， (二)分类， (三)性质， (四) 特
点，(五)作用机制， (六)组成与结构， (七) 制法， (八)影响载药量的因素， (九) 质量 评定 三、微囊与微球 （一）目的， （二）囊材， （三）制法
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一、概述 由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物
在体内特定靶点或部位富集的制剂。 药物被生理过程自然吞噬而实现靶向。
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2、膜的通透性 脂质体膜为半通透性膜。 不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大差别。 水、油中溶解度都好者易穿过膜 极性分子，葡萄糖和高分子化合物透膜很慢 电中性小分子，水和尿素易透膜 质子和羟基离子，透膜极快 钠钾离子，透膜很慢。达相变温度时质子的通透
第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂...
第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。
靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。
（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。
按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。
1.被动靶向制剂即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。
注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。
2.主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。
例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
3.物理化学靶向制剂是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。
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(5)具有运转足够量药物能力，而且有一 定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量 药物。
免疫磁性微球靶向原理示意图
二、栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞 物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。 栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作 用。
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s
不同制剂同一组 织或器官比较
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
2．靶向效率(te) te= (AUC)靶／(AUC)非靶
送至肝、脾、肺等器官；
EPR效应
EPR效应(enhanced permeability and retention effect)： 肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加， 以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织 的量增加。
被动靶向
No penetration Enhanced penetration
Normal tissue
作用原理
肿瘤间质液pH值 正常组织间质液pH值
<
进攻示意图
进攻 释放药物
靶部位
产生药效
pH敏感
靶向制剂 非靶部位
定位浓集
靶向作用
理想的TODDS应具备
控制释药 载体无毒且可生物降解
安全可靠
缓释效果
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
除粒径外，微粒表面的性质
如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。
一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；
表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制பைடு நூலகம்的设计
2 主动靶向
是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
明药物制剂改变药物分布的效果
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
不同制剂同一组 织或器官比较
四、靶向制剂的发展趋势
靶向制剂的研究是目前医药学领域的一个热门领域。
将药物通过与单克隆抗体交联 对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶
向作用的前体药物
是目前靶向给药系统的重要研究思路。
2. 从靶向传递机理分类，靶向给药系统大体可分 为三类：
⑴被动靶向制剂；
⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
靶向制剂的设计
被动靶向（Passive Target） 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；
温度
pH
（三）物理化学靶向制剂
采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的制剂。
磁性靶向制剂
物理化学靶向制剂包括
栓塞靶向制剂
热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂
一、磁性靶向制剂
采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下， 通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。 磁性微球可一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质， 聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。 磁性微球的形态、粒径分布、溶胀能力、吸附性能、体外磁响应、载 药稳定性等均有一定要求。 应用磁性微球时还需要有外加磁场，它通常由两个可调节距离的极板 组成，每个极板含多个小磁铁。
如动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓
塞微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂:使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂， 在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。 利用相转变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类 脂质的二棕榈酸磷脂(DP-PC)和二硬脂酸磷脂(DSK)混合， 可制得不同相变温度的脂质体。在相转变温度时，脂质 体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加脂质体 膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离 相转变温度时则释放减慢。 在热敏脂质体上交联抗体，可得热敏免疫脂质体。这种 脂质体具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用，如阿 糖胞苷热敏免疫脂质体等。
作用原理
脂质体中磷脂
靶区升高温度
磷脂由胶态转变成液晶态
增加了磷脂膜通透性
增加了药物的释放
四、pH敏感的靶向制剂
pH敏感的靶向制剂:用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，
使其在特定的pH靶区释药。
pH敏感脂质体：利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织 显著低的特点设计。(常用载体材料为DPPC) pH敏感的口服结肠定位给药系统：利用结肠pH值较高的 特点设计。(常用载体材料为Eudragit L和Eudragit S，
受体的配体； 修饰用配体
单克隆抗体；
高分子物质（对某些化学物质敏感）
细胞表面受体和细胞内受体
粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、 单克隆抗体或
Active Targetin g
其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位
靶向制剂的设计
3 物理化学靶向 磁
Active target drug delivery
Cell
Microparticles
Cell
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
Active
（二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。
药物(Drug) 主动靶向制剂 (TODDS) 载体 (Carriers) 靶向因子(Ligand)
目前：
靶向给药系统正由器官水平向细胞水平和分子水平发展； 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；
由靶向制剂的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程
研究发展；
由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。
复习题
缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、脉冲 制剂、被动靶向制剂和主动靶向制剂的 概念； 缓控释制剂的制备原理； 结肠定位给药系统的分类； 靶向制剂的分类；物理化学靶向制剂的 分类； 靶向制剂的评价指标
第四节
靶向给药系统
Target-Drug drug delivery Systems
药剂教研室
张娜
Introduction
靶向给药系统 (target drug delivery system)又 称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
同一制剂不同组 织或器官比较
式中：te 值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。 te 值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选 择性；te值愈大，选择性愈强；
药物制剂te 值与药物溶液的te 值相比，说明药物制剂
靶向性增强的倍数。
3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表
均不溶于水和消化液，但在pH较高的结肠液中溶解）。
100 90
release rate（％）
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 60 120
30℃ 41℃
37℃ 42℃
40℃ 44℃
180
240
300
360
time(min)
CCNU热敏脂质体在不同温度下的释放曲线图 (n＝3)
用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌 呤包成带磁性的微球，制成了一种新型 的药物载体制剂，称为磁性微球。 试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂 后，在体外适当部位用一适当强度磁铁 吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区， 使达到需要的浓度。
2、制备磁性微球的原料及成品必需符合 以下技术要求： (1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代 谢产物应无毒性，并在一定时间内排出 体外。
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
Large Particles
（一）被动靶向制剂
是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。
被动靶向制剂
靶向给药系统诞生于20世纪70年代，早期主要是