免疫学5-固有免疫的组成细胞

由 TLR 介 导 的 功 能
TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激 活固有免疫系统产生前炎症因子、抗微生物肽抵御病原所致损害，同时作为 预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有疫。因此，对TLR研究是深 入认识固有免疫的关键环节和重要基础。
1 促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应
NK细胞杀伤靶细胞的作用机制：
1.穿孔素/颗粒酶作用途径
2.Fas与FasL作用途径
3.TNF-α与TNFR-Ⅰ作用途径:
TNF-α与TNFR-I结合
TNF-R三聚体
胞浆内死亡结构域聚集
NK 颗粒酶
肿瘤细胞
穿孔素
穿孔素/颗粒酶作用途径
Dead tumor cell
NK
FasL Fas
死亡结构域DD
不同的TLR接受同一种PAMP刺激，所诱发产生不同种类的细胞因子，当 同一种病原体入侵时，其往往能活化体内多种TLR，从而使得由TLR诱发的天 然免疫应答具有多样性，促使免疫系统对病原体的杀伤和清除是有效的。
2 促进免疫细胞的成熟和功能化
脂 多 糖 （ LPS ） 可 经 TLR2 促 进 静 止 树 突 状 细 胞 表 达 CD83 、 MHCⅡ、CD80、CD86、CD54和CD58等膜分子，从而使DC拥有这些 处理和提呈抗原所必须的表面分子，进而使DC成熟。
树突状细胞、单核巨噬细胞等通过TLR感受入侵病原体的PAMP刺激后， 经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化NF-B启动核内相关基因， 转导出相应的mRNA，从而合成IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-及IFN-等 细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性 增高，淋巴细胞浸润等炎症反应，发挥早期免疫应答的效应。
3 在抗病毒感染的作用
TLR4能促进机体对病毒的清除。
4 调节免疫应答作用
在一定的条件下，脂多糖结合蛋白 (LBP)可激活TLR2信号途径，产 生促凋亡蛋白和Caspase-8，导致表达TLR2的细胞发生凋亡，从而可降低 过度的免疫应答，调控机体对入侵病原体的免疫应答在适度的水平。
抗原识别受体和MyD88依赖的TLR家族协同作用可介导自身反应性B 细胞产生IgG类自身抗体，从而参与获得性免疫应答的调节。
TNF
TNFR
肿瘤细胞
Inactive procaspase
FasL-Fas作用途径
Actived caspase
Dead tumor cell
NK细胞的生物学功能 1.抗感染和抗肿瘤作用 2.免疫调节作用：IL-2、TNF、IFN-γ
• 两种受体对NK细胞杀伤作用的调节
NK细胞通过表面杀伤活化受体与自身组织 细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面相 应糖类配体结合，可经活化受体信号转导途 径，产生杀伤作用；
通过表面杀伤抑制受体与细胞表面MHC-I类 分子结合，可产生杀伤抑制信号，该信号在 胞内起主导作用，能阻断杀伤活化信号的传 递。
1.氧依赖杀菌系统及其作用
（1）反应性氧中间物系统（ROI) 呼吸爆发 还原性辅酶ⅠⅡ 分子氧活化
活性氧物质（超氧阴离子，游 离羟基，过氧化氢，单态氧）
杀菌
（2）反应性氮中间物系统(RNI)
诱导型一氧化 还原性辅酶Ⅱ 氮合成酶（ iNOS） 四氢生物蝶呤
L-精氨酸
+氧分子
NO,胍氨酸
杀菌
2 .氧非依赖杀菌系统
识别HLA－Ⅰ类分子受体
1.KIR(杀伤细胞免疫球蛋 白样受体）
• 根据胞膜外Ig样数目：KI R2D、KIR3D
• 根据作用：KIRDL（胞浆 区氨基酸序列较长，含免 疫受体酪氨酸抑制基序） －抑制性R;
KIRDS（胞浆区氨基酸序 列较短，无信号转导功能） －活化性R
赖+
天冬 -
受体酪氨酸 活化基序
• 将CD3-、 CD16+ 、 CD56+淋巴样细胞认定为NK 细胞。主要分布于外周血和脾，淋巴结和其他组织 中有少量。
• 目前常用于检测人类NK细胞的表面标志有：CD16 和CD56。
• NK细胞具有两种不同的受体。一种是能激发NK细 胞杀伤作用的受体——杀伤细胞活化受体；另一种 是能够抑制NK细胞杀伤作用的受体——杀伤细胞抑 制受体。
巨噬细胞的生物学作用
• 识别、清除病原体等抗原性异物 • 参与和促进炎症反应 • 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀
伤作用
• 加工提呈抗原，启动特异性免疫 应答
• 免疫调节作用
（一）识别、清除抗原类异物
• 对抗原性异物的识别
• 对抗原性异物的杀伤消化与清除
对抗原性异物的识别
1.通过表面模式识别受体PRR（非调理性受体）
清夫受体(SR)
表达于巨噬细胞表面，可 识别G-菌脂多糖、G+菌磷 壁酸、乙酰化低密度脂蛋 白和细胞膜内侧面翻转到 胞膜外侧面的磷脂酰丝氨 酸等，参与对某些病原体、 丧失唾液酸的陈旧红细胞、 某些凋亡细胞的清除。
Toll样受体（TLR）
1.TLR家族：TLR1-10 为Ｉ型跨膜蛋白质，分为胞外
TLR广泛分布各种细胞
TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、Ｔ、Ｂ淋巴细胞、 ＮＫ细胞中表达；TLR2、TLR4、TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达 于除T、B、NK细胞外的免疫细胞；TLR3表达在树突状细胞。
TLR可根据分布特性如广泛性(TLR1)、限制性(TLR2、TLR4、TLR5) 和特异性(TLR3)进行分类。
表达：NK细胞
作用：与DAP-10
结合发挥作用
精+
配体：MICA,MIC
B(MHC I类链相关
的A/B分子)
2.NCR(自然细胞毒性受体） 表达：NK细胞（NKp46， NKp30， NKp44） 作用：
NKp46,NKp30：经与CD3结合（ITAM）； NKp444：DAP-12结合发挥作用(ITAM); 都为活化信号
巨噬细胞
病原体 Fc受体
（2）补体受体介导的调理作用 以补体激活后裂解产物C3b或C4b为桥梁， 病原体－氨基端 补体 羧基端－巨噬细胞
巨噬细胞对抗原性异物的杀伤、消化、清除
吞噬或吞饮
巨噬细胞+病原体等抗原性异物
吞噬体
+溶酶体
吞噬溶酶体 水解酶
消化降解
• 1.氧依赖杀菌系统及其作用 • 2.氧非依赖杀菌系统及其作用 • 3.抗原性异物的消化与清除
CD94
2.KLR(杀伤细胞凝 集素样受体） CD94与NKG2A（都 为C型凝集素家族成 员）通过二硫键组成 的异二聚体
CD94/NKG2A：抑 制性R CD94/NKG2C:活化 性R
NKG2A/2C
识别非HLA－Ⅰ类分子
具有自然细胞毒作用的受体，包括NCR和N KG2D
1 .NKG2D：
• （2）TNF-α：促进细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)功能 • （3）IL-6：B细胞增殖、分化、分泌抗体；T细胞
分化；造血干细胞增殖 • （4）IL-1,IL-18：促进T细胞、NK细胞功能 • （5）IL-10：抑制单核巨噬细胞活化及抗原呈递
第二节 树突状细胞（DC）
• 广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，数量较少， 仅占外周血单个核细胞的1％。
CD8+T细胞识别；TCR-CD3-CD4/CD8辅
助受体分子－ MHC/抗原肽复合物 第一
信号
• （2）巨噬细胞B7、ICAM-1与T细胞表面C
D28和LFA-1T结细合胞活化共，刺启激动信特号异，性第二信
号
免疫应答
（五）免疫调节
• （1）IL-1β：T、B细胞活化、增殖、分化；造血干 细胞增殖分化
(1)酸性PH：吞噬体或溶酶体形成后，糖酵 解导致的乳酸堆积 （2）溶菌酶：酸性条件下，破坏G＋菌肽 聚糖 （3）防御素：由阳离子蛋白和多肽组成。 在菌细胞脂质双层形成离子通道
3.抗原性异物的消化与清除
水解酶作用 （脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）
大片段 具有免疫原性小分子片段
胞吐作用 形成抗原肽－MHC复合物
区、跨膜区和胞浆区。 人TLR胞膜外区由550-980氨
基酸残基组成，不同TLR之间同源 性较差，但其中多有18-31个富含 亮氨酸的重复基序(LRR)，可与协 同分子如CD14分子中的亮氨酸重 复序列结合，介导蛋白质之间的相 互作用。
人TLRs胞浆区由200多个氨基 酸残基组成，与IL-1R家族成员胞 浆区高度同源，称为Toll/IL-1R同 源区(TIR)。TIR区域是TLR向下游 进行信号传导的核心元件，该区关 键位点的突变或序列缺失将阻断信 号向下传递。
直接识别结合病原体共同表达的；
宿主衰老损伤细胞；
凋亡细胞；
表面特定的分子结构
2. 通过IgG Fc受体和补体受体（调理性受体）
识别摄取抗体或补体结合的病原体等抗原
对抗原性异物的识别
1.模式识别受体及其作用
模式识别受体为免疫系统细胞表达的，与病原微生物或细胞应 激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子为 病原相关分子模式（PAMP）。包括细菌的碳水化合物(脂多糖 和甘露糖)；革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖。 根据其功能，可分为细胞内吞噬受体或信号受体。后者包括细 胞膜连的Toll样受体及胞浆内NOD样受体。内吞噬受体促进吞噬 细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号。
• 成熟DC的表面特征性标志为CD1a、CD11c、CD8 3，可高表达MHCⅡ/Ⅰ类分子和共刺激分子（ B7、 ICAM-1）。
• 功能： 1.专职抗原提呈细胞，摄取、加工和提呈抗原，启动
特异性免疫应答。 2.免疫调节：IL-12、IL-10、TGF－β、Ⅰ型IFN
第三节 自然杀伤细胞
• NK不表达特异性抗原识别受体，不同于T、B淋巴 细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就 能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。